專利名稱：制備晶體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備小晶體的方法。特別地，本發(fā)明涉及制備具有最大
約IO微米的粒度的小晶體的方法。
背景技術(shù)：
控制晶體和沉淀物的粒度在一些情況下非常重要，特別是在其中所 關(guān)注的活性成分的最終產(chǎn)品形式為細(xì)粉形式的藥物領(lǐng)域和農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng) 域中?；钚猿煞衷谏锵到y(tǒng)中發(fā)揮作用的方式根據(jù)許多因素的不同而 異，所述因素尤其是粒度和晶形。小粒子可通過諸如研磨的方法來制備， 但是這種方法可能對材料的性質(zhì)具有不利影響，并且還可能產(chǎn)生顯著比 例的不適合所需應(yīng)用的粒子，例如，這些粒子可能太小或者具有不恰當(dāng) 的形狀。這些粒子可能經(jīng)歷形態(tài)學(xué)改變，發(fā)生不希望的表面多形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn) 化，其又可導(dǎo)致形成無定形結(jié)構(gòu)。所述粒子可能帶大量電荷，這可促進(jìn) 流動(dòng)速率的削弱。另外，意欲用在氣霧劑中的粒子如果帶大量電荷則可 能受損。希望從溶液直接進(jìn)行在所需粒度范圍內(nèi)的晶體的結(jié)晶。
多年來已知如下進(jìn)行結(jié)晶將包含待結(jié)晶活性成分的溶劑與反溶劑 混合，從而使得在混合后所述溶液是過飽和的并發(fā)生結(jié)晶。所述混合可
射)如:體渦流混合方式進(jìn)行:一i語':反:劑-是指促進(jìn)從所:注的活、
性成分(或活性成分的前體)的溶劑中沉淀的流體。反溶劑可包括冷氣 體，或通過化學(xué)反應(yīng)促進(jìn)沉淀的液體，或者其降低所關(guān)注的活性成分在
溶劑中的溶解度；其可能是與溶劑相同的、但處于不同溫度下的液體， 或者其可能是與溶劑不同的液體。
EP 1144065描述了一種系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，使用最高為10:1的反 溶劑:溶劑的流速比，在存在超聲波照射的條件下，在連續(xù)流動(dòng)單元內(nèi)， 實(shí)現(xiàn)反溶劑與包含待結(jié)晶活性成分的溶劑的混合。其描述了將溫?zé)崛軇?與冷的可混溶的反溶劑混合，盡管未公開冷的反溶劑的實(shí)際溫度。
EP 1469938描述了一種系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，以最高為10:1、通常為 2:1到最高5:1的流速比，反溶劑與包含待結(jié)晶活性成分的溶劑的混合流速超過溶劑的流速。在存在超聲輻射的條件下進(jìn)行這一混合。
現(xiàn)有技術(shù)的方法能夠采用通常低于20:1的反溶劑溶劑的流速比 (即，接近10:1到低至1:1的流速比)來制備晶體。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了在存在超聲波照射的條件下制備物質(zhì)的晶體粒 子的方法，該方法包括使在笫 一流動(dòng)物流中的在溶劑中的至少 一種溶質(zhì) 接觸在第二流動(dòng)物流中的反溶劑，其中反溶劑:溶劑的流速比高于20:1, 并收集產(chǎn)生的晶體。
反溶劑物流典型地在例如連續(xù)式再循環(huán)流動(dòng)物流中即在本文所述 的第二流動(dòng)物流中經(jīng)歷再循環(huán)。典型地，根據(jù)本發(fā)明提供了其中第二流 動(dòng)物流是還可包含被加入的在溶劑中的溶質(zhì)的連續(xù)式再循環(huán)反溶劑物 流的方法，其中所述第二流動(dòng)物流(即反溶劑):溶劑的流速比高于20:1。
