專利名稱：一種對中成藥處方二次開發(fā)優(yōu)化篩選的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于將中醫(yī)傳統(tǒng)方劑改制成現(xiàn)代中藥的一種優(yōu)化篩選方法。
中醫(yī)藥歷經(jīng)幾千年臨床實踐，不僅形成了系統(tǒng)理論，而且記載和廣泛應(yīng)用著大量的名特優(yōu)處方，其臨床療效顯著，并經(jīng)得起重復(fù)，是中醫(yī)藥新藥研究開發(fā)的寶貴素材，這些處方配伍配比多來源于醫(yī)生經(jīng)驗的積累，雖然非常寶貴，但難免有主觀偏倚的影響，在此基礎(chǔ)上，若結(jié)合相關(guān)的實驗研究，進行處方配伍和配比的優(yōu)化篩選，將具有重要意義，不但可以顯著提高臨床療效，還將促進中藥內(nèi)涵現(xiàn)代化，為建立我國獨立自主的知識產(chǎn)權(quán)提供科學(xué)依據(jù)。其中關(guān)鍵問題是首先明確君、臣藥物相互配伍、配比關(guān)系，闡明方劑多組分，多靶點，整合調(diào)節(jié)作用復(fù)雜規(guī)律。在此研究過程中，方法學(xué)建立至關(guān)重要。但在名特優(yōu)處方二次開發(fā)中，從同一配伍的不同配比中優(yōu)選最佳，使得正交設(shè)計和均勻設(shè)計的缺點暴露出來。正交設(shè)計要求實驗次數(shù)至少要安排至水平數(shù)的平方次，而且受到正交表的限制，有實驗次數(shù)偏多的不足，均勻設(shè)計依賴于均勻設(shè)計表，雖所需實驗次數(shù)較少，但越來越多資料證實，其優(yōu)良性并不理想，使優(yōu)化方案的可靠性欠佳。
本發(fā)明的目的是建立一種將傳統(tǒng)方劑改制成現(xiàn)代中藥的研究模式和技術(shù)方法。
圍繞方劑關(guān)鍵科學(xué)問題，本發(fā)明汲取直接實驗設(shè)計的內(nèi)涵，建立了小復(fù)方優(yōu)化篩選的實驗設(shè)計模式。本發(fā)明的具體方法是建立將傳統(tǒng)方劑改制成現(xiàn)代中藥的研究模式和技術(shù)平臺，處方組分配伍、配比的篩選采用兩極等比增減設(shè)計，原處方中甲、乙兩種藥物(君藥、臣藥)在總量恒定的前提下以藥典記載的配比為基線，甲藥含量以10～30％遞減，乙藥含量以10～30％遞增；或者乙藥含量以10～30％遞減，甲藥含量以10～30％遞增向兩側(cè)擴展，最后擴大到極點，兩側(cè)極點分別為單純甲藥和單純乙藥。分組思路是以中醫(yī)藥理論及相關(guān)專業(yè)知識為指導(dǎo)，明確所研制新藥的功能主治，結(jié)合藥物的性質(zhì)及主要藥效組分。甲、乙兩種藥物各種配比分組采用整體動物為主，結(jié)合離體器官、細(xì)胞實驗與血清藥物化學(xué)分析，以其主要效應(yīng)和次要效應(yīng)作為其優(yōu)選的評價指標(biāo)。因為各處方功效及藥物成分各不相同，無法用統(tǒng)一的實驗內(nèi)容或指標(biāo)參數(shù)來評價其作用。所以根據(jù)不同的處方采用多指標(biāo)優(yōu)化和多維時間序列分析，以主要效應(yīng)和次要效應(yīng)作為其優(yōu)選的評價指標(biāo)，依托生物信息處理方法進行系統(tǒng)綜合分析。
此方法適用于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相對明確，藥味相對較少，作用靶點清楚的小復(fù)方。信息處理的空間大，可以使用傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)檢驗，也可使用模糊綜合評判(FuzzyComprehensive Assessment)、聚類分析(Cluster analysis)、交互分析等生物信息分析方法。這是在藥效組分和作用原理基本清楚的前提下，以組分配伍的新思路，建立將傳統(tǒng)方劑改造成現(xiàn)代中藥的研究模式和技術(shù)平臺，創(chuàng)立適合藥味少、效應(yīng)明確的處方組分配伍、配比篩選方案。探索了高維小樣本、多效應(yīng)研究的復(fù)雜信息處理技術(shù)，突破了千百年來憑經(jīng)驗組方的局限，為現(xiàn)代中藥組方提供了科學(xué)依據(jù)。經(jīng)過實驗和臨床研究均取得成功。
