用于多步放射化學(xué)的反應(yīng)器的制造方法
【專利摘要】堆疊型反應(yīng)器容器提供用于進行化學(xué)反應(yīng)的兩個單獨的反應(yīng)容器隔室且特別適合多步化學(xué)反應(yīng)且用于結(jié)合到用于自動操作的盒中。
【專利說明】用于多步放射化學(xué)的反應(yīng)器
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及在自動平臺上的多步放射化學(xué)領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及用于點擊化學(xué)(click chemistry)的反應(yīng)器。
[0002]發(fā)明背景
Kuboyama 等(Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 249-255)已經(jīng)突出顯示了放射性標(biāo)記復(fù)合物和具有氟-18的通常昂貴生物分子的挑戰(zhàn)。需要用于標(biāo)記以可能最小的量存在的生物分子的放射化學(xué)方法。對于該目的的一種可能的解決方案是制備放射性標(biāo)記的合成子(例如[18F]氟乙基疊氮化物)且使用諸如Cu催化的Huisgen “點擊”反應(yīng)的快速且高產(chǎn)率的反應(yīng)將其偶合到生物分子載體。在該生物分子昂貴、只能以小量得到的情況下或在需要高度有效的比活性的情況下，該放射性標(biāo)記的合成子在與該生物分子偶合之前必須以化學(xué)純和放射化學(xué)純的形式得到。
[0003]這類方法可以兩步“單釜”法進行，其中將該生物分子偶合到在含有合成子前體化合物的粗反應(yīng)混合物中的放射性標(biāo)記的合成子。已經(jīng)表明，當(dāng)該方法在一個反應(yīng)器中進行時，該兩步“單釜”法“點擊標(biāo)記”的產(chǎn)率可能較低。這部分地歸因于生物分子(例如，載體-炔烴綴合物，其中偶合發(fā)應(yīng)為Cu催化的Huisgen)被例如甲苯磺酰基乙基疊氮化物的未標(biāo)記的前體消耗。關(guān)于此的一種方法是使用兩步法，其中將標(biāo)記的(例如)氟乙基疊氮化物純化(通過蒸懼或色譜法)且在第二步驟中將其偶合到炔烴(Glaser, Μ.& Robins,E.G.’Click labelling’ in PET radiochemistry (在 PET 放射化學(xué)中的“點擊標(biāo)記”)，Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 52, 407-414 (2009)；Glaser, M.等，18F-標(biāo)記RGD肽的方法:氨氧基[18F]氟苯甲醛縮合與使用2_[18F]氟乙基疊氮化物的“點擊標(biāo)記”及用[18F]氟丙硫醇的S-燒基化的比較(Methods for 18F_labelingof RGD peptides: Comparison of aminooxy [18F]fluorobenzaldehyde condensationwith ’click labeling’ using 2-[18F]fluoroethylazide, and S-alkylation with[18F] fluoropropanethiol), Amino Acids 37, 717-724 (2009) ；Glaser, M.& Arstad,E.用于正電子發(fā)射斷層攝影的采用2-[18F]氟乙基疊氮化物的“點擊標(biāo)記Clicklabeling’ with 2-[18F]fluoroethylazide for Positron Emission Tomography),Bioconj.Chem.18，989-993 (2007))。
