專利名稱：采用多維矩陣參照基本結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行藥物構(gòu)架化合物設(shè)計的方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物構(gòu)架化合物分子設(shè)計方法領(lǐng)域，涉及采用多維矩陣參照化合物基本結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行藥物構(gòu)架化合物分子設(shè)計的方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近100年來，藥物研發(fā)經(jīng)歷了下述階段，I)標(biāo)靶發(fā)現(xiàn)；2)標(biāo)靶驗證；3)高通量篩選(High Throughput Screening) ；4) Hit-to-Lead ；5)先導(dǎo)化合物；6)臨床研究等，其中，革巴標(biāo)驗證階段和藥物分子設(shè)計被公認(rèn)為藥物研發(fā)的瓶頸。上世紀(jì)末和本世紀(jì)初，基因工程和蛋白質(zhì)工程取得了長足進(jìn)歩。其中，基因工程發(fā)現(xiàn)了大約12000-15000種新型的靶標(biāo)蛋白質(zhì)類型，但使用這些新型靶標(biāo)開發(fā)出來的新型藥 物的預(yù)期效果與其實際療效之間的偏差非常大，導(dǎo)致世界制藥和藥物研發(fā)行業(yè)遭遇巨大的損失并深感困惑。目前，世界藥物研發(fā)行業(yè)主要運(yùn)用的還是被廣泛驗證過的300-500個生物靶標(biāo)類型，并有多種藥物篩選合成方法被廣泛地加以應(yīng)用。高通量篩選(HTS)是當(dāng)前藥物研發(fā)中廣泛應(yīng)用的藥物篩選手段。研究大型數(shù)據(jù)庫的結(jié)果表明，用于藥物研發(fā)過程的高通量篩選化合物種類有1500-2000萬。盡管高通量篩選可通過自動化設(shè)備每天篩選出12萬個以上的化合物，但其又受到諸多技術(shù)限制1)生物靶標(biāo)的精確性，需要在微量下具備精確度的可用于自動化過程的生物靶標(biāo)；2)檢測手段的提高，需要高分辨度的檢測設(shè)備，如高質(zhì)量基因芯片；3)高質(zhì)量的化合物收藏，一般包括300-500萬種精選的化合物，如具有像藥型特性的高質(zhì)量化合物，藥物研發(fā)項目相關(guān)的化合物等，不僅需要考慮化合物的質(zhì)量與純度，還要考慮化合物結(jié)構(gòu)類型可代表的化學(xué)空間化合物數(shù)量，包括化合物的多樣性(Diversity)與像藥性(Drug Likeness)等?！跋袼帯毙突衔锏姆肿釉O(shè)計和開發(fā)將成為世界制藥行業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)之一。像藥型化合物的可能藥物分子數(shù)目為1063，該方法所面臨的主要困難是如何從中有效尋找具備特定生物功效的化合物結(jié)構(gòu)類型？如何使“像藥”型化合物代表的化學(xué)空間有效的與蛋白靶標(biāo)所代表的生物空間緊密地結(jié)合，増加新型化合物結(jié)構(gòu)種類和數(shù)目？其開發(fā)的局限性在于，分子設(shè)計的有效性和可利用的藥物構(gòu)架化合物(Building Block)種類的多祥性，并成為藥物研發(fā)的另ー個重要瓶頸。Hit-to-Lead成為藥物研發(fā)的主要手段，并在近幾年正式引入藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈。該方法先通過高通量篩選“像藥型”化合物，以確認(rèn)ー組活性化合物(“Hit”)，再評估和優(yōu)化活性化合物以獲得先導(dǎo)化合物(“Lead”)，并經(jīng)多次篩選和優(yōu)化先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)類型，以有效和準(zhǔn)確地在高通量篩選的結(jié)果中優(yōu)化出針對于特定生物靶標(biāo)具備可成藥性的化合物結(jié)構(gòu)。通常，從化合物的合成、篩選、藥效藥理學(xué)、完成化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化需要耗費(fèi)4-6年，并需要開展大量的分子設(shè)計和分子結(jié)構(gòu)對比工作，故存在系統(tǒng)性較差，需與分子設(shè)計理念相結(jié)合等缺陷。目前，先導(dǎo)性化合物的優(yōu)化又成為藥物研發(fā)的關(guān)鍵，將優(yōu)化后的先導(dǎo)性化合物進(jìn)行分子設(shè)計和分子結(jié)構(gòu)對比，以獲得核心的化合物結(jié)構(gòu)，再通過結(jié)構(gòu)修飾以實現(xiàn)下述效果I)最大程度増加對于特定靶標(biāo)的生物活性；2)在保持對特定靶標(biāo)生物活性的同時，具有選擇性；3)增加對特定細(xì)胞的功能和活性；4)優(yōu)化化合物的體內(nèi)試驗效果；5)調(diào)節(jié)化合物的吸收、分布、代謝、排泄、毒性(ADME/T)等特性；6)配合和滿足化合物在制劑、給藥方式、輸送系統(tǒng)、生物利用度等方面的需求。然而，已有的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程比較機(jī)械和繁瑣，涉及調(diào)整先導(dǎo)化合物的取代基、雜原子成分、分子形狀等方面的結(jié)構(gòu)修飾，使其具備“像藥”性。通常，需針對1-3個具有核心結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，再研究化合物結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系(SAR)，并結(jié)合化合物的藥代藥理毒副作用等性質(zhì)來優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，多需要合成5000個以上的化合物，化合物分子的設(shè)計效率較低，并存在沒有有效地利用現(xiàn)有的藥物研究數(shù)據(jù)與藥物研究手段等缺陷。
“針對”性小型化合物收藏(Focused Library)也是目前用來提高藥物篩選效率的方法之一，該方法約包含500-2，000個化合物，主要針對特定的化合物靶標(biāo)并以靶標(biāo)(Target Orientated)、多樣性(Diversity Orientated)、天然產(chǎn)物(Natural ProductOrientated)、化合物基本結(jié)構(gòu)單元(Fragment Orientated)等為基礎(chǔ)進(jìn)行化合物的設(shè)計。但這些設(shè)計均以藥物生物活性相關(guān)的單一因素為基礎(chǔ)，很少考慮因素之間的關(guān)聯(lián)性，也沒有考慮與其它影響化合物像藥性的結(jié)構(gòu)進(jìn)行相對量化的綜合對比和評估，更沒有充分利用已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)。因此，該收藏中的化合物分子設(shè)計趨于單一，嚴(yán)重影響化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計效率。盡管世界藥物研發(fā)領(lǐng)域投入大量的人力物力開發(fā)了很多新技木，g在提高藥物的研發(fā)效率，但是，如何提高藥物設(shè)計的有效性、針對性與設(shè)計效率，使之更加有效、實用與便利，如何合理地進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)對比，如何在分子設(shè)計時綜合利用和考慮影響藥物分子生物活性和理化性質(zhì)的多種因素及其關(guān)聯(lián)性等，如何將影響化合物結(jié)構(gòu)與特性的諸多因素進(jìn)行綜合分析與評估，顯著提高藥物分子的設(shè)計效率，仍是藥物研發(fā)領(lǐng)域急待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了加快藥物研發(fā)的進(jìn)程，尤其是加速國內(nèi)藥物研發(fā)和世界接軌的進(jìn)程，顯著提高候選藥物的設(shè)計效率，發(fā)明人研究獲得了多維矩陣用于像藥型化合物分子設(shè)計的方法和技術(shù)平臺。該平臺首次將數(shù)學(xué)的矩陣優(yōu)化理念使用在藥物及其相關(guān)的分子設(shè)計領(lǐng)域，并通過將藥物研發(fā)過程中需要考慮的大量因素按照一定的特性進(jìn)行歸類和對比，從而使用少量的變數(shù)來代表數(shù)量巨大的變數(shù)，以提高像藥型化合物分子的設(shè)計效率及其合成效益。多維矩陣分子設(shè)計的理念在于，任何藥物分子都是由所謂的化合物基本結(jié)構(gòu)單元組合而成的，通過對300萬種高價值的“像藥’型化合物按照28000種化合物基本結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)分類，然后進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果表明化合物基本結(jié)構(gòu)單元組成藥物分子的方式呈現(xiàn)矩陣和多維矩陣的排列、組合方式。同時，天然產(chǎn)物和中藥有效成分単體化合物的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明，合成化合物與天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)單元及其組合方式極具相似性。因此，在藥物分子設(shè)計時，將新型候選藥物分子結(jié)構(gòu)與已知化合物結(jié)構(gòu)的各種經(jīng)驗型數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)對比，可以大大提高藥物分子設(shè)計的針對性和有效性。多維矩陣分子設(shè)計平臺為藥物及其相關(guān)的分子設(shè)計提供了一個系統(tǒng)化的矩陣模式的結(jié)構(gòu)對比和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的方法。該方法采用多維矩陣排列、組合和聚類分析化合物的結(jié)構(gòu)因素的相應(yīng)變量和可變因素的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型，以顯著地減少需要合成的化合物數(shù)量，并快速獲得所需的具有生物學(xué)活性或特定藥物活性的候選藥物，從而顯著提高化合物分子的設(shè)計效率和效益。本發(fā)明的目的在于提供ー種藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(I)選定化合物基本結(jié)構(gòu)單元類型，主要是以環(huán)狀化合物為設(shè)定目標(biāo)，優(yōu)選為雜環(huán)或非雜環(huán)的飽和或不飽和的環(huán)狀化合物； (2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母A，B，C，D. ..Y或Z加以表示；(3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a, b, c, d. . . y或z加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. ..bn，所述c的變量選自Cl、c2、c3. . . cn，所述d的變量選自dl，d2，d3. . . dn,所述y的變量選自yl、y2、y3. . . yn,所述z的變量選自zl、z2、z3. . . ζη,其中η為自然數(shù)，優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任ー種或其組合；(4)采用多維矩陣排列對比分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的相應(yīng)變量，獲得優(yōu)化的化合物結(jié)構(gòu)類型，完成藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述方法還包括(5)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的更優(yōu)選技術(shù)方案，所述方法還進(jìn)一歩包括如下任一或全部步驟(6)在確定固定因素后，分別選擇Α，B, C，D··· Y或Z的變量，所述A的變量選自Al、Α2、A3. . .An，所述 B 的變量選自 BI、B2、B3. · · Bn，所述 C 的變量選自 Cl、C2、C3. · · Cn,所述D的變量選自D1，D2，D3. . .Dn，所述Y的變量選自Y1、Y2、Y3. . . Υη，所述Z的變量選自Zl、Ζ2、Ζ3. .. Zn，其中η為自然數(shù)；和/或(7)采用多維矩陣排列分析步驟(6)中所述的固定因素Α，B，C，D. . Y或Z的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或ζ的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或(8)對步驟(7)優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ · · · Y’或V進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定其可選擇的變量，其中，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’的變量選自A’ 1、A’2、A’3. ..A’n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型B’的變量選自B’ 1、B’2、B’3. . . B’n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型C’的變量選自C’ 1、C’ 2、C’ 3. . . C’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型D’的變量選自D’ 1，D’ 2，D’ 3. ..D’ η……，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Y’的變量選自Y’ I、Y’ 2、Y’ 3. ..Y’ η，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Ζ’的變量選自Z’ 1、Z’ 2、Z’ 3. ..