在本發(fā)明的方法中，通過操控反溶劑:溶劑的流速比，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)在有可能提供所關(guān)注的活性成分的具有最大約10微米的所需粒度的 晶體。能夠使用本發(fā)明的方法所獲得的粒子的平均粒徑為500納米到10 微米，優(yōu)選約600納米到約5微米，和最優(yōu)選650納米到約2微米，例 如為700納米或1孩i米。
溶質(zhì)可以是活性成分或其所需前體，諸如能夠在本發(fā)明的方法中形 成晶體的所關(guān)注的藥物或農(nóng)業(yè)化學(xué)品。在第 一流動(dòng)物流中可能存在超過 一種的溶質(zhì)，例如，是兩種或更多種所關(guān)注的溶質(zhì)的混合物，諸如兩種 或更多種所關(guān)注的活性成分，例如，兩種或更多種藥物，或兩種或更多 種農(nóng)業(yè)化學(xué)品，根據(jù)所述溶質(zhì)被提議的最終用途的不同而異。在本發(fā)明 的方法條件下能夠結(jié)晶的適合的溶質(zhì)包括通過本發(fā)明的方法可形成晶 體粒子的活性成分或藥物，諸如皮質(zhì)類固醇類，b2-激動(dòng)劑，抗膽堿能藥 物，白細(xì)胞三烯拮抗劑，可吸入的蛋白質(zhì)或肽，糠酸莫米+〉； 二丙酸氯 地米松；布地奈德；氟替卡松；地塞米松；氟尼縮松；曲安西龍；沙丁 胺醇；舒喘寧；特布他林；沙美特羅；比托特羅；異丙托溴銨；氧托溴 銨；色甘酸二鈉；奈多羅米鈉；扎魯司特；普侖司特；福莫特羅； eformoterol;班布特羅；非諾特羅；克侖特羅；丙卡特羅；溴沙特羅； (22R)-6a,9a-二氟-1 lb,21-二羥基-16&,17&-丙基亞曱二氧基-4-孕甾烯 -3,20-二酮；TA-2005;替潑尼旦；胰島素；干擾素；降釣素；甲狀旁腺激素；和粒細(xì)胞集落刺激因子
日7
送的藥物或活性成分，例如，鎮(zhèn)痛藥，例如，可待因，雙氫嗎啡，麥角
胺，芬太尼或嗎啡；心絞痛制劑，例如地爾硫卓；抗過敏藥，例如色甘 酸鹽，酮替芬或奈多羅米；抗感染藥，例如頭孢菌素類，青霉素類，鏈 霉素類，磺酰胺類，四環(huán)素類或噴他脒；抗組胺藥，例如美沙吡林；抗 炎藥，例如倍氯米松，氟尼縮松，布地奈德，替潑尼旦，曲安奈德或氟 替卡松；鎮(zhèn)咳藥，例如那可?。恢夤軘U(kuò)張藥，例如麻黃堿，腎上腺素， 非諾特羅，福莫特羅，異丙腎上腺素，奧西那林，去氧腎上腺素，苯丙 醇胺，吡布特羅，瑞普特羅，利米特羅，沙丁胺醇，沙美特羅，特布他 林；新異丙腎上腺素，妥洛特羅，奧西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯 -a[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯曱醇；利尿藥，例如阿米 洛利；抗膽堿能藥，例如異丙托銨，阿托品或氧托品；激素，例如可的 松，氫化可的松或氫化潑尼松；黃噪呤類，例如25氨基茶堿，膽茶堿， 賴氨酸茶堿或茶堿；和治療性蛋白質(zhì)和肽，例如胰島素或高血糖素。本 領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，如果適當(dāng)?shù)脑?，包含活性成分或藥物的藥?可以鹽(例如，作為堿金屬鹽或胺鹽或作為酸加成鹽)或酯(例如低級烷基 酯)或溶劑合物(例如水合物)的形式被使用，從而使藥劑的活性和/或穩(wěn)定 性最佳。
使用根據(jù)本發(fā)明方法獲得的粒子進(jìn)行制備的特別適合的藥劑包括 可用于通過吸入療法治療呼吸系統(tǒng)疾病諸如哮喘的抗過敏藥、支氣管擴(kuò) 張藥和甾體抗炎藥，例如色甘酸鹽(例如作為鈉鹽)，沙丁胺醇(例如作為 游離堿或作為硫酸鹽)，沙美特羅(例如作為昔萘酸鹽)，特布他林(例如作 為硫酸鹽)，瑞普特羅(例如作為鹽酸鹽)，二丙酸氯地米松(例如作為一水 合物)，丙酸氟替卡松或(-)-4_氨基-3,5-二氯-01-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基] 己基]氨基]曱基]苯甲醇及其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，通過本發(fā)明方法制備的粒子可包含兩 種或更多種活性成分的組合?；钚猿煞挚蛇x自上文所述的活性成分的適 當(dāng)組合。因此，支氣管擴(kuò)張藥的適當(dāng)組合包括麻黃堿+茶堿，非諾特羅 +異丙托銨，和新異丙腎上腺素+去氧腎上腺素。