[0004]已經(jīng)提議用于[18F]氟乙基疊氮化物的固體負載型前體(樹脂-連接基團-載體或RLV)可為以清潔方式在不進行色譜法或蒸懼的情況下產(chǎn)生該前體的有效方法。為了實施該方法，需要加熱[18F]氟化物與RLV的反應(yīng)的某一方式。這可能需要第二反應(yīng)加熱器，該第二反應(yīng)加熱器可為簡單的筒式加熱器。還已經(jīng)提議使用RLV的兩步標(biāo)記可使用標(biāo)準(zhǔn)的FASTlab?反應(yīng)加熱器通過使用以下來實現(xiàn):分區(qū)反應(yīng)器(partitioned reactor)(諸如在與本申請同一日期提交的題為“分區(qū)反應(yīng)容器”的案號PH-1170P的 申請人:共同轉(zhuǎn)讓的專利申請中公開的那種)和固體負載型銅催化劑(例如，Steve Ley等，Org.Biomol.Chem.,2007，5，1562-1568 ；Steve Ley 等，Angew.Chem.1nt.Ed.2009，48，4017-4021)。該分區(qū)反應(yīng)器方法可能需要氟化物在存在RLV前體下干燥且還將需要改進的反應(yīng)容器。[0005]因此，本領(lǐng)域需要可在自動合成器上進行兩步點擊標(biāo)記反應(yīng)以允許在具有單個加熱元件的單個反應(yīng)器中放射標(biāo)記生物分子、同時需要少化學(xué)量的該生物分子的裝置。
[0006]發(fā)明概述
本發(fā)明提供了具有兩個反應(yīng)容器的反應(yīng)器容器。所述反應(yīng)容器可以垂直堆疊的配置提供，使得可將來自下部反應(yīng)容器的加熱的反應(yīng)物流體提供到上部反應(yīng)容器。此外，流體可在第一反應(yīng)容器和第二反應(yīng)容器之間往復(fù)移動以便在所述第二反應(yīng)容器中更完全地反應(yīng)。
[0007]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于自動合成器的反應(yīng)器容器，其中一個反應(yīng)容器位于在所述合成器上的加熱井內(nèi)。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了用于FASTlab?合成器反應(yīng)容器的反應(yīng)器容器，其提供直接安裝到裝配在所述第一反應(yīng)容器中的魯爾中心浸管(central dip tube luer)的第二反應(yīng)隔室。
[0008]當(dāng)與固體負載型前體組合使用時，本發(fā)明將允許兩步放射化學(xué)僅使用一個反應(yīng)加熱器進行。這還將具有來自第一步驟的過量前體在第二步驟期間將不在相同的反應(yīng)介質(zhì)中的優(yōu)點。這將降低副產(chǎn)物的形成，增加產(chǎn)率且允許在所述第二步驟中使用較少量的所述第二前體。這可降低該方法物料的總體成本，特別是如果第二前體為昂貴的肽。
[0009]雖然將疊氮化物-炔烴“點擊”放射化學(xué)用作該方法的可能應(yīng)用的實例，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)了解本發(fā)明可施用到其他多步化學(xué)反應(yīng)。
[0010]一個例示性實施方案包括具有第一反應(yīng)容器和第二反應(yīng)容器的反應(yīng)器容器。所述第一反應(yīng)容器包括限定第一容器腔室的第一容器體，所述第一容器體包括第一開口、第二開口和第三開口，所述第一開口、所述第二開口和所述第三開口各自限定與所述第一容器腔室流體連通的貫穿通道。所述第一反應(yīng)容器還包括細長滴管，所述細長滴管具有限定第一開口端、相對的第二開口端和在其間流體連通地延伸的細長滴管通道的細長管狀體。所述滴管以不漏流體(fluid-tight)的連接方式經(jīng)過所述第二開口。所述第二反應(yīng)容器包括限定第二容器腔室的第二容器體。所述第二容器體包括第一開口和第二開口，所述第一開口和所述第二開口各自限定與所述第二容器腔室流體連通的通道。所述第二容器腔室中包含反應(yīng)物介質(zhì)。