Ζ’ η，η為自然數(shù)；和/或(9)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇代表性化合物結(jié)構(gòu)類型的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a’，b’，c’，d’ ...y’或ζ’加以表示，其中，可變因素a’的變量選自a’ l、a’ 2、a’ 3. . . a’ n，可變因素b’的變量選自b’ l、b’ 2、b’ 3...b’ n，可變因素c’的變量選自c’ l、c’ 2、c’ 3...C’ n，可變因素d’的變量選自d’ l，d’ 2，d’ 3. · · d’ n……，可變因素y’的變量選自I，l、y’ 2、y’ 3...y’ n，可變因素z’的變量選自ζ’ 1、ζ’ 2、ζ’ 3· · · ζ’ η,η為自然數(shù)；(10)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟⑶中所述的代表性化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’的相應(yīng)變量與步驟(9)中所述的可變因素&’，13’，(3’，(1’...デ或ζ’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ V ;和/或(11)根據(jù)需要，參照步驟(8)-(10)所述的方法，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ V的相應(yīng)變量與可變因素a’ b’、b’ c’、c’ d’ ...y’ ζ’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Α” B” C”、B” C” D” . . . X” Y” Ζ” ;和/或 (12)根據(jù)藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行上述步驟中的部分或全部步驟來進(jìn)行結(jié)構(gòu)組合、結(jié)構(gòu)分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，直至獲得所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述代表性的結(jié)構(gòu)類型Α’、B’、C’ . . . Ζ’以AlalBlbl，
AlalBlb2, AlalBlbn, A2alBlbl......AnanBnbn, BlblClcl, BlblClc2,......BnbnCncn,
ClclDldl, ClclDld2,......CncnDndn......為代表。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述代表性的結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ ...Y’ V
以 AlalBlblClcl, AlalBlblClc2, AlalBlblClcn, A2alBlblClcl......AnanBnbnCncn,
BlblClclDldl, BlblClcl Dldn,......BnbnCncnDndn......為代表。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述代表性的結(jié)構(gòu)類型A”B”C”、B”C”D”. . .X”Y”Z”以
AlalBlblClclDldl, AlalBlblClclDld2, AlalBlblClclDldn,A2alBlblClclDldl......Anan
BnbnCncnDndn 為代表。本發(fā)明的目的在于提供另ー種藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，其特征在于，包括如下步驟(I)選定化合物基本結(jié)構(gòu)單元類型，主要是以環(huán)狀化合物為設(shè)定目標(biāo)，優(yōu)選為雜環(huán)或非雜環(huán)的飽和或不飽和的環(huán)狀化合物； (2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母A，B，C，D. ..Y或Z加以表示；(3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a, b, c, d. . . y或ζ加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. ..bn，所述c的變量選自cl、c2、c3. ..cn，所述d的變量選自dl，d2，d3. . . dn,所述y的變量選自yl、y2、y3. . . yn,所述ζ的變量選自zl、z2、z3. . . ζη,其中η為自然數(shù)，優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任ー種或其組合；(4)采用多維矩陣排列比對分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的相應(yīng)
變量，優(yōu)化出新型的化合物結(jié)構(gòu)類型=Alal，Ala2，Ala3......Anan, Blbl，Blb2，
Blb3, Blb4......Bnbn, Clcl, Clc2, Clc3, Clc4......Cncn, Dldl, Dld2, Dld3,
Dld4......Dndn,......Ylyl, Yly2, Yly3, Yly4......Ynyn, Zlzl, Zlz2, Zlz3,
Zlz4......Znzn，其中，n為自然數(shù)，各個下標(biāo)可相同或不同，完成藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述方法還包括(5)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。本發(fā)明更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述方法還進(jìn)一歩包括如下任一或全部步驟(6)引入常見的官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任ー種或其組合；(7)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlbl，AlalBlb2, AlalBlbn,A2alBlbl......AnanBnbn, BlblClcl, BlblClc2,......BnbnCncn, ClclDldl, ClclDld2, · · · · · CncnDndn,......YlylZlzl, YlylZlz2, ......YnynZnzn,其中，n 為自然數(shù)，且各下標(biāo)可
相同或不同；(8)將進(jìn)ー步優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、者取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlblClcl，AlalBlblClc2,
AlalBlblClcn, A2alBlblClcl......AnanBnbnCncn, BlblClclDldl, BlblClclDldn,......B
nbnCncnDndn,......XlxlYlylZlzl,XlxlYlylZlz2,......XlxlYnynZnzn,其中 n為自然數(shù)；(9)將進(jìn)ー步優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、者取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlblClclDldl，AlalBlblClclDld2,
AlalBlblClclDldn, A2alBlblClclDldl......AnanBnbnCncnDndn,......WlwlXlxlYlylZl
zl, WlwlXlxlYlylZlz2, ...... WlwlXlxlYnynZnzn ;其中 n 為自然數(shù);其中，引入常見官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任ー種或其組合的步驟在任意步驟之前或之后引入。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的技術(shù)方案，該方法還包括如下任一或全部步驟(10)在確定固定因素后，分別選擇A，B，C，D... Y或Z的變量，所述A的變量選自Al、A2、A3. . .An，所述 B 的變量選自 BI、B2、B3. · · Bn，所述 C 的變量選自 Cl、C2、C3. · · Cn,所述D的變量選自D1，D2，D3. . .Dn，所述Y的變量選自Y1、Y2、Y3. . . Υη，所述Z的變量選自Ζ1、Ζ2、Ζ3. ..Zn，其中η為自然數(shù)；和/或(11)采用多維矩陣排列分析步驟(10)中所述的固定因素ム，8，(，0...￥或2的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或ζ的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或(12)對步驟(11)優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定其可選擇的變量，其中，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’的變量選自A’ I、A’ 2、A’ 3. ..A’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型B’的變量選自B’ I、B’ 2、B’ 3. . . B’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型C’的變量選自C’ I、C’ 2、C’ 3. . . C’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型D’的變量選自D’ 1，D’ 2，D’ 3. ..D’ η……，η為自然數(shù)；和/或(13)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇代表性化合物結(jié)構(gòu)類型的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a’，b’，c’，d’ ...y’或ζ’加以表示，其中，可變因素a’的變量選自a’ l、a’ 2、a’ 3. . . a’ n，可變因素b’的變量選自b’ l、b’ 2、b’ 3. ..b’ n，可變因素c’的變量選自c，l、c，2、c，3...C，n，可變因素d’的變量選自d，l，d，2，d，3. . . d’ n……，可變因素I，的變量選自y’ l、y’ 2、r 3· · · y’ η，可變因素ζ’的變量選自ζ’ 1、ζ’ 2、ζ’ 3· · · ζ’ η,η為自然數(shù)；(14)采用多維矩陣排列分析步驟(12)中所述的代表性化合物結(jié)構(gòu)類型Α’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’的相應(yīng)變量與步驟(13)中所述的可變因素&’，13’，(3’，(1’...デ或ζ’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型 A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ Z’ ；和/或(15)根據(jù)需要，參照步驟(12)-(14)所述的方法，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ V的相應(yīng)變量與可變因素a’ b’、b’ c’、c’ d’ ...y’ ζ’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Α” B” C”、B” C” D” . . . X” Y” Ζ” ;和/或