根據(jù)本發(fā)明的方法制備的活性成分的粒子的其它適當(dāng)?shù)慕M合包括 皮質(zhì)類固醇類(諸如布地奈德、二丙酸氯地米松和丙酸氟替卡松)與b2-激動(dòng)劑(諸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅和氟替卡松)，沙美特羅 和福莫特羅及其生理學(xué)可接受的衍生物(特別是包括硫酸鹽在內(nèi)的鹽) 的組合。
可通過本發(fā)明方法獲得的粒子的其它實(shí)例可包括cromone,其可為 色甘酸二鈉，或奈多羅米，或可包括碳水化合物例如肝素。
通過本發(fā)明方法制備的粒子可包含適用于吸入的活性成分并且可 為用于系統(tǒng)(systemic)使用的藥理學(xué)活性劑。例如，這些活性粒子可包括 肽或多肽或蛋白質(zhì)，諸如去氧核糖核酸酶，白三烯(leukotine)或胰島素(包 括胰島素原)，環(huán)孢子菌素，白細(xì)胞介素，細(xì)胞因子，抗細(xì)胞因子和細(xì)胞 因子受體，疫苗，生長激素，醋酸亮內(nèi)瑞林(leuprolide)和有關(guān)類似物， 干擾素，去氨加壓素，免疫球蛋白，促紅細(xì)胞生成素和降鈣素。
作為替代，通過本發(fā)明方法制備的活性成分可適用于口服給藥。用 于口服給藥的藥物可為上述系統(tǒng)用藥物之 一 ?；钚猿煞挚蔀樵谙乐?表現(xiàn)出低溶解度的物質(zhì)，例如三硅酸鎂、碳酸鈣和次硝酸鉍。有機(jī)化合 物可包括，例如，所有的組合化學(xué)產(chǎn)品，羅格列酮和其它有關(guān)的格列酮 類藥物，氫氯噻。秦，灰黃霉素，拉米夫定和其它核酸酶逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑， 辛伐他汀和其它的他汀類藥物，苯扎貝特和其它的貝特類藥物以及氯雷 他定，及其任何其它的生理學(xué)可接受的鹽和衍生物。
適合被附加到根據(jù)本發(fā)明方法制備的粒子上的藥物賦形劑包括例 如碳水化合物，特別是單糖，諸如果糖、葡萄糖和半乳糖；非還原二糖， 諸如蔗糖、乳糖和海藻糖；非還原低聚糖，諸如棉子糖和松三糖；非還 原淀粉由來的多糖產(chǎn)品，諸如麥芽糖糊精、右旋糖酐和環(huán)糊精；和非還 原醛糖醇，諸如甘露醇和木糖醇。
當(dāng)通過本發(fā)明方法制備的一種或多種活性成分的粒子是農(nóng)業(yè)化學(xué) 活性劑時(shí)，所述活性成分可為，例如，植物生長調(diào)節(jié)劑，除草劑和/或殺 蟲劑，例如殺昆蟲劑、殺真菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑、殺濟(jì)蟲劑，滅鼠 劑，殺細(xì)菌劑，殺螺劑或驅(qū)禽劑。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的非水溶性的有機(jī)農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分的實(shí)例 包括殺昆蟲劑，例如選自氨基曱酸酯類，諸如滅多蟲、胺曱萘、克百 威或洋滅威；有機(jī)硫代磷酸酯類，諸如EPN、異柳磷、異噁唑磷、毒死 蜱或氯曱磷；有機(jī)磷酸酯類，諸如特丁磷、久效磷或四氯速滅磷；全氯 化有機(jī)物諸如甲氧滴滴弟；合成除蟲菊酯，諸如氰戊菊酯；殺線蟲氨基曱酸酯類，諸如草氨酰除草劑，例如選自三。秦類諸如。秦草酮、環(huán)嗪酮或