[0011]另一例示性實施方案包括進行多級化學(xué)反應(yīng)的盒。所述盒包括細長歧管,所述細長歧管包括第一端閥和第二端閥及沿在其間的歧管流動路徑定向的多個內(nèi)部閥門。所述歧管限定在各個閥門之間的細長歧管流動路徑。所述盒還包括本發(fā)明的反應(yīng)容器、支承在閥門上的至少一個泵裝置、容納可導(dǎo)引到所述歧管流動路徑中的內(nèi)含物的至少一個試劑小瓶和跨接所述閥門中的兩個的至少一個反應(yīng)容器。
[0012]又一例示性實施方案包括進行多級化學(xué)反應(yīng)的方法，其包括以下步驟:
(a)將[18F]氟化物捕集在筒上；
(b)用洗脫劑洗脫捕集的[18F]氟化物以經(jīng)由反應(yīng)容器的側(cè)臂進入本發(fā)明的反應(yīng)器
中；
(C)經(jīng)由側(cè)臂或滴管添加反應(yīng)溶劑且加熱所述反應(yīng)溶劑以允許氟化物復(fù)合物溶解；
(d)經(jīng)所述滴管汲取熱氟化物溶液到固體負載型前體，保持所述熱氟化物溶液在所述固體負載型前體處，且使所述溶液返回到所述反應(yīng)容器中以便再次加熱；
(e)重復(fù)所述汲取步驟，直至氟化物結(jié)合水平可以接受；
(f)將[18F]標(biāo)記的合成子的溶液導(dǎo)引到所述反應(yīng)器中或任選使用清潔溶劑洗去RLV。[0013]附圖簡述
圖1為本發(fā)明的“堆疊型”雙反應(yīng)器的示意圖。
[0014]圖2表示通過線2-2取得的圖1的反應(yīng)器的橫截面圖。
[0015]圖3表示結(jié)合了圖1的反應(yīng)器的盒。
[0016]圖4表示用于可適合“堆疊型”雙反應(yīng)器的化學(xué)的概括性反應(yīng)方案。
[0017]圖5表示適于“堆疊型”雙反應(yīng)器的化學(xué)的實例。
[0018]圖6表示適合“堆疊型”雙反應(yīng)器的放射性碘化化學(xué)的實例。優(yōu)選實施方式的詳述
現(xiàn)在參考圖1和圖2，本發(fā)明提供了具有第一反應(yīng)容器12和第二反應(yīng)容器14的反應(yīng)器
10。反應(yīng)器10可提供在自動合成盒上,諸如用于由GE Healthcare, Liege Belgium出售的FASTlab?合成器，雖然認為本發(fā)明有用地由其他合成盒施用或用于具有供本發(fā)明的反應(yīng)容器用的加熱器的其他自動合成器并且能夠以本發(fā)明的方式用反應(yīng)容器操作。FASTlab?盒是匹配FASTlab?合成器且由FASTlab?合成器操作的一次性盒。第一反應(yīng)容器12理想地按尺寸制作以裝配在含有加熱元件的加熱井中，使得在反應(yīng)容器12內(nèi)的反應(yīng)可在高溫下發(fā)生且因此提供加熱的輸入材料到第二反應(yīng)容器14。第二反應(yīng)容器14因此可從加熱井中自由地伸出，進入標(biāo)準(zhǔn)室內(nèi)條件。反應(yīng)器10理想地由耐受熱應(yīng)力且耐受向其中提供的任何流體的合適聚合材料制成。第二反應(yīng)容器14理想地具有安置在附近的絕熱夾套16以維持從第一容器提供的材料的高溫。