(16)根據(jù)藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行上述步驟中的部分或全部步驟來進(jìn)行結(jié)構(gòu)組合、結(jié)構(gòu)分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，直至獲得所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。本發(fā)明的目的在于提供另ー種藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，其特征在于，包括如下步驟(I)從商業(yè)可以購買的數(shù)據(jù)庫中選定化合物基本結(jié)構(gòu)類型，主要是以環(huán)狀化合物為主，優(yōu)選包含環(huán)狀化合物的母核結(jié)構(gòu)(包括雜環(huán)或非雜環(huán)的飽和或不飽和環(huán)狀化合物)；(2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母Α，B, C，D. . . Y或Z加以表示；(3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a, b, c, d. . . y或ζ加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. ..bn，所述c的變量選自cl、c2、c3. ..cn，所述d的變量選自dl，d2，d3. . . dn,所述y的變量選自yl、y2、y3. . . yn,所述ζ的變量選自zl、ζ2、ζ3. . . ζη其中η為自然數(shù)，優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任ー種或其組合；(4)采用多維矩陣排列、組合、聚類和比對分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的相應(yīng)變量，優(yōu)化出新型的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述方法還包括(5)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。本發(fā)明更優(yōu)選的技術(shù)方案，所述方法還進(jìn)一歩包括如下任一或全部步驟(6)在確定固定因素后，分別選擇Α，B, C，D... Y或Z的變量，所述A的變量選自Al、Α2、A3. · · An，所述 B 的變量選自 BI、B2、B3. · · Bn，所述 C 的變量選自 Cl、C2、C3. · · Cn,所述D的變量選自D1，D2，D3. . .Dn，所述Y的變量選自Y1、Y2、Y3. . . Υη，所述Z的變量選自Zl、Ζ2、Ζ3. .. Zn，其中η為自然數(shù)；和/或(7)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(6)中所述的固定因素ム，8，(，0...￥或Z的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或ζ的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或
(8)引入常見的官能團(tuán)或取代基及其化合物基本結(jié)構(gòu)單元；和/或(9)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)単元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或(10) 將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)単元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或(11)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)単元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或(12)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)単元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或(13)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型，其中，所述引入常見官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任ー種或其組合的步驟可以在任意步驟之前或之后引入。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的技術(shù)方案，該方法還進(jìn)一歩包括如下任一或全部步驟(13)在確定固定因素后，分別選擇A，B，C，D... Y或Z的變量，所述A的變量選自Al、A2、A3. . .An，所述 B 的變量選自 BI、B2、B3. · · Bn，所述 C 的變量選自 Cl、C2、C3. · · Cn,所述D的變量選自D1，D2，D3. . .Dn，所述Y的變量選自Y1、Y2、Y3. . . Υη，所述Z的變量選自Ζ1、Ζ2、Ζ3. ..Zn，其中η為自然數(shù)；和/或(14)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(10)中所述的固定因素Α，B, C，D. . . Y或Z的相應(yīng)變量與可變因素a, b, c, d. . . y或ζ的相應(yīng)變量,再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ . . . Y’或Z’ ；和/或(15)對步驟(13)優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型4’3’、(’、0’. . . Y’或Z’進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定其可選擇的變量，其中，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’的變量選自A’ 1、A’2、A’3. ..A’n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型B’的變量選自B’ 1、B’2、B’3. . . B’n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型C’的變量選自C’ 1、C’ 2、C’ 3. . . C’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型D’的變量選自D’ 1，D’ 2，D’ 3. ..D’ η……，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Y’的變量選自Y’ I、Y’ 2、Y’ 3. ..Y’ η，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Ζ’的變量選自V 1、Ζ’ 2、Ζ’ 3. . . Ζ’ η，η為自然數(shù)；和/或(16)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇代表性化合物結(jié)構(gòu)類型的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a’，b’，c’，d’ ...y’或ζ’加以表示，其中，可變因素a’的變量選自a’ l、a’ 2、a’ 3. . . a’ n，可變因素b’的變量選自b’ l、b’ 2、b’ 3. ..b’ n，可變因素c’的變量選自c，l、c，2、c，3...C，n，可變因素d’的變量選自d，l，d，2，d，3. . . d’ n……，可變因素y’的變量選自I，1、7’2、デ3...デ11，可變因素2’的變量選自ζ’ 1、ζ’2、ζ’3···ζ’η，η為自然數(shù)；
(17)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(15)中所述的代表性化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ . . . Y’或Z’的相應(yīng)變量與步驟(16)中所述的可變因素a’，b’，c’，d’ ...y’或ζ’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Α’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ Ζ’ ；和/或(18)根據(jù)需要，參照步驟(15)-(17)所述的方法，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ V的相應(yīng)變量與可變因素a’ b’、b’ c’、c’ d’ ...y’ ζ’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Α” B” C”、B” C” D” . . . X” Y” Ζ” ;和/或(19)根據(jù)藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行上述步驟中的部分或全部步驟來進(jìn)行結(jié)構(gòu)組合、結(jié)構(gòu)分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，直至獲得所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，可根據(jù)候選藥物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行本發(fā)明所述的藥物構(gòu)架化合物設(shè)計的部分或全部步驟來進(jìn)行藥物構(gòu)架化合物的結(jié)構(gòu)分析、 結(jié)構(gòu)確認(rèn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化，直至獲得具有所需生物學(xué)活性或藥理活性的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。目前，藥物研發(fā)領(lǐng)域擁有的基本結(jié)構(gòu)單元、官能團(tuán)和元素有30000多種。本發(fā)明通過多維矩陣可將這些基本結(jié)構(gòu)類型確定為約500種，將常用官能團(tuán)確定為30-50種。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述基本結(jié)構(gòu)單元選自飽和或不飽和的單環(huán)結(jié)構(gòu)單元、雙環(huán)結(jié)構(gòu)単元、多環(huán)結(jié)構(gòu)単元的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的單環(huán)結(jié)構(gòu)單元選自芳香單環(huán)、非芳香單環(huán)、取代的芳香單環(huán)、取代的非芳香單環(huán)的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的雙環(huán)結(jié)構(gòu)単元選自芳香雙環(huán)、非芳香雙環(huán)、取代的芳香雙環(huán)、取代的非芳香雙環(huán)的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的多環(huán)結(jié)構(gòu)単元選自芳香多環(huán)、非芳香多環(huán)、取代的芳香多環(huán)、取代的非芳多單環(huán)的任ー種或其組合，其中，所述多環(huán)結(jié)構(gòu)單元的環(huán)數(shù)不少于3。本發(fā)明所述的取代基是指任何化合物的結(jié)構(gòu)殘基，選自烷基、烯基、炔基、羥基、醚基、酷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基的任ー種或其組合。所述官能團(tuán)選自酮、醛、脂、胺、酰胺、單鍵、雙鍵、三鍵、鹵素、酸、醇、硫醇、磺酸、酚、硫酚的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的經(jīng)驗數(shù)據(jù)選自靶標(biāo)生物活性、靶標(biāo)生物選擇性、細(xì)胞活性、毒副作用、ADME性質(zhì)、像藥性、可合成性的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的經(jīng)驗型數(shù)據(jù)選自如下數(shù)據(jù)庫任ー種或其組合I)世界藥物研發(fā)領(lǐng)域常用蛋白質(zhì)靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫及其對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或2)世界藥物研發(fā)常用蛋白質(zhì)靶標(biāo)相對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或3)藥物研發(fā)核心結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫；或4)藥物分子構(gòu)架化合物類型數(shù)據(jù)庫；或