莠去津；磺酰脲類諸如2-氯-N-[(4-曱氧基-6-甲基-l,3,5-三嗪-2-基)氨基羰 基]-苯磺酰胺；尿嘧啶類(嘧啶類)，諸如環(huán)草定、除草定或特草定；尿素 類，諸如利谷隆、敵草隆、環(huán)草隆或草不??；乙酰苯胺類，諸如甲草胺 或異丙曱草胺；硫代氨基曱酸酯類，諸如殺草丹(SATURN)、野麥畏；哺 二唑酮類，諸如惡草酮；苯氧乙酸類諸如2,4-D; 二苯醚類，諸如吡氟 禾草靈、三氟羧草醚、甲羧除草醚或乙氧氟草醚；二硝基苯胺類，諸如 氟樂靈；膦酸甘氨酸類，諸如草甘膦的鹽和酯；二卣代節(jié)腈類，諸如溴 苯腈或碘苯腈；殺真菌劑，例如選自次硝基肟類，諸如霜脲氰(清菌脲)； 咪唑類，諸如苯菌靈、多菌靈或托布津-曱基；三唑類，諸如三唑酮；亞 磺酰胺類，諸如克菌丹；二硫代氨基甲酸酯類，諸如代森錳、代森錳鋅 或秋蘭姆；氯代芳爛類，諸如地茂散；二氯苯胺類，諸如異菌脲；殺蟲牙 蟲劑，例如選自氨基甲酸酯類，諸如抗坊威；殺濟(jì)蟲劑，例如選自丙炔 基亞硫酸酯類，諸如克螨特；三氮雜戊二烯類，諸如阿米曲士；氯化芳 烴類，諸如乙酯殺螨醇或四氯殺螨砜；和二硝基酴類，諸如樂殺螨。 非水溶性的有機(jī)農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分可作為幾種成分的混合物的形
式被包含在根據(jù)本發(fā)明制備的粒子中。特別優(yōu)選的非水溶性的有機(jī)農(nóng)業(yè) 化學(xué)活性成分是莠去津、霜脲氰、百菌清、環(huán)丙唑醇和戊唑醇。
包含溶質(zhì)的溶劑(即"溶液")的流動(dòng)物流和反溶劑的流動(dòng)物流可發(fā) 生接觸或混合在一起，從而使得兩個(gè)物流沿著單 一路徑或軸線在相同方 向流動(dòng)，例如，在適合的遞送工具的腔內(nèi)流動(dòng)，并進(jìn)入適合的容器或室， 諸如超聲波連續(xù)流動(dòng)單元。所述流動(dòng)物流各自可以預(yù)定的流速從初始來 源儲器被泵送進(jìn)入遞送工具。適合的遞送工具可包括管狀工具諸如直管 道或彎管道，例如，導(dǎo)管，并且兩個(gè)物流可在其中發(fā)生同軸混合。作為 替代，被泵送通過分離的遞送工具，諸如兩個(gè)分離的管狀工具，例如兩 個(gè)導(dǎo)管，兩個(gè)物流可被引入容器或室，諸如超聲波連續(xù)流動(dòng)單元內(nèi)。
本發(fā)明的反溶劑:溶劑的流速比(下文稱為"流速比")高于20:1，并 且可以根據(jù)使用本發(fā)明方法獲得的晶體的設(shè)計(jì)和最終目的的不同而為 任何流速比。在本發(fā)明方法中采用的流速比可基于以下考慮進(jìn)行確定 所關(guān)注的物質(zhì)，對于給定目的所要求的晶體的所需粒度，和如何以適合 的藥劑形式將晶體給予到受試者諸如哺乳動(dòng)物(例如人；馬；牛屬動(dòng)物； 或羊)或如何以適合的農(nóng)業(yè)化學(xué)品形式(例如殺蟲劑，除草劑，殺真菌劑，殺細(xì)菌劑或殺病毒劑)將晶體給予到植物。用于本發(fā)明方法中的適合的流
速比可為第二流動(dòng)物流:第一流動(dòng)物流的流速比為最高1000:1的任何流 速比，例如，900:1、 800:1、 700:1、 600:1、 500:1、 400:1、 300:1、 200:1、 100:1、 50:1、 40:1或30:1,或者是其之間的任何流速比，諸如380:1、 330:1、 333:1、 165:1、 80:1等等。所述流速比將根據(jù)對于給定的最終目 的所要求的晶體尺寸以及要用于受試者有機(jī)體中的被提議的遞送媒介 物的不同而異。
典型地，對于使用本發(fā)明方法制備晶體粒子適用的反溶劑物流通過 儀器的流速在若干升/小時(shí)(1/hr)[例如20L/hr]而非若干毫升/小時(shí)(ml/hr) 的范圍內(nèi)，并且可為任何的適合正被討論的最終目的的流速，只要反溶 劑的流速以至少20:1的比(并以本文所述的更高比)高于溶劑系統(tǒng)(即在 溶劑中的溶質(zhì))的流速即可。例如，對于臺式儀器而言，本發(fā)明的第一物 流的流速可為20 1/hr以及第二物流的流速為60ml/hr。當(dāng)該方法在更大 型儀器例如100升(IOO l)容器中被采用時(shí)，第一物流的通過流速可為 2400 1/hr以及第二物流的通過流速可為120 1/hr。
自然地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，所述物流各自的流速可為任 何所需流速，條件是兩個(gè)物流的流速比是本發(fā)明所述的流速比。