[0019]第一反應(yīng)容器12包括限定第一容器腔室22的第一容器體20并且包括第一開口24、第二開口 26和第三開口 28。定義為24、26和28的開口分別限定與第一容器腔室22流體連通的貫穿通道25、27和29。第一反應(yīng)容器12還支承具有限定第一開口端34、相對的第二開口端36和在其間流體連通地延伸的細長滴管通道38的細長管狀體32的細長滴管30。滴管30以與第二開口 26不漏流體連接的方式經(jīng)過通道27。理想地提供滴管30的第二開口端36以與容器體20的底部表面21具有配準(zhǔn)的間隔，雖然精確的間隔可由反應(yīng)器10支持的合成方法所決定。
[0020]第二反應(yīng)容器14包括限定第二容器腔室42的細長第二容器體40。第二容器體40包括分別限定第一孔口 45和第二孔口 47的相對的第一開口 44和第二開口 46?？卓?45和
47與第二容器腔室42流體連通。第二反應(yīng)容器14還支承在腔室42中的反應(yīng)物介質(zhì)48。反應(yīng)物介質(zhì)48可為支承與提供到腔室42中的流體化學(xué)反應(yīng)的RLV的玻璃料。滴管30的第一末端34敞開，與腔室42流體連通，使得從第一反應(yīng)容器12提供的流體經(jīng)滴管30傳送到腔室42。類似地，從第二反應(yīng)容器14傳送到第一反應(yīng)容器12的流體將經(jīng)滴管30從第二腔室42傳送到第一腔室22。
[0021]反應(yīng)器10理想地按尺寸制作以使得第一反應(yīng)容器12裝配到自動合成器(諸如FASTlab?)的加熱井中。在本發(fā)明的一個實施方案中，第二反應(yīng)容器14可為筒，其結(jié)合有玻璃料且包括在孔口 47周圍的陽型魯爾裝配件50和提供在孔口 45周圍的陰型魯爾裝配件54的魯爾蓋52，與SPE筒類似。該配置允許在嵌入該玻璃料中的RLV上的反應(yīng)在不需要第二反應(yīng)加熱器的情況下進行。這是可能的，因為氟化物的熱溶液可直接通到第二反應(yīng)容器14中。RLV筒，即容器14，還可裝配有絕熱體16以避免在腔室42內(nèi)的快速冷卻。
[0022]雖然該觀點在圖5使用“點擊化學(xué)”作為實例，但如果該概念奏效，則可將“堆疊型”反應(yīng)器施用到基于放射化學(xué)的其他合成子(其他合成子和/或其他放射性同位素等，如在圖4和圖6中所示)。一個反應(yīng)器堆疊在另一反應(yīng)器頂上且使用兩個反應(yīng)器使用一個加熱器的該配置可適用于其他合成方法或自動放射化學(xué)平臺，這兩個反應(yīng)器具有絕熱夾套。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該清楚的是固體負載型前體(RLV) 48可供選地帶有炔烴官能團，而不是疊氮化物官能團。在這種情況下，該第二前體將具有疊氮化物官能團，而不是炔烴官能團。該合成子RLV可設(shè)計成使得其具有低揮發(fā)性且因此在22中的溶液的體積可在根據(jù)需要加入該第二前體和催化劑之前通過蒸發(fā)而減少。
[0023]現(xiàn)在參考圖3，本發(fā)明提供了用于進行多步化學(xué)反應(yīng)的盒110。盒110特別適合進行放射化學(xué)合成方法。盒110可形成為用于合成化合物的一次性即可棄式裝置。盒110可移動地安裝到諸如FASTlab?的合成裝置，使得所需要的連接可在盒110與其他部件如放射性同位素源、構(gòu)造成接收產(chǎn)物流體或廢物的分配小瓶以及運動的流體源之間產(chǎn)生。
[0024]盒110理想地包括具有平坦的主要前表面且限定其中支承歧管112的外殼空腔的聚合物外殼(未示出)。盒Iio包括反應(yīng)器容器10且容器開口 24和28分別與閥門7和25經(jīng)細長流體導(dǎo)管60和62分別流體連通地連接。魯爾裝配件54經(jīng)細長流體導(dǎo)管64與閥門8連接。反應(yīng)器容器10按尺寸制作以使得第一反應(yīng)容器12可放置在合成器的加熱空腔內(nèi)，從而可將熱施用到在腔室22中發(fā)生的反應(yīng)。