5)被驗證的具有生物活性的化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或6)可查詢上市藥物數(shù)據(jù)庫；或7)生物等效型數(shù)據(jù)庫；或8)新陳代謝化合物類型數(shù)據(jù)庫；或9)毒性化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或10)中藥有效成分化合物類型數(shù)據(jù)庫；或11)天然產(chǎn)物單體化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫；或12)藥物治療數(shù)據(jù)庫；或13)醫(yī)療關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)庫。本發(fā)明的另一目的在于提供多維矩陣在藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型設(shè)計中的應(yīng)用，其特征在于，通過目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)區(qū)域與經(jīng)驗型數(shù)據(jù)確定多維矩陣。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析化合物的結(jié)構(gòu)因素的相應(yīng)變量和可變因素的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。為了清楚表述本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明對下述術(shù)語進(jìn)行解釋和說明。本發(fā)明所述的“ADME/T”是指化合物在吸收、分布、代謝、排泄、毒性等方面所具有的性質(zhì)。本發(fā)明所述的靶標(biāo)是指對一定適應(yīng)癥具備功效的生物蛋自質(zhì)，可以按照其生物功效、適應(yīng)癥(如抗癌，心臟病，中樞神經(jīng)疾病等)、靶標(biāo)類型(如GPCR、離子通道等)分類。同吋，任何生物靶標(biāo)或者蛋自質(zhì)都具有一些靶點(diǎn)，相同的靶標(biāo)對應(yīng)不同的靶點(diǎn)也對應(yīng)不同的生物活性或適應(yīng)癥而起到不同的作用，而同一靶點(diǎn)僅對ー個生物靶標(biāo)或適應(yīng)癥具備特別有效的活性。本發(fā)明所述的“目標(biāo)化合物”又稱“參考化合物”、“藥物設(shè)計目標(biāo)”或“參照物”，包括已知的對于特定生物靶標(biāo)和靶點(diǎn)具備一定的生物活性的化合物結(jié)構(gòu)類型，即已知的化合物結(jié)構(gòu)類型。本發(fā)明所述的“已知化合物結(jié)構(gòu)類型”是指已被專利文獻(xiàn)或科技文獻(xiàn)公開的針對特定生物靶標(biāo)具有生物活性的化合物結(jié)構(gòu)類型，包括上市藥物、處于政府部門申報階段或臨床階段的候選藥物、處于臨床前研究階段的化合物等。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，選擇目標(biāo)化合物的途徑包括適應(yīng)癥、適應(yīng)癥對應(yīng)的靶標(biāo)、被驗證的靶標(biāo)或被廣泛接受的靶標(biāo)或機(jī)理明確的靶標(biāo)、靶標(biāo)類型或蛋白組(如GPCR、離子通道等)、靶標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)類型、專利文獻(xiàn)或科技文獻(xiàn)所公開的化合物結(jié)構(gòu)類型。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的目標(biāo)化合物選自已知的具有特定生物活性的化合物結(jié)構(gòu)、按照靶標(biāo)代碼數(shù)據(jù)庫查詢到的化合物結(jié)構(gòu)或?qū)μ囟ò袠?biāo)有效的化合物結(jié)構(gòu)類型、已知藥物或者候選藥物等化合物結(jié)構(gòu)類型，包括上市藥物、處于臨床階段的候選藥物、處于臨床前研究的候選藥物、先導(dǎo)化合物、具備生物活性的天然產(chǎn)物、中藥單體化合物、中藥有效成分、被驗證的具備生物活性的像藥性化合物、計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(CADD設(shè)計化合物)、高通量篩選化合物、已知靶標(biāo)蛋白質(zhì)空間立體結(jié)構(gòu)及其靶點(diǎn)區(qū)域的空間立體結(jié)構(gòu)的任ー種或其組合。 參照目標(biāo)化合物進(jìn)行藥物分子設(shè)計是新型藥物的主要研發(fā)方向，即將針對靶標(biāo)設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)類型進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)分子的分析、設(shè)計、改造和優(yōu)化，以得到新的化合物結(jié)構(gòu)類型或先導(dǎo)型化合物結(jié)構(gòu)類型，還可用于驗證生物靶標(biāo)，以及尋找或設(shè)計藥物化合物新結(jié)構(gòu)(如Me-Too類藥物)等。本發(fā)明所述的化合物結(jié)構(gòu)類型是指對于特定生物靶標(biāo)具備生物活性和結(jié)構(gòu)相似性的系列化合物。本發(fā)明所述的候選藥物是指有可能成為上市藥物的新化合物結(jié)構(gòu)(new chemicalentity, NCE)。本發(fā)明所述的“化合物結(jié)構(gòu)類型的分析、確定和優(yōu)化”是指采用多維矩陣來排列、組合和聚類分析影響候選藥物可成藥性因素的任ー種或其組合，實現(xiàn)以最少數(shù)目的考慮因素來有效地設(shè)計藥物分子，得到優(yōu)化的先導(dǎo)型化合物或者候選藥物化合物結(jié)構(gòu)的目的。本發(fā)明所述的靶標(biāo)生物活性是指化合物對特定生物靶標(biāo)所具有的生物活性或細(xì)胞活性。 本發(fā)明所述的靶標(biāo)生物選擇性是指化合物對生物靶標(biāo)不同靶點(diǎn)的生物活性所具有的選擇性。本發(fā)明所述的細(xì)胞活性是指化合物對特定細(xì)胞的生物活性。本發(fā)明所述的毒副作用是指化合物所具有的毒性和/或副作用。本發(fā)明所述的可合成性是指化合物具備可被合成出來的可行性。本發(fā)明所述的“先導(dǎo)型化合物優(yōu)化”是指將ー個具有特定生物活性的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的優(yōu)化，以獲得具備所需生物活性或細(xì)胞活性的候選藥物。目前，化學(xué)信息學(xué)用于判斷化合物的“像藥”性，并利用一些總結(jié)的物理化學(xué)參數(shù)來確定化合物的“像藥性”，以提高活性化合物(Hit)和先導(dǎo)化合物(Lead)的設(shè)計速率。其中，用于確定化合物“像藥性”的參數(shù)多源自己知藥物、處于臨床試驗階段候選藥物、天然產(chǎn)物等的分析和鑒定結(jié)果。本發(fā)明所述的“像藥型”(drug like)化合物的含義來自Walters和Murcko(Walters WP, Stahl MT, and Murcko MA. Virtual Screening :An overview.Drug Discovery Todayl998 ；3 160-78 ；ffalters WP, Murcko A, Murcko MA. RecognizingMolecules with drug-like properties. Curr Opin Chem Biol 1999 ;3 :384-7),他們通過對美國藥典中所列成藥的研究，認(rèn)為“像藥型”化合物的分子結(jié)構(gòu)應(yīng)與大多數(shù)已知藥物(成藥)的官能團(tuán)和物理化學(xué)性質(zhì)相一致，現(xiàn)有的“像藥”型化合物的性質(zhì)大多來自于已知藥物的研究和總結(jié)，但已知藥物的結(jié)構(gòu)種類僅涵蓋了 “像藥”型化合物的很少一部分，并不能代表所有的“像藥”型化合物的種類和特點(diǎn)。Lipinski (C. A. Lipinski ;R Lombardo ；B. ff. Dominy and P. J. Feeney (1997). Experimental and computational approachesto estimate soluoility and permeability in drug discovery and developmentsettings " . Adv Drug Del Rev 23 :3-25. ；Lipinski CA, Lombardo F, Dominy Bff,Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility andpermeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev2001 ；46 :3-26)認(rèn)為“像藥”型化合物應(yīng)具有充足的，可接受的ADME/T(吸收，分布，新陳代謝，排除和毒性)性質(zhì)，并要通過I期臨床試驗，且分布在一個極其廣泛的化學(xué)空間，大約包含1040-10100個“像藥”型化合物，相對于可能的生物靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ー個活性化合物的幾率小于1/1014?！跋袼帯被衔锏奈锢硇再|(zhì)將在很大程度上決定化合物能否成為活性化合物。Lipinski不僅發(fā)明了著名的“5規(guī)則”來幫助鑒別和分析“像藥”型化合物，并認(rèn)為在高效篩選時就應(yīng)考慮藥物的ADME/T性質(zhì)，與傳統(tǒng)意義上的化合物優(yōu)化后期才予以考慮ADME/T性質(zhì)有所不同?，F(xiàn)有的商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫包括下述幾種I)綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫---Comprehensive Medicinal Chemistry (CMC)；2)世界藥物數(shù)據(jù)庫---World Drug Index (WDI)；3) MDDR 數(shù)據(jù)庫；4)調(diào)查類藥物數(shù)據(jù)庫---Investigational Drug Database (IDDB)；5)商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫---Available Compound Databse (ACD/SCD)； 6)化學(xué)導(dǎo)向數(shù)據(jù)庫---ChemNavigator7)生物活性天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫---Biologically Active Natural Products (BDNP)因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員檢索可從上述數(shù)據(jù)庫獲得本發(fā)明所述的目標(biāo)化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的目標(biāo)化合物為已知藥物結(jié)構(gòu)，優(yōu)選為市場上廣泛使用的已知藥物，如抗糖尿病藥物、心血管藥物等。本發(fā)明采用在臨床上被廣泛驗證過的藥物化合物結(jié)構(gòu)，針對新型的靶標(biāo)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造，設(shè)計出新穎的針對特定適應(yīng)癥具有功效的藥物化合物結(jié)構(gòu)類型，包括先導(dǎo)型化合物類型等。本發(fā)明所述的“經(jīng)驗型數(shù)據(jù)”又稱“經(jīng)驗型參數(shù)”或“實驗型參數(shù)”，是指在藥物研發(fā)歷史上積累下來的實驗驗證過的數(shù)據(jù)，所述經(jīng)驗數(shù)據(jù)選自靶標(biāo)生物活性、靶標(biāo)生物選擇性、細(xì)胞活性、毒副作用、ADME性質(zhì)、像藥性、可合成性或藥代藥理參數(shù)等，這些經(jīng)驗型數(shù)據(jù)與化合物的結(jié)構(gòu)密切關(guān)聯(lián)，包括化合物的構(gòu)效關(guān)系，因此，經(jīng)驗型數(shù)據(jù)的對比過程包含化合物的結(jié)構(gòu)對比和化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化等方面。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的經(jīng)驗型數(shù)據(jù)選自下述數(shù)據(jù)庫的任ー種或其組合I)世界藥物研發(fā)領(lǐng)域常用蛋白質(zhì)靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫及其對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或2)世界藥物研發(fā)常用蛋白質(zhì)靶標(biāo)相對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或3)藥物研發(fā)核心結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫；或4)藥物分子構(gòu)架化合物類型數(shù)據(jù)庫；或5)被驗證的具有生物活性的化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或6)可查詢上市藥物數(shù)據(jù)庫；或7)生物等效型數(shù)據(jù)庫；或8)新陳代謝化合物類型數(shù)據(jù)庫；或9)毒性化合物結(jié)構(gòu)類型數(shù)據(jù)庫；或10)中藥有效成分化合物類型數(shù)據(jù)庫；或11)天然產(chǎn)物單體化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫；或12)藥物治療數(shù)據(jù)庫；或13)醫(yī)療關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)庫等。