在小型儀器中，諸如具有1升、5升或IO升容量的儀器中，反溶劑 的流速可為最高50 1/hr,典型地為最高40 1/hr, 30 1/hr, 20 1/hr, 10 1/hr 或5 1/hr,或者是之間的任何值，諸如4 1/hr, 8 1/hr, 15 1/hr等等。該 流速可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)對于特定的最終目的被選擇的給藥到所 關(guān)注的部位的給藥途徑所要求的粒子大小來決定。相應(yīng)地，要被加入的 在溶劑中的溶質(zhì)的溶液的流速將是其要接觸的反溶劑的流速的最多 1/20。本發(fā)明使用的流速比的實(shí)例(333:1)在其中反溶劑流速為20 1/hr和 在溶劑中的溶質(zhì)的流速為60 ml/hr的實(shí)施例中可見。
可理解的是，反溶劑和溶劑應(yīng)經(jīng)過選擇以適合特定的活性成分或其 活性前體。反溶劑和溶劑對彼此可混溶?？苫烊艿姆慈軇┖腿軇Φ膶?shí) 例包括水和2-丙醇；以及乙醇和水。作為替代，反溶劑和溶劑對可為處 在不同溫度下的相同液體。典型地，液體的溫度可為-10。C到+ 120°C, 但是在兩個(gè)溫度之間具有相當(dāng)大的溫度差。溫度差可為50 。C以上，例如， 其中溶劑是熱水(例如8(TC)并且反溶劑是冷水(例如l(TC)。適當(dāng)?shù)娜軇?和反溶劑的選擇必須根據(jù)待結(jié)晶物質(zhì)來進(jìn)行。當(dāng)在容器內(nèi)部例如連續(xù)超聲波流動(dòng)單元內(nèi)時(shí)，反溶劑和溶劑的合并 的物流經(jīng)歷超聲波照射以形成具有所需平均尺寸的晶體。超聲能誘導(dǎo)在 反溶劑中的溶質(zhì)在超聲波探針(如果使用超聲波探針的話)的工作附近 區(qū)域或在超聲能換能器諸如環(huán)繞式超聲能換能器(如果使用超聲能換能 器的話)的工作附近區(qū)域的成核和隨后結(jié)晶。超聲能可以連續(xù)或非連續(xù) 的方式被施加，諸如通過脈沖施加?？墒褂萌魏芜m合的超聲波照射來源。 超聲波探針可被例如插入到混合容器諸如連續(xù)超聲波流動(dòng)單元中，超聲 波發(fā)生器可被包含在混合容器中，或者可將混合容器放在超聲波浴中， 或者可在混合容器的外壁上固定超聲換能器。超聲波的振幅和頻率影響
成核速率和晶體生長。超聲波的頻率可為例如20 kHz到1 MHz,優(yōu)選 10-500 kHz,更優(yōu)選10-100 kHz,諸如為10、 20、 40、 60、 80或100 kHz, 或者之間的任何頻率，諸如20 kHz或40 kHz。
在適合形成具有用于預(yù)定應(yīng)用的所需粒度的晶體的振幅下使用超 聲波照射。對于具有例如80平方厘米發(fā)射面的實(shí)驗(yàn)室探針系統(tǒng)而言， 所選振幅可為約l-30微米，典型地為3-20微米，優(yōu)選5-10微米，例如 為5微米。具有8平方厘米的探針工作面積和5-80W功率需求的探針使 用2-15微米的振幅提供0.6-12.5 W/cn^的功率密度。在更大型的系統(tǒng)中， 包括被結(jié)合到流動(dòng)單元例如6升流動(dòng)單元上的換能器在內(nèi)，所用換能器 的功率密度可為150-600 W/1，優(yōu)選250-600 W/1,更優(yōu)選300-600 W/1, 例如為250 W/l或450 W/1。
混合的組分在超聲波流動(dòng)單元內(nèi)的停留時(shí)間可為10毫秒到最高約 10秒。對于再循環(huán)系統(tǒng)，停留時(shí)間可根據(jù)設(shè)計(jì)的不同而更長。本領(lǐng)域技 術(shù)人員可理解的是，對于被放入超聲波流動(dòng)單元內(nèi)的每種流體量而言， 在超聲波流動(dòng)單元內(nèi)的停留時(shí)間根據(jù)設(shè)計(jì)的不同可為IO毫秒到最高10 秒左右。