[0025]如在圖3中所示，盒110可連接到HPLC純化系統(tǒng)(未示出)，使得合成器能夠從閥門19導(dǎo)引流體到該HPLC系統(tǒng)且隨后將純化的流體自此送回盒110以便另外加工如配制。純化的流體返回到盒110可通過經(jīng)細長導(dǎo)管將HPLC收集級分的小瓶連接到閥門18來提供。
[0026]QMA筒442安置在歧管位置4和5之間，而第二分尚筒444安置在歧管位置22和23之間。QMA筒442用于在合成開始時捕集和釋放氟化物。雖然這些固相分離筒示出在這些位置上，但本發(fā)明預(yù)期固相提取筒可根據(jù)標(biāo)記化合物的需求而配置在歧管上的位置17-20處以允許純化和加工。第二分離筒444用于溶劑交換或配制。一段長度的Tygon?管材146連接在歧管閥21和產(chǎn)物收集小瓶148之間，產(chǎn)物收集小瓶148分配所配制的藥物物質(zhì)。小瓶148理想地支承排氣針149以允許小瓶148內(nèi)的氣體自此逸散，同時該小瓶用從盒110分配的產(chǎn)物流體填充。雖然該盒的一些管材或?qū)Ч艽_定為或?qū)⒋_定為由特殊材料制成，但本發(fā)明預(yù)期在盒110中應(yīng)用的管材可由任何合適的聚合物形成且可根據(jù)需要具有任何長度。
[0027]繼續(xù)參考圖3，歧管110包括分別在閥門2、12、13、14和16處的直立的中空小瓶外殼150、152、154、156和158。小瓶外殼150、152、154、156和158包括限定分別用于接收含有用于反應(yīng)的試劑的小瓶的小瓶空腔160、162、164、166和168的圓柱形壁150a、152a、154a、156a和158a。各試劑小瓶試劑容器包括限定敞開式容器嘴和與所述容器嘴流體連通的容器空腔及密封所述容器嘴的可刺破隔膜的容器體。各隔膜可被大釘或從支承其相應(yīng)試劑外殼的歧管閥門伸出的套管刺破。本發(fā)明預(yù)期各容器體適合保持與相應(yīng)試劑外殼的圓柱形壁在與相應(yīng)大釘間隔的第一位置和所述相應(yīng)大釘延伸穿過隔膜進入容器空腔的第二位置的可滑動地接合。在該第二位置，該容器空腔將與其相應(yīng)閥門的閥門開口流體連通，以使得試劑可汲取到歧管中并根據(jù)需要導(dǎo)引用于放射合成方法。
[0028]盒110理想地包括具有支承在閥門15處的第一末端和支承自此延伸的細長中空大釘172的相對第二末端的細長中空支承外殼170。大釘172設(shè)計成刺穿水容器174的隔膜，水容器174理想地供應(yīng)注射用水以便在合成過程中使用。盒110還包括可由該合成裝置接合的多個泵以提供流體穿過歧管的動力。閥門3、11和24各自支承分別與向上敞開式閥門開口流體連通的注射器泵176、178和180，這些注射器泵各自包括可通過合成器裝置往復(fù)移動的可滑動活塞。注射器泵176理想地為Iml注射器泵，其包括可通過合成裝置往復(fù)移動以汲取和泵送流體穿過歧管112和附件的細長活塞桿177。
[0029]閥門6支承具有限定敞開式細長空腔184的圓柱形壁182a的細長中空外殼182。放射性同位素如[18F]氟化物在具有HJ18O]目標(biāo)水的溶液中提供且在歧管閥門6處引入。在合成起始之前將放射性同位素源與外殼182連接。閥門I支承延伸到廢物收集小瓶187的一段管材186，廢物收集小瓶187在氟化物已經(jīng)通過QMA筒142除去之后收集富集廢物的水。該氟化物將使用來自小瓶外殼150的選自但不限于Kryptofix 2.2.2、碳酸鉀或碳酸氫鹽、四烷基銨鹽、甲磺酸鉀溶液、膦嗪堿性溶液、叔丁醇鉀的溶液從筒142中洗脫并經(jīng)反應(yīng)容器開口 24傳送到第一反應(yīng)容器12。