上述數(shù)據(jù)庫均是本領(lǐng)域已知的數(shù)據(jù)庫，現(xiàn)例舉如下處于臨床階段的化合物數(shù)據(jù)庫用于尋求處于臨床階段的化合物相關(guān)的信息，以及與結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白質(zhì)靶標(biāo)信息，包括靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，被驗證的靶標(biāo)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其與其相關(guān)的化合物結(jié)構(gòu)類型，其代表型的數(shù)據(jù)庫包括http://thomsonscientific. jp/products/iddb/index, shtml http://www. cancer, gov / cancertopics /factsheet/Therapy/investigational~drug-access ；http://science, thomsonreuters. com/support/faq/sddb/ ；
http://www. centerwatch. com/drug-information/pipeline/ http://www. pharmaproiects. com/research development analysis/tools,htm ；http://www.pipelinereview.com/store/product info, php products id =2741 ；http: //www. bioportfolio, com/ store/product/7781/R-d~Drug-Pipe Iine-Database-2—months-Subsc ription. html ；http://thomsonreuters. com/products services/science/scienceproducts/a~z/pipeline data integ rator/ :http://www. ovid. com/site/catalog/DataBase/1244, isp ；http://www. imshealth. com/portal/site/imshealth :http://www.pibpubs.com/ ；http://www. fda. gov/。ADME數(shù)據(jù)庫用于研究、總結(jié)與化合物的吸收、分布、代謝與排泄等性質(zhì)相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息，其代表型數(shù)據(jù)庫包括http://www.pharmainformatic.com/html/adme tox predictions, html ；http://www. aureus-sciences. com/aureus/web/Ruest/adme-overview ；http://ip. fujitsu. com/group/kyushu/services/1ifescience/english/asp/admedb/ ；https ://www.cloeRateway. com/services/cloe knowledRe/paRes/servicefrontpage, php ；http://www. siritech. com/Cheminformatics. htm ；http://modem.ucsd. edu/adme/ databases/databases extend, htm ；http://www.pubpk.org/index.php title = Main Page ；http://www.pubpk.org/index.php title = Main Page ；http://www. hmdb.
ca/ ；http://www. nuRo. org/metabolomics/36124 :http://www. genome. jp/keRR/pathway, html ；http://kanaya. naist. jp/KNApSAcK/ ；http://accelrys. com/products/databases/bioactivity/metabolite, html 和http://metlin. scripps. edu/。蛋白質(zhì)靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫用于尋求和疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)靶標(biāo)的信息，包括靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，被驗證的靶標(biāo)，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其與 其相關(guān)的化合物結(jié)構(gòu)類型，具有代表型的數(shù)據(jù)庫如下http: //targetdb. pdb. org/http://www. ddac. ac. cn/pdtd/http: / /www. rcsb. org/pdb/home/home. dohttp: //bidd. nus. edu. Sg/group/CJTTD/TTD. asphttp://www. sciclips. com/sciciips/drug-targets-main.dohttp://www. ncbi. nlm. nih. gov/genbank/http://www. ebi. ac. uk/Databases/structure, html化合物合成方法數(shù)據(jù)庫用于尋求化合物的合成方法及其可行性，具有代表性的數(shù)據(jù)庫如下；https:/ /scifinder. cas. org http://accelrys. com/products/databases/synthesis/ 和 http://www. thieme-chemistry. com/en/products/iournals/synfacts.html o天然產(chǎn)物與中藥數(shù)據(jù)庫用于尋求天然產(chǎn)物及其中藥化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，具有代表性的數(shù)據(jù)庫如下http: //naturaldatabase. therapeuticresearch. com/home, aspx cs=&s = ND ；http://www. ponderfodder, com/node/113 http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC1347494/ ；http://dnp.chemnetbase.com/intro/index. isp isessionid = 80C9568C977F47200197BE48213AC51A http://www.heterocycles, ip/structure/structure, php ；http://www. chemnetbase. com/ ；http://www. Rfmer. ch/TMCAM/TNCAM database system, htm ；http: //www. rmhiherbal, org/ai/pharintro, html ；http: //tcm. emu, edu. tw/aboutOl.php menuid = I ；和 http://tcm. cz3. nus. edu. sr/Rroup/TCMsite/Default.aspx“像藥”型化合物、具有生物活性化合物數(shù)據(jù)庫用于尋求“像藥”型化合物和具有生物活性的化合物的信息，具有代表性的數(shù)據(jù)庫如下http://accelrys. com/products/databases/bioactivity/mddr. html ；http://accelrys. com/products/databases/bioactivity/comprehensive-medicinal—chemistry. html ；http://www. chemnaviRator. com/ 和http : / / accelrys. com/products / databases / sourcing/screeninR-compounds-directory. html。藥物毒副作用數(shù)據(jù)庫用于尋求化合物的毒性、副作用等特性的數(shù)據(jù)庫，其代表性數(shù)據(jù)陣包括http: //databases, biomedcentral. com/browsesub iect/ sub id = 1013 ；http://www. drugs, com/ ；http: / / si deeffect s. embl.de/ ；http: //www. pdrhealth. com/drugs/druRS~index. aspx ；http://www. drugs, com/drug interactions, html ；http://www. pdrhealth. com/home/home, aspx ；http://www. rphworld. com/link-350. html ；http://toxnet. nlm. nih. rov/ ；