該方法可被用在本領(lǐng)域所用的反應(yīng)器中，諸如批進(jìn)料反應(yīng)器或連續(xù) 流動(dòng)反應(yīng)器中，根據(jù)設(shè)計(jì)的不同而異。本領(lǐng)域技術(shù)人員對于這些反應(yīng)器 類型及其操作是充分獲知的。通過使用本領(lǐng)域的傳統(tǒng)方式從批料室中抽 取，可以聚集或收獲產(chǎn)生的晶體，諸如通過WO 03/092851中所述的方法。
現(xiàn)在將參考實(shí)施例和附圖描述本發(fā)明?？衫斫獾氖?，所述實(shí)施例和 附圖不被認(rèn)為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。發(fā)明詳述本發(fā)明的方法可采用附圖中所示的常規(guī)設(shè)備進(jìn)行，在附圖中，

圖1表示結(jié)晶設(shè)備的縱向剖視圖，該儀器并入兩個(gè)分離的進(jìn)料物流 遞送工具，用于將溶劑和反溶劑引入其上布置有超聲波探針的超聲波連續(xù)流動(dòng)單元內(nèi)；圖2顯示結(jié)晶設(shè)備的縱向剖視圖，該儀器并入單一的進(jìn)料物流遞送 工具，溶劑和反溶劑在該單一的進(jìn)料物流遞送工具中被同軸地引入、混 合并以單一物流被驅(qū)入其上結(jié)合有超聲波傳感儀器的超聲波連續(xù)流動(dòng)單元內(nèi)。圖3顯示實(shí)施例1的結(jié)果。 圖4顯示實(shí)施例2的結(jié)果。 圖5顯示實(shí)施例3的結(jié)果。 圖6顯示實(shí)施例4的結(jié)果?；氐綀D1,閉合回路結(jié)晶設(shè)備IO在第一進(jìn)料室4(由熱夾套3圍繞) 內(nèi)包括轉(zhuǎn)子5，軸向出口 6 (液體反溶劑經(jīng)其流入遞送工具7并經(jīng)由泵8 以第一流速被泵入超聲波流動(dòng)單元室12內(nèi))。同時(shí)，在溶劑中的液體 溶質(zhì)經(jīng)由泵9以與反溶劑流速是不同的流速從第二室(未示出)被泵送通 過遞送工具IO到達(dá)遞送工具11以及進(jìn)入超聲波流動(dòng)單元室12內(nèi)，兩 種液體在12內(nèi)被混合。超聲波探針1使用超聲能照射混合物，并且混 合物流過出口 2并進(jìn)入第一進(jìn)料室4，完成了連續(xù)閉合流動(dòng)回路。流動(dòng) 循環(huán)重復(fù)進(jìn)行直到獲得具有所需大小的結(jié)晶粒子。因此，在使用儀器IO 時(shí)，飽和溶液與反溶劑徹底地和迅速地混合，室4的體積和流速為使得 在超聲波流動(dòng)單元室12內(nèi)的停留時(shí)間為例如10秒。來自探針1的超聲 能以足夠的強(qiáng)度使室12的整個(gè)體積經(jīng)受聲波作用，以引起分散和成核， 因?yàn)樵谖⒂^水平下發(fā)生的局部空穴作用促進(jìn)流體溫度和壓力的改變，這 一改變誘導(dǎo)成核(還促進(jìn)形成穩(wěn)定的多晶型物)。通過調(diào)節(jié)超聲的功率以 及在室12內(nèi)的停留時(shí)間，從而可控制成核程度。超聲具有的額外益處 是，在室12內(nèi)的任何晶體沉積物傾向于從表面被除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，圖1中的閉合回路結(jié)晶設(shè)備10可以 不同方式被構(gòu)建，例如，用單一遞送工具代替遞送工具11,在單一遞送 工具中，得自遞送工具7和10的兩種液體進(jìn)料可在其中同軸接觸，然后通過單一入口被進(jìn)料到超聲波流動(dòng)單元室12中。參見圖2，閉合回路結(jié)晶設(shè)備20與圖l具有類似的構(gòu)造，不同之處 在于室22具有位于室22外表面上的環(huán)繞式超聲換能器23。環(huán)繞式超聲 換能器23以足夠的強(qiáng)度使室22的整個(gè)體積經(jīng)受聲波作用以引發(fā)成核， 并且因此可通過調(diào)節(jié)超聲的功率和在室22內(nèi)的停留時(shí)間來控制成核程 度。超聲具有的額外益處是，在室22內(nèi)的任何晶體沉積物傾向于從表 面被除去。