[0030]閥門9、10和17分別支承在其上的魯爾蓋192、194和196以密封其向上敞開式閥門開口。注射器泵178和180可為5ml注射器泵，其分別包括可通過合成裝置往復(fù)移動以汲取和泵送流體穿過歧管112和附件的細長活塞桿179和181。流體經(jīng)歧管112的移動另外與閥門1-25的截止旋塞的位置、在氣體開口 121a和123a處提供動力氣體以及諸如施用到開口 120 (可能經(jīng)由與其連接的廢物小瓶135)的真空一致。該動力氣體和該注射用水可經(jīng)由歧管112泵送以幫助操作盒110。
[0031]盒110與諸如FASTlab合成器的自動合成器匹配，F(xiàn)ASTlab合成器具有可旋轉(zhuǎn)的臂，這些臂接合閥門1-25的各個截止旋塞且可將各截止旋塞以所要的定向安置以在整個盒操作中導(dǎo)引流體流動。該合成器還包括一對龍頭(spigot)，其各自以不漏流體連接的方式插入連接器121和123的開口 121a和123a中。這兩個龍頭分別提供氮氣源和真空到歧管112以幫助流體轉(zhuǎn)移經(jīng)過盒110且根據(jù)本發(fā)明操作盒110。注射器柱塞177、179和181的自由末端通過配合來自合成器的構(gòu)件而接合，因此其可在注射器175、178和180內(nèi)分別對其施加往復(fù)運動。含有水的瓶174裝配到合成器，隨后壓到大釘172上以在各種所包括的注射器的操作下提供用于驅(qū)動化合物的流體通路。反應(yīng)器10的反應(yīng)容器12將放置在合成器的加熱井內(nèi)且產(chǎn)物收集小瓶148與廢物小瓶187連接。該合成器包括從通常為小瓶的放射性同位素源延伸的放射性同位素輸送導(dǎo)管或自回旋加速器到傳送柱塞的輸出線路。該傳送柱塞可通過該合成器從第一上升位置移動以允許該盒附接到該合成器，其可移動到第二下降位置，其中該柱塞在歧管閥門6處插入外殼182中。該柱塞在歧管閥門6處提供與外殼182的密封接合，使得通過該合成器施用到歧管112的真空將汲取放射性同位素穿過放射性同位素傳送導(dǎo)管并進入歧管112以便加工。另外，在開始該合成過程之前，該合成器的臂將試劑小瓶壓到在它們的歧管閥門處它們的相應(yīng)套管上。最后，導(dǎo)管133與開口 120連接且橫跨廢物小瓶135，使得小瓶135的空腔與開口 120流體連通。廢物小瓶135也被排氣針137刺穿，排氣針137允許氣體穿過，而不允許液體穿過。導(dǎo)管139從排氣孔137延伸到在該合成器上的真空開口(未示出)。隨后可開始該合成過程。
[0032]本發(fā)明還考慮了提供盒110作為可組裝以進行放射合成方法的試劑盒(kit)的一部分。該試劑盒理想地提供了具有所需長度的管材以及將放置在試劑外殼中的試劑的盒110。該試劑盒還可提供安置在試劑外殼內(nèi)在第一位置處的試劑容器，使得它們的相應(yīng)隔膜與它們的相應(yīng)閥門的下層大釘間隔開。
[0033]利用反應(yīng)器10的標(biāo)記程序可舉例說明但并非限制地如下進行:
1.將來自儲集器的[18F]氟化物導(dǎo)引穿過閥門6和5進入導(dǎo)管145并捕集在QMA筒142上。[18F]氟化物用典型洗脫劑從筒142洗脫并導(dǎo)引經(jīng)過閥門5、6和7，經(jīng)過導(dǎo)管60并進入反應(yīng)器10的反應(yīng)容器。
[0034]2.氟化物+洗脫劑用流經(jīng)滴管30和/或開口 28的氮氣干燥(雖然干燥步驟根據(jù)所使用的洗脫劑的類型可能并不一定需要)。
[0035]3.反應(yīng)溶劑經(jīng)滴管30或開口 28加到腔室22中并加熱以讓氟化物復(fù)合物溶解。
[0036]4.將熱的氟化物溶液經(jīng)滴管30汲取到RLV腔室48中，短暫地保持且隨后推回反應(yīng)室22中以便再次加熱。
[0037]5.重復(fù)步驟4，直至氟化物結(jié)合水平可以接受。
[0038]6.將[18F]氟乙基疊氮化物的溶液推進反應(yīng)容器12中或任選使用清潔溶劑將RLV