http: //bioinf. xmu. edu. cn/databases/ADR/index, html http: //ctd. mdibl.orR/ 和http://accelrys. com/products/databases/bioactivity/toxicity, html。已知藥物數(shù)據(jù)庫可以提供相關(guān)藥物的基本信息，包括蛋白質(zhì)靶標(biāo)機(jī)理、藥物分子結(jié)構(gòu)、藥代藥理性質(zhì)、毒副作用、藥物相互作用等信息，其代表性數(shù)據(jù)庫包括http : //www. drugbank. ca/ http : //www. nlm. nih. gov/medlineplus/druginformation. html ；http: //chrom. tutms. tut, ac. jp/.TINNO/DRUGDATA/OOdatabase. html http://www. rxlist. com/script/main/hp. asp ； http://www. accessdata. fda. gov/scripts/cder/drugsatfda/ http://www. fda. gov/Drugs/Information0nDrugs/ucml42438. htm ；http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ http: //www. webmd. com/ ；http: //www. 3dchem. com/atoz. asp http: //www. drugs, com/ 和http://www. pdrhealth. com/home/home, aspx。本發(fā)明所述的已知數(shù)據(jù)庫提供了本領(lǐng)域大量的目標(biāo)化合物及其可供參考的經(jīng)驗型數(shù)據(jù)。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，采用多維矩陣法設(shè)計候選藥物時首先進(jìn)行目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)，即按照分子結(jié)構(gòu)基本單元拆分化合物的分子結(jié)構(gòu)，再參照經(jīng)驗數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)比對分析和結(jié)構(gòu)優(yōu)化結(jié)果，以尋求數(shù)量最少的可改變區(qū)域或可修飾區(qū)域。作用于生物靶標(biāo)的化合物結(jié)構(gòu)類型多具備特定的結(jié)構(gòu)母核，該結(jié)構(gòu)母核體現(xiàn)了化合物針對特定靶標(biāo)的生物活性，其中，化合物結(jié)構(gòu)母核的空間結(jié)構(gòu)應(yīng)與靶標(biāo)蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)相匹配，二者的匹配程度也是決定化合物生物活性的主要因素；結(jié)構(gòu)母核上的雜原子分布與化合物的生物選擇性相關(guān)；結(jié)構(gòu)母核的官能團(tuán)分布與其生物活性和選擇性相關(guān)，而任何雜原子和官能團(tuán)在化合物結(jié)構(gòu)的分布均有可能影響化合物的藥代、藥理和毒副作用等性能。另外，不同的母核結(jié)構(gòu)類型對某ー特定生物靶標(biāo)具有生物活性，其決定因素是化合物的空間立體分子結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)空間立體結(jié)構(gòu)。因此，化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計過程需進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)對比，可參照化學(xué)基因工程的技術(shù)擴(kuò)大化合物結(jié)構(gòu)對比的范圍，并增加考慮因素，以進(jìn)ー步驗證生物IE標(biāo)，并尋■找新的先導(dǎo)型化合物結(jié)構(gòu)類型。在設(shè)計藥物分子時，需要考慮眾多因素，所述考慮因素包括適應(yīng)癥、生物活性、可合成性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、新陳代謝、藥代、藥理、毒副反應(yīng)的任ー種或其組合。如何有效地評價和分析相關(guān)影響因素是藥物設(shè)計的主要工作，并且，設(shè)計不同的參照物需要考慮的影響因素或其順序存在不同，有時需反復(fù)考慮一些影響因素。當(dāng)以目標(biāo)化合物為基礎(chǔ)設(shè)計候選藥物時，應(yīng)盡量不改變甚至增加其生物活性和選擇性，并通過合理的結(jié)構(gòu)修飾以改善甚至提高其藥代藥理性質(zhì)，降低其毒副作用，其中，設(shè) 計需要考慮因素包括A.蛋白質(zhì)靶標(biāo)(又稱“生物靶標(biāo)”)；或B.靶標(biāo)的驗證狀態(tài)；或C.作用于特定靶標(biāo)的化合物結(jié)構(gòu)類型；或
D.被驗證的具備生物活性的“像藥“型化合物結(jié)構(gòu)類型；或E.已知藥物的化合物結(jié)構(gòu)類型；或F.處于臨床研究階段的候選藥物的化合物結(jié)構(gòu)類型；或G.處于臨床前研究階段的候選藥物的化合物結(jié)構(gòu)類型；或H.天然產(chǎn)物的化合物結(jié)構(gòu)類型；或I.中藥有效成分的化合物結(jié)構(gòu)類型；或 J.生物等效性化合物結(jié)構(gòu)類型；或K.新陳代謝物結(jié)構(gòu)類型；或L.藥代藥理分子結(jié)構(gòu)類型；或M.毒性化合物結(jié)構(gòu)類型；或N.基本化合物結(jié)構(gòu)單元類型；或O.基本化合物官能團(tuán)結(jié)構(gòu)類型；或P.合成方式的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，當(dāng)需要保持甚至改善化合物的生物活性和選擇性時，需要考慮的因素選自A、B、C、D、E、F、G、H、I、K、P的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，當(dāng)需要保持甚至改善化合物的空間結(jié)構(gòu)時，需要考慮的因素選自A、D、E、H、I、N、O、P的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，當(dāng)需要保持甚至改善化合物的新陳代謝時，考慮的因素選自E、F、H、I、K、N、O、P的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，當(dāng)需要保持甚至改善化合物的藥代藥理性質(zhì)時，考慮的因素選自D、E、F、G、H、I、L、P的任ー種或其組合。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，當(dāng)需要降低化合物的毒副作用時，考慮的因素選自E、F、G、H、I、L、Μ、P的任ー種或其組合。采用多維矩陣設(shè)計化合物的分子結(jié)構(gòu)時，可単獨(dú)考慮因素A-P的任ー種或其組合，其目的是有效地組合不同的因素，從而確定目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)類型，并可采用多維矩陣法來分析化合物結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述靶標(biāo)為12000-15000種，其源自Genebank，TargetDB, Threapuetic Target DB, DART, PDTD, TRMP、其他相關(guān)數(shù)據(jù)庫等，包括被驗證的革巴標(biāo)、被廣泛使用的靶標(biāo)等，以確定靶標(biāo)對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)，并設(shè)計出新穎的藥物化合物結(jié)構(gòu)類型、新穎的先導(dǎo)型化合物類型等。在本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述目標(biāo)化合物選自來自天然產(chǎn)物或中藥有效成分的化合物結(jié)構(gòu)類型，可以結(jié)合其傳統(tǒng)藥物的特性，將其與靶標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)對比和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，尋找出有效的新化合物結(jié)構(gòu)類型或先導(dǎo)型化合物結(jié)構(gòu)類型，其中，所述的天然廣物源自 The Directory of Natural Product, Tradional Chinese Medicine Databas,Natural Product Database 等數(shù)據(jù)庫。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，將有效的化合物結(jié)構(gòu)類型與生物靶標(biāo)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析和對比，以尋求對該生物靶標(biāo)具備活性的新化合物結(jié)構(gòu)類型，其中，所述有效的化合物為經(jīng)過驗證的具備一定生物活性的化合物結(jié)構(gòu)類型，并在化學(xué)空間內(nèi)代表最大數(shù)目的化合物結(jié)構(gòu)，包括天然產(chǎn)物，以及已知的、可查詢到的、來源于文獻(xiàn)和相關(guān)數(shù)據(jù)庫(包括PubMed，CMC，MDDR, IDDB, Scifinder, Chemnivagator 等)的化合物結(jié)構(gòu)等。本發(fā)明所述的藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計方法g在解決合成“像藥型”化合物、候選藥物化合物、藥物化合物所需要的藥物構(gòu)架化合物分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計問題，使得在藥物研發(fā)分子設(shè)計方面，在影響化合物分子生物性質(zhì)，物化性質(zhì)，ADME性質(zhì)，毒副作用性質(zhì)等方面具備較強(qiáng)的針對性，從而提高藥物研發(fā)分子設(shè)計的效益。本發(fā)明所述的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的設(shè)計方法，創(chuàng)造性地采用多維矩陣并結(jié)合經(jīng)驗型數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析、結(jié)構(gòu)確認(rèn)、結(jié)構(gòu)設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，且全面系統(tǒng)地研究了藥物構(gòu)架結(jié)構(gòu)類型與經(jīng)驗型數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，顯著提高了藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型設(shè)計的針對性、有效性、全面性、系統(tǒng)性、合理性和效率，極大地豐富了藥物合成所需的中間體或試劑，且顯著縮短了藥物研發(fā)的時間，從而顯著降低藥物研發(fā)費(fèi)用。



圖I、本發(fā)明采用多維矩陣并以化合物基本結(jié)構(gòu)類型開始的藥物構(gòu)架分子設(shè)計方法該流程圖將本發(fā)明優(yōu)選的設(shè)計方法以化合物基本結(jié)構(gòu)類型起始進(jìn)行了詳細(xì)說明，具體內(nèi)容如下(I)選定化合物基本結(jié)構(gòu)單元類型；(2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母A，B，C，D. ..Y或Z加以表示；(3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a, b, c, d. . . y或z加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. ..bn，所述c的變量選自cl、c2、c3. ..cn，所述d的變量選自dl，d2，d3. . . dn，其中η為自然數(shù)，優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任ー種或其組合；(4)采用多維矩陣排列、組合、聚類和比對分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的
相應(yīng)變量，獲得優(yōu)化的化合物結(jié)構(gòu)類型Alal, Ala2，Ala3......Anan, Blbl，Blb2，Blb3，
Blb4......Bnbn, Clcl, Clc2, Clc3, Clc4......Cncn, Dldl, Dld2, Dld3, Dld4......Dndn,
其中n為自然數(shù)，且各下標(biāo)可相同或不同；(5)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlbl，AlalBlb2, AlalBlbn,
A2alBlbl......AnanBnbn, BlblClcl, BlblClc2,......BnbnCncn, ClclDldl,
ClclDld2,......CncnDndn,其中,η為自然數(shù),各下標(biāo)可相同或不同；(6)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlblClcl, AlalBlblClc2, AlalBlblClcn,
A2alBlblClcl......AnanBnbnCncn, BlblClclDldl，BlblClcl Dldn，......BnbnCncnDndn,
其中，n為自然數(shù)，各下標(biāo)可相同或不同；(7)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)ー步描述。需要說明的是，下述實施例不能作為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，任何在本發(fā)明基礎(chǔ)上作出的改進(jìn)都不違背本發(fā)明的精神。需要說明的是，下述所有化合物中，化學(xué)鍵不滿足8電子或6電子的的基團(tuán)均表示與氫相連。實施例I以吡啶為化合物基本結(jié)構(gòu)單元的藥物構(gòu)架化合物分子設(shè)計方法
權(quán)利要求