圖2的構(gòu)造與圖1的構(gòu)造的其它差異在于，得自遞送工具7和10 的兩個(gè)液體進(jìn)料在單一遞送工具21內(nèi)同軸接觸并經(jīng)由單一入口#:進(jìn)料 到超聲波室22內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可理解的是，到達(dá)超聲波流動(dòng)室22的遞送工具 還可遵循圖1中的遞送工具的構(gòu)造。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，熱夾套被設(shè)計(jì)用來幫助保持反溶劑的 溫度處于所需溫度，這根據(jù)設(shè)計(jì)的不同而異。實(shí)施例1將2-丙醇(0.7 L)加入到1 L的裝備有熱調(diào)節(jié)夾套的攪拌的結(jié)晶器 (200 rpm)中。將溫度調(diào)節(jié)到16。C。使用隔膜泵(在20 1/h工作)和裝備有 30 mm直徑的20 kHz超聲波探針的60 ml熱調(diào)節(jié)式玻璃超聲波流動(dòng)單元 使2-丙醇圍繞再循環(huán)回路被泵送。探針被保持在流動(dòng)單元的最高位置上 并以零振動(dòng)點(diǎn)(結(jié)點(diǎn))被密封/夾緊。流動(dòng)單元在16。C進(jìn)行熱調(diào)節(jié)。施加在 15W功率、5微米振幅的連續(xù)超聲。將L-纈氨酸(1.5g)溶于水(35ml)中， 然后使用在流動(dòng)單元下側(cè)的第二入口以60 ml/h的速率被泵入超聲波流 動(dòng)單元內(nèi)。當(dāng)完成L-纈氨酸溶液的添加時(shí)，通過微過濾或噴霧干燥分離微晶產(chǎn) 口口 o結(jié)果如圖3所示。 實(shí)施例2將2-丙醇(lL)加入到1 L的裝備有熱調(diào)節(jié)夾套的攪拌的結(jié)晶器。將 溫度調(diào)節(jié)到16°C。使用隔膜泵(在20 1/h工作)和裝備有30 mm直徑的 20 kHz超聲波探針的60 ml熱調(diào)節(jié)式玻璃超聲波流動(dòng)單元使2-丙醇圍繞 再循環(huán)回路被泵送。探針被保持在流動(dòng)單元的最高位置上并以零振動(dòng)點(diǎn)(結(jié)點(diǎn))被密封/夾緊。流動(dòng)單元在16。C進(jìn)行熱調(diào)節(jié)。施加在l5 W功率、5 微米振幅的連續(xù)超聲。將L-谷氨酸(4.5g)溶于水(100 ml)中以形成飽和溶 液，然后使用在流動(dòng)單元下側(cè)的第二入口以60 ml/h的速率被泵入超聲 波流動(dòng)單元內(nèi)。當(dāng)完成L-谷氨酸溶液的添加時(shí)，通過微過濾或噴霧干燥 分離微晶產(chǎn)品。結(jié)果如圖4所示。實(shí)施例3將庚烷(0.75 L)加入到1 L的裝備有熱調(diào)節(jié)夾套的攪拌的結(jié)晶器(250 rpm)中。將溫度調(diào)節(jié)到5°C 。使用隔膜泵(在20 L/h工作)和裝備有30 mm 直徑的20 kHz超聲波探針的60 ml的熱調(diào)節(jié)式玻璃超聲波流動(dòng)單元使庚 烷圍繞再循環(huán)回路被泵送。探針被保持在流動(dòng)單元的最高位置上并以零 振動(dòng)點(diǎn)(結(jié)點(diǎn))被密封/夾緊。流動(dòng)單元在5。C進(jìn)行熱調(diào)節(jié)。施加在BW功 率、5微米振幅的連續(xù)超聲。將布地奈德(1.5g)溶于甲醇(100 ml)中，然 后使用在流動(dòng)單元下側(cè)的笫二入口以20 ml/h的速率^L泵入超聲波流動(dòng) 單元內(nèi)。當(dāng)完成布地奈德溶液的添加時(shí)，將混合物保持在再循環(huán)下歷時(shí) 另外30分鐘。通過超臨界二氧化碳輔助干燥(以除去非極性溶劑)、 微過濾或者噴霧干燥分離微晶產(chǎn)品。結(jié)果如圖5所示。實(shí)施例4將水(0.7 L)加入到1 L的裝備有熱調(diào)節(jié)夾套的攪拌的結(jié)晶器(200 rpm)中。將溫度調(diào)節(jié)到16°C 。