48洗到12中。
[0039]7.反應(yīng)器溫度可根據(jù)需要由合成器調(diào)節(jié)。
[0040]8.將炔烴和銅催化劑的溶液加到第一腔室22中。
[0041]9.讓偶合反應(yīng)在第一腔室22中完成。
[0042]10.反應(yīng)混合物經(jīng)滴管30汲取穿過RLV玻璃料以讓過量的炔烴與RLV-疊氮化物反應(yīng)。
[0043]11.在重復(fù)洗滌下將半粗產(chǎn)物經(jīng)滴管30移出或如果需要，則將反應(yīng)器/RLV玻璃料移到稀釋容器中。
[0044]12.通過SPE筒144和/或可存在于盒的位置17_20處的其他筒純化。
[0045]13.配制成可注射的溶液。
[0046]雖然已經(jīng)示出并描述了本發(fā)明的特定實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見，可以在不脫離本發(fā)明教導(dǎo)的情況下進行改變和改進。在上述說明書和附圖中列出的事實僅以舉例說明來提供，而并非用以限制。當(dāng)基于現(xiàn)有技術(shù)以恰當(dāng)?shù)挠^點來看時，本發(fā)明的實際范圍意欲在以下權(quán)利要求書中限定。
【權(quán)利要求】
1.反應(yīng)容器，其包括: 包括限定第一容器腔室的第一容器體的第一反應(yīng)容器，所述第一容器體包括第一開口、第二開口和第三開口，所述第一開口、所述第二開口和所述第三開口各自限定與所述第一容器腔室流體連通的貫穿通道，所述第一反應(yīng)容器還包括具有限定第一開口端、相對的第二開口端和在其間流體連通地延伸的細長滴管通道的細長管狀體的細長滴管，所述滴管以不漏流體連接的方式經(jīng)過所述第二開口 ；和 包括限定第二容器腔室的第二容器體的第二反應(yīng)容器，所述第二容器體包括第一開口和第二開口，所述第一開口和所述第二開口各自限定與所述第二容器腔室流體連通的通道；所述第二容器腔室中包含反應(yīng)物介質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的反應(yīng)器容器，其中所述反應(yīng)物介質(zhì)為固體負載型前體。
3.權(quán)利要求1的反應(yīng)器容器，其中所述反應(yīng)物介質(zhì)為固體負載型試劑。
4.權(quán)利要求1的反應(yīng)器容器，其中所述滴管的所述第二開口端鄰近所述第一容器體的底部表面安置。
5.權(quán)利要求1的反應(yīng)器容器，其還包含在所述第二反應(yīng)容器的至少一部分周圍安置的絕緣材料。
6.權(quán)利要求1的反 應(yīng)器容器，其中所述第一反應(yīng)容器的所述第二開口匹配地接合所述第二反應(yīng)容器的所述第一開口。
7.權(quán)利要求1的反應(yīng)器容器，其中細長導(dǎo)管在所述第一反應(yīng)容器的所述第二開口與所述第二反應(yīng)容器的所述第一開口之間延伸。
8.權(quán)利要求2的反應(yīng)器容器，其中玻璃料支承樹脂-連接基團-載體。
9.權(quán)利要求1的反應(yīng)器容器，其中所述第一反應(yīng)容器按尺寸制作并成型以裝配在構(gòu)造成導(dǎo)引流體進入所述反應(yīng)器容器和導(dǎo)引流體離開所述反應(yīng)器容器的合成裝置的加熱空腔內(nèi)。
10.進行多級化學(xué)反應(yīng)的盒，其包括: 包括第一端閥和第二端閥及沿在其間的歧管流動路徑定向的多個內(nèi)部閥門的細長歧管，所述歧管限定在所述閥門中的每一個之間的細長歧管流動路徑； 權(quán)利要求1的反應(yīng)容器； 支承在閥門上的至少一個泵裝置； 容納可導(dǎo)引到所述歧管流動路徑中的內(nèi)含物的至少一個試劑小瓶；和 跨接所述閥門中的兩個的至少一個反應(yīng)容器。