以藥典復(fù)方丹參片為例進行丹參、三七相伍最佳配比篩選。丹參和三七藥典記載的配比為10∶3(即在兩種藥的總量恒定情況下，丹參占總藥量的10/13，三七占總藥量的3/13)，以此為基線向兩側(cè)擴展10∶1(丹參占總藥量的10/11，三七占總藥量的1/11)、10∶6、10∶8、10∶10、1∶10，擴展到極點為0∶10(三七單藥)、10∶0(丹參單藥)。應(yīng)用經(jīng)典實驗狗冠脈左前降支結(jié)扎造成急性心肌缺血模型，以血流動力學(xué)指標(biāo)、心外膜心電圖、心肌缺血重量百分比、冠脈流量、心肌耗氧量、血生化指標(biāo)(心肌型肌酸激酶同功酶、肌鈣蛋白、乳酸脫氫酶、一氧化氮、內(nèi)皮素)、自由基(超氧化物歧化酶、丙二醛)等多靶點作為效應(yīng)指標(biāo)。同時結(jié)合給藥前后不同配比的藥材成分含量分析，以及內(nèi)皮、心肌細(xì)胞實驗。采用傳統(tǒng)的方差分析、t檢驗，模糊綜合評判(FuzzyComprehensive Assessment)、聚類分析(Cluster analysis)、交互分析等進行綜合全面分析。通過以上各配比分組優(yōu)化實驗表明丹參對血管的效應(yīng)強于三七，三七對缺氧心肌保護強于丹參，二者配伍后存在協(xié)同互補效應(yīng)，丹參水溶性成分吸收入血較快，擴冠效應(yīng)強，而丹參脂溶性成分和三七皂苷吸引入血較慢，遠(yuǎn)后效應(yīng)明顯?？紤]到丹參和三七相伍治療心肌缺血的主效應(yīng)和次效應(yīng)，確定其最佳配伍比例是10∶3～10∶8。
建立中成藥二次開發(fā)處方優(yōu)化篩選的一種方法。為現(xiàn)代中藥組方提供了科學(xué)依據(jù)。同時使新藥開發(fā)周期大大縮短，節(jié)省資金并將提高臨床療效。
(為清楚表達(dá)中成藥處方二次開發(fā)優(yōu)化篩選的方法，其研究模式和技術(shù)平臺如框圖流程所示。)
權(quán)利要求
1.一種對中成藥處方二次開發(fā)優(yōu)化篩選的方法，其特征是建立將傳統(tǒng)方劑改制成現(xiàn)代中藥的研究模式和技術(shù)平臺，處方組分配伍、配比的篩選采用兩極等比增減設(shè)計，在原處方中甲、乙兩種藥物(君藥、臣藥)在總量恒定的前提下以藥典記載的配比為基線，甲藥含量以10～30％遞減，乙藥含量以10～30％遞增；或者乙藥含量以10～30％遞減，甲藥含量以10～30％遞增向兩側(cè)擴展，最后擴大到極點，兩側(cè)極點分別為單純甲藥和單純乙藥。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種對中成藥處方二次開發(fā)優(yōu)化篩選的方法，其特征是甲、乙兩種藥物各種配比分組采用整體動物為主，結(jié)合離體器官、細(xì)胞實驗與血清藥物化學(xué)分析以其主要效應(yīng)和次要效應(yīng)作為其優(yōu)選的評價指標(biāo)。
全文摘要
一種對中成藥處方二次開發(fā)優(yōu)化篩選的方法。建立了將傳統(tǒng)方劑改制成現(xiàn)代中藥研究模式和技術(shù)平臺,處方組分配伍、配比的篩選采用兩極等比增減設(shè)計。原處方中甲、乙兩種藥物(君藥、臣藥)在總量恒定的前提下以藥典記載的配比為基線,甲、乙兩種藥物各種配比分組采用整體動物為主,結(jié)合離體器官、細(xì)胞實驗與血清藥物化學(xué)分析,以其主要效應(yīng)和次要效應(yīng)作為其優(yōu)選的評價指標(biāo)。在名特優(yōu)處方二次開發(fā)中,從同一配伍的不同配比中優(yōu)選最佳,此方法適用于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相對明確,藥味相對較少,作用靶點清楚的小復(fù)方。突破了千百年來憑經(jīng)驗組方的局限,為現(xiàn)代中藥組方提供了科學(xué)依據(jù),經(jīng)過實驗和臨床研究均取得成功。
文檔編號G01N33/15GK1374524SQ0210890
公開日2002年10月16日 申請日期2002年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月30日
發(fā)明者王永炎, 張伯禮, 趙宜軍, 高秀梅, 商洪才, 潘桂湘, 王怡, 郭利平, 張萌, 胡利民 申請人:天津中醫(yī)學(xué)院