使用隔膜泵(在20 l/h工作)和裝備有30 mm 直徑的20 kHz超聲波探針的60 ml的熱調(diào)節(jié)式玻璃超聲波流動(dòng)單元使水 圍繞再循環(huán)回路被泵送。探針被保持在流動(dòng)單元的最高位置上并以零振 動(dòng)點(diǎn)(結(jié)點(diǎn))被密封/夾緊。流動(dòng)單元在16。C進(jìn)行熱調(diào)節(jié)。施加在15W功 率、5微米振幅的連續(xù)超聲。將奧美沙坦(2.1g)溶于丁酮(70ml)中，然后 使用在流動(dòng)單元下側(cè)的第二入口以20 ml/h的速率^皮泵入超聲波流動(dòng)單 元內(nèi)。當(dāng)完成奧美沙坦溶液的添加時(shí)，通過微過濾或噴霧干燥分離微晶產(chǎn)品。結(jié)果如圖6所示。
權(quán)利要求
1.在存在超聲波照射的條件下制備活性成分的晶體粒子的方法，該方法包括使在第一流動(dòng)物流中的至少一種溶質(zhì)在溶劑中的溶液接觸在第二流動(dòng)物流中的反溶劑，引發(fā)其混合，其中反溶劑∶溶劑的流速比高于20∶1，并收集產(chǎn)生的晶體。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中溶質(zhì)包括至少一種活性成分或其前體。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中溶質(zhì)包括至少一種活性成分。
4. 權(quán)利要求1或2的方法，其中溶質(zhì)包括兩種活性成分的混合物。
5. 權(quán)利要求3的方法，其中活性成分是丙酸氟替卡松。
6. 權(quán)利要求3的方法，其中活性成分是沙丁胺醇。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中液體反溶劑與液體溶劑可混溶。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中液體反溶劑和溶劑是相同的并且反溶劑被保持在與溶劑溫度不同的溫度。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中液體反溶劑溫度和溶劑溫度為-l(TC到+ 120。C并且溶劑溫度和反溶劑溫度的溫度差為至少50°C。
10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中溶質(zhì)是適用于吸入療法的活性成分或載體物質(zhì)。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中反溶劑:溶劑的流速比為最高1000:1。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中流速比為20:1到900:1。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中流速比為20:1到500:1。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中流速比為20:1到400:1。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中流速比為20:1到380:1。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中流速比為約333:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了在存在超聲波照射的條件下制備活性成分的晶體粒子的方法，該方法包括使在第一流動(dòng)物流中的溶質(zhì)在溶劑中的溶液接觸在第二流動(dòng)物流中的反溶劑，引發(fā)其混合，其中反溶劑∶溶劑的流速比高于20∶1，并收集產(chǎn)生的晶體。
文檔編號B01J2/02GK101636223SQ200880008925
公開日2010年1月27日 申請日期2008年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日
發(fā)明者G·呂克羅夫特, J·羅賓遜 申請人:普羅索尼克斯有限公司