11.權(quán)利要求9的盒，其中 所述端閥包括至少兩個閥門開口和截止旋塞，所述截止旋塞安置成使其相應(yīng)兩個閥門開口中的任一個彼此流體連通或使其相應(yīng)閥門開口中的每一個彼此流體隔開，其中所述至少兩個閥門開口中的一個自其相應(yīng)端閥對外打開； 所述多個內(nèi)部閥門包括三個閥門開口和截止旋塞，所述截止旋塞安置成使至少兩個所述內(nèi)部閥門開口彼此流體連通，且其中對于各閥門所述閥門開口中的兩個與鄰近閥門的閥門開口流體連通且所述第三閥門開口自其相應(yīng)內(nèi)部閥門對外打開，且 其中與其對外敞開的閥門開口流體連通的所述閥門中的每一個支承連接器、細長敞開式小瓶外殼、注射器泵和細長敞開式進口外殼之一，各閥門支承小瓶外殼，所述小瓶外殼還支承延伸到所述小瓶外殼中的細長中空大釘。
12.權(quán)利要求10的盒，其中所述第一反應(yīng)容器的所述第一開口與所述歧管的第一閥門經(jīng)在其間延伸的細長導(dǎo)管連接且所述第二反應(yīng)容器的所述第二開口與所述歧管的第二閥門經(jīng)在其間延伸的細長導(dǎo)管連接。
13.權(quán)利要求11的盒，其還包括各自支承在不同閥門上的三個泵機構(gòu)。
14.權(quán)利要求12的盒，其中所述泵機構(gòu)為注射器泵。
15.權(quán)利要求9的盒，其中所述第一反應(yīng)容器按尺寸制作以放置到合成器裝置的加熱空腔中。
16.權(quán)利要求9的盒，其中所述反應(yīng)容器包括在所述第二反應(yīng)容器中的固體負載型催化劑。
17.進行多級化學(xué)反應(yīng)的方法，其包括以下步驟: (g)將[18F]氟化物捕集在筒上； (h)用洗脫劑洗脫所述捕集的[18F]氟化物以經(jīng)反應(yīng)容器的側(cè)臂進入權(quán)利要求1的反應(yīng)器中； (i)經(jīng)由側(cè)臂或滴管添加反應(yīng)溶劑且加熱所述反應(yīng)溶劑以允許氟化物復(fù)合物溶解； U)經(jīng)所述滴管汲取所述熱氟化物溶液到固體負載型前體，保持所述熱氟化物溶液在所述固體負載型前體處，且使所述溶液返回到所述反應(yīng)容器中以便再次加熱； (k)重復(fù)所述汲取步驟，直至氟化物結(jié)合水平可以接受； (I)將[18F]標(biāo)記的合成子的溶液導(dǎo)引到所述反應(yīng)器中并任選使用清潔溶劑洗去所述RLV。
18.權(quán)利要求17的方法，其還包括調(diào)節(jié)在所述第一反應(yīng)容器中的反應(yīng)溫度的步驟。
19.權(quán)利要求18的方法，其還包括將第二前體和催化劑的溶液加到所述第一反應(yīng)器中的步驟。
20.權(quán)利要求17的方法，其還包括在所述第一反應(yīng)器中完成偶合反應(yīng)的步驟。
21.權(quán)利要求19的方法，其還包括在所述第二反應(yīng)容器中使過量的第二前體與所述固體負載型前體或RLV反應(yīng)的步驟。
22.權(quán)利要求17的方法，其還包括將通過所述方法形成的半粗產(chǎn)物移到稀釋容器的步驟。
23.權(quán)利要求17的方法，其中所述氟化物和洗脫劑在所述第一反應(yīng)容器中用流經(jīng)滴管和/或左側(cè)臂的氮氣干燥。
24.權(quán)利要求17的方法，其還包括使用固相筒純化的步驟。
25.權(quán)利要求24的方法，其中純化步驟還包括將所得制劑作為可注射溶液提供。
【文檔編號】B01J19/00GK103974762SQ201280058676
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】A.杰克遜 申請人:通用電氣健康護理有限公司