1.一種藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟 (1)選定化合物基本結(jié)構(gòu)單元類型，主要是以環(huán)狀化合物為設(shè)定目標(biāo)，優(yōu)選為雜環(huán)或非雜環(huán)的飽和或不飽和的環(huán)狀化合物； (2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母A，B，C，D. . . Y或Z加以表示； (3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a,b,c,d. . . y或z加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. . . bn,所述c的變量選自cl、c2、c3. . . cn,所述d的變量選自dl, d2, d3. dn,所述I的變量選自yl、y2、y3... yn,所述z的變量選自zl、z2、z3... zn,其中n為自然數(shù),優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任一種或其組合； (4)采用多維矩陣排列對比分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的相應(yīng)變量，獲得優(yōu)化的化合物結(jié)構(gòu)類型，完成藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的設(shè)計方法，其特征在于，所述方法還包括 (5)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的設(shè)計方法，所述方法還進(jìn)一步包括如下任一或全部步驟 (6)在確定固定因素后，分別選擇A，B，C，D.. . Y或Z的變量，所述A的變量選自A1、A2、A3. . .An，所述B的變量選自B1、B2、B3. . . Bn，所述C的變量選自C1、C2、C3. . .Cn，所述D的變量選自Dl, D2，D3. . .Dn，所述Y的變量選自Yl、Y2、Y3. . . Yn，所述Z的變量選自Zl、Z2、Z3. ..Zn，其中n為自然數(shù)；和/或 (7)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(6)中所述的固定因素A，B，C，D...Y或Z的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或z的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或 (8)對步驟(7)優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型八’、8’、(’、0’..1’或2’進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定其可選擇的變量，其中，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’的變量選自A’ I、A’ 2、A’ 3. . .A’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型B’的變量選自B’ I、B’ 2、B’ 3. . . B’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型C’的變量選自C’ 1、C’ 2、C’ 3. . . C’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型D’的變量選自D’ 1，D’ 2，D’ 3. ..D’ n……，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Y’的變量選自V I、V 2、Y’ 3. ..Y’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Z’的變量選自Z’ I、Z’ 2、Z’ 3. . . Z’ n，n為自然數(shù)；和/或 (9)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇代表性化合物結(jié)構(gòu)類型的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母&’，13’，(3’，(1’...7’或2’加以表示，其中，可變因素&’的變量選自a’ I、a’ 2、a’ 3. ..a’ n，可變因素b’的變量選自b’ I、b’ 2、b’ 3. ..b’ n，可變因素c’的變量選自c’ I、c’ 2、c’ 3…c’ n，可變因素d’的變量選自d’ 1，d’ 2，d’ 3…d’ n……，可變因素I，的變量選自I，l、y’ 2、y’ 3. ..y’ n,可變因素z’的變量選自z’ I、z’ 2、z’ 3. . . z’ n, n為自然數(shù)； (10)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(8)中所述的代表性化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ . . . Y’或Z’的相應(yīng)變量與步驟(9)中所述的可變因素a’，b’，c’，d’ . . . y’或Z’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ Z’ ；和/或 (11)根據(jù)需要，參照步驟(8)-(10)所述的方法，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . V V的相應(yīng)變量與可變因素a’ b’、b’ c’、c’d’ . . . y’ z’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A”B” C”、B” C”D” . . . X” Y” Z” ;和/或 (12)根據(jù)藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行上述步驟中的部分或全部步驟來進(jìn)行結(jié)構(gòu)組合、結(jié)構(gòu)分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，直至獲得所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。
4.一種藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)選定化合物基本結(jié)構(gòu)單元類型，主要是以環(huán)狀化合物為設(shè)定目標(biāo)，優(yōu)選為雜環(huán)或非雜環(huán)的飽和或不飽和的環(huán)狀化合物； (2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母A，B，C，D. . . Y或Z加以表示； (3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a,b,c,d. . . y或z加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. . . bn,所述c的變量選自cl、c2、c3. . . cn,所述d的變量選自dl, d2, d3. dn,所述I的變量選自yl、y2、y3... yn,所述z的變量選自zl、z2、z3... zn,其中n為自然數(shù),優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任一種或其組合； (4)采用多維矩陣排列、組合、聚類和比對分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的相應(yīng)變量，優(yōu)化出新型的化合物結(jié)構(gòu)類型Alal，Ala2，Ala3......Anan, Blbl,Blb2, Blb3, Blb4......Bnbn, Clcl, Clc2, Clc3, Clc4......Cncn, Dldl, Dld2, Dld3,Dld4......Dndn,......Ylyl, Yly2, Yly3, Yly4......Ynyn, Zlzl, Zlz2, Zlz3,Zlz4......Znzn，其中，n為自然數(shù)，各個下標(biāo)可相同或不同，完成藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的設(shè)計方法，其特征在于，還包括如下步驟 (5)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的設(shè)計方法，其特征在于，所述方法還進(jìn)一步包括如下任一或全部步驟 (6)引入常見的官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合； (7)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlbl, AlalBlb2, AlalBlbn, A2alBlbl......AnanBnbn,BlblClcl，BlblClc2，......BnbnCncn, ClclDldl, ClclDld2,......CncnDndn,......YlylZlzl, YlylZlz2, ......YnynZnzn,其中，n為自然數(shù),且各下標(biāo)可相同或不同； (8)將進(jìn)一步優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、者取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlblClcl, AlalBlblClc2, AlalBlblClcn,A2alBlblClcl......AnanBnbnCncn, BlblClclDldl，BlblClclDldn，......BnbnCncnDndn,......XlxlYlylZlzl, XlxlYlylZlz2 ......XlxlYnynZnzn ； (9)將進(jìn)一步優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、者取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型AlalBlblClclDldl，AlalBlblClclDld2,AlalBlblClclDldn, A2alBlblClclDldl......AnanBnbnCncnDndn,......WlwlXlxlYlylZlzl, WlwlXlxlYlylZlz2, ......WlwlXlxlYnynZnzn ； 其中，引入常見官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合的步驟在任意步驟之前或之后引入。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任一項所述的方法，所述方法還進(jìn)一步包括如下任一或全部步驟 (10)在確定固定因素后，分別選擇A，B，C，D...Y或Z的變量，所述A的變量選自Al、A2、A3. .An，所述B的變量選自B1、B2、B3. Bn，所述C的變量選自C1、C2、C3. . . Cn，所述D的變量選自Dl，D2，D3. .Dn，所述Y的變量選自Yl、Y2、Y3. Yn，所述Z的變量選自Zl、Z2、Z3. . . Zn，其中n為自然數(shù)；和/或 (11)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(10)中所述的固定因素A，B，C，D...Y或Z的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或z的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或 (12)對步驟(11)優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’...Y’或Z’進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定其可選擇的變量，其中，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’的變量選自A’ 1、A’ 2、A’ 3. . .A’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型B’的變量選自B’ 1、B’ 2、B’ 3. . . B’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型C’的變量選自C’ 1、C’ 2、C’ 3. . . C’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型D’的變量選自D’ 1，D’ 2，D’ 3. ..D’ n……，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Y’的變量選自V I、V2、Y’ 3. ..Y’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Z’的變量選自Z’ I、Z’ 2、Z’ 3. . . Z’ n，n為自然數(shù)；和/或 (13)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇代表性化合物結(jié)構(gòu)類型的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a’，b’，c’，d’ ...y’或z’加以表示，其中，可變因素a’的變量選自a’ l、a’ 2、a’ 3. . . a’ n，可變因素b’的變量選自b’ l、b’ 2、b’ 3...b’ n，可變因素c’的變量選自c’ l、c’ 2、c’ 3...C’ n，可變因素d’的變量選自d’ l，d’ 2，d’ 3. d’ n……，可變因素y’的變量選自I，l、y’ 2、y’ 3...y’ n，可變因素z’的變量選自z’ l、z’ 2、z’ 3. . . z’ n，n為自然數(shù)； (14)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(12)中所述的代表性化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’的相應(yīng)變量與步驟(13)中所述的可變因素a’，b’，c’，d’ . . y’或z’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ Z’ ；和/或 (15)根據(jù)需要，參照步驟(12)-(14)所述的方法，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . V V的相應(yīng)變量與可變因素a’ b’、b’ c’、c’d’ . . . y’ z’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A” B” C”、B” C” D” . . . X” Y” Z” ;和/或(16)根據(jù)藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行上述步驟中的部分或全部步驟來進(jìn)行結(jié)構(gòu)組合、結(jié)構(gòu)分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，直至獲得所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。
8.—種藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)從商業(yè)可以購買的數(shù)據(jù)庫中選定化合物基本結(jié)構(gòu)類型，主要是以環(huán)狀化合物為主，優(yōu)選包含環(huán)狀化合物的母核結(jié)構(gòu)(包括雜環(huán)或非雜環(huán)的飽和或不飽和環(huán)狀化合物)； (2)將選定的化合物基本結(jié)構(gòu)類型定義為固定因素，分別以大寫字母A，B，C，D.. . Y或Z加以表不； (3)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇影響化合物的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a,b,c,d. . . y或z加以表示,所述a的變量選自al、a2、a3. . . an,所述b的變量選自bl、b2、b3. . . bn,所述c的變量選自cl、c2、c3. . . cn,所述d的變量選自dl, d2, d3. dn,所述I的變量選自yl、y2、y3... yn,所述z的變量選自zl、z2、z3... zn,其中n為自然數(shù),優(yōu)選所述化合物選自“像藥型”化合物、候選藥物、藥物的任一種或其組合； (4)采用多維矩陣排列、組合、聚類和比對分析固定因素的相應(yīng)變量與可變因素的相應(yīng)變量，優(yōu)化出新型的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。
優(yōu)選地，還包括如下步驟 (5)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的設(shè)計方法，所述方法還進(jìn)一步包括如下任一或全部步驟 (6)在確定固定因素后，分別選擇A，B，C，D.. . Y或Z的變量，所述A的變量選自A1、A2、A3. . .An，所述B的變量選自B1、B2、B3. . . Bn，所述C的變量選自C1、C2、C3. . .Cn，所述D的變量選自Dl, D2，D3. . .Dn，所述Y的變量選自Yl、Y2、Y3. . . Yn，所述Z的變量選自Zl、Z2、Z3. ..Zn，其中n為自然數(shù)；和/或 (7)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(6)中所述的固定因素A，B，C，D.. . Y或Z的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或z的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或 (8)引入常見的官能團(tuán)或取代基及其化合物基本結(jié)構(gòu)單元；和/或 (9)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或 (10)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或 (11)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或 (12)將優(yōu)化出的新型化合物結(jié)構(gòu)類型和常見的官能團(tuán)或取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合進(jìn)行合理的連接，產(chǎn)生出帶有官能團(tuán)、取代基或化合物基本結(jié)構(gòu)單元的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型；和/或(13)結(jié)合市場信息，對優(yōu)化出的代表性新型藥物構(gòu)架化合物類型進(jìn)行對比和評估，確定具備價值的新型藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型， 其中，所述引入常見官能團(tuán)、取代基、化合物基本結(jié)構(gòu)單元的任一種或其組合的步驟可以在任意步驟之前或之后引入。
更優(yōu)選地，所述方法還進(jìn)一步包括如下任一或全部步驟 (14)在確定固定因素后，分別選擇A，B，C，D...Y或Z的變量，所述A的變量選自Al、A2、A3. .An，所述B的變量選自BI、B2、B3. Bn，所述C的變量選自Cl、C2、C3. Cn，所述D的變量選自Dl，D2，D3. .Dn，所述Y的變量選自Yl、Y2、Y3. Yn，所述Z的變量選自Zl、Z2、Z3. . . Zn，其中n為自然數(shù)；和/或 (15)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(10)中所述的固定因素A，B，C，D...Y或Z的相應(yīng)變量與可變因素a，b，c，d. . . y或z的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’ ；和/或 (16)對步驟(13)優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’...Y’或Z’進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定其可選擇的變量，其中，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’的變量選自A’ 1、A’ 2、A’ 3. . .A’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型B’的變量選自B’ 1、B’ 2、B’ 3. . . B’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型C’的變量選自C’ 1、C’ 2、C’ 3. . . C’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型D’的變量選自D’ 1，D’ 2，D’ 3. ..D’ n……，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Y’的變量選自V I、V2、Y’ 3. ..Y’ n，代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型Z’的變量選自Z’ I、Z’ 2、Z’ 3. . . Z’ n，n為自然數(shù)；和/或 (17)參照經(jīng)驗型數(shù)據(jù)，選擇代表性化合物結(jié)構(gòu)類型的可變因素及其變量，所述的可變因素分別以小寫字母a’，b’，c’，d’ ...y’或z’加以表示，其中，可變因素a’的變量選自a’ l、a’ 2、a’ 3. . . a’ n，可變因素b’的變量選自b’ l、b’ 2、b’ 3...b’ n，可變因素c’的變量選自c’ l、c’ 2、c’ 3...C’ n，可變因素d’的變量選自d’ l，d’ 2，d’ 3. d’ n……，可變因素y’的變量選自I，l、y’ 2、y’ 3...y’ n，可變因素z’的變量選自z’ l、z’ 2、z’ 3. . . z’ n，n為自然數(shù)； (18)采用多維矩陣排列、組合和聚類分析步驟(15)中所述的代表性化合物結(jié)構(gòu)類型A’、B’、C’、D’ ...Y’或Z’的相應(yīng)變量與步驟(16)中所述的可變因素&’，13’，(3’，(1’...7’或z’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . Y’ Z’ ；和/或 (198)根據(jù)需要，參照步驟(15)-(17)所述的方法，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析優(yōu)選出的具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A’ B’、B’ C’、C’ D’ . . . V V的相應(yīng)變量與可變因素a’ b’、b’ c’、c’ d’ ...y’ z’的相應(yīng)變量，再參照結(jié)構(gòu)區(qū)域和經(jīng)驗性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)對比結(jié)果，優(yōu)選出具有代表性的化合物結(jié)構(gòu)類型A” B” C”、B” C” D” . . . X” Y” Z” ;和/或 (20)根據(jù)藥物構(gòu)架化合物的設(shè)計需要，采用多維矩陣重復(fù)進(jìn)行上述步驟中的部分或全部步驟來進(jìn)行結(jié)構(gòu)組合、結(jié)構(gòu)分析和結(jié)構(gòu)確認(rèn)，直至獲得所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化。
10.多維矩陣在藥物構(gòu)架化合物分子設(shè)計中的應(yīng)用，其特征在于，通過目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)區(qū)域與經(jīng)驗型數(shù)據(jù)確定多維矩陣。
全文摘要
本發(fā)明涉及多維矩陣用于藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型的應(yīng)用及藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型設(shè)計方法，該方法首次將數(shù)學(xué)的矩陣優(yōu)化理念應(yīng)用于藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型及其相關(guān)的分子設(shè)計領(lǐng)域，采用多維矩陣排列、組合和聚類分析目標(biāo)化合物的核心結(jié)構(gòu)與可變因素及其變量，生成具備所需性能的藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型，并創(chuàng)造性地采用多維矩陣并結(jié)合經(jīng)驗型數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析、結(jié)構(gòu)確認(rèn)、結(jié)構(gòu)設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，且全面地和系統(tǒng)地研究了藥物構(gòu)架結(jié)構(gòu)類型與經(jīng)驗型數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，顯著提高了藥物構(gòu)架化合物結(jié)構(gòu)類型設(shè)計的針對性、有效性、全面性、系統(tǒng)性、合理性和效率，極大地豐富了藥物合成所需的中間體或試劑，且顯著縮短了藥物研發(fā)的時間，從而顯著降低藥物研發(fā)費(fèi)用。
文檔編號G06F19/00GK102663250SQ201210100889
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者張志強(qiáng), 閆京波 申請人:張志強(qiáng), 閆京波