專利名稱：非共振輻射引起的成核、結(jié)晶和多晶型物形成的控制和監(jiān)測的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明通常涉及固體顆粒的組成分析領域。
許多化合物可以以多個分散的晶形存在。例如，石墨和金剛石是元素碳的分散的晶形。能夠呈現(xiàn)多晶形的性質(zhì)通常被稱為多晶型，并將相同化合物的不同晶形稱為多晶型物，或更簡單地稱為多晶型。單一化合物的多晶型物通常具有在至少細微方面有差異的化學性質(zhì)。例如，多晶型物可以在熔點、電導率、輻射吸收圖譜、X射線衍射圖譜、晶體形狀、溶解速率和溶解度上表現(xiàn)出差異，甚至是多晶型物由相同的化學物質(zhì)組成。
在藥學活性化合物的范圍內(nèi)，多晶型物間的差異可以以顯著方式影響所述化合物的藥理學性質(zhì)。舉例來說，在通過所選擇的途徑給藥時，藥物的溶解速率可以大大地影響所述藥物的生物利用的速度和程度。而且，藥物化合物的儲存穩(wěn)定性有顯著差異，取決于藥物呈現(xiàn)的多晶型物。在美國和其它地方，藥物制劑的管理批準常常需要存在于用于提交報批的組合物中的藥物多晶型物的信息和說明。這是因為藥物物質(zhì)的批準要求在所述藥物的生產(chǎn)、劑量和藥代動力學行為中的重現(xiàn)性。在缺乏這樣的重現(xiàn)性的情況下，不能充分地保證藥物的安全和效果。
存在于組合物中的化合物的多晶型物在其它工業(yè)中同樣重要。舉例來說，染料和炸藥的性質(zhì)會受多晶型現(xiàn)象的強烈影響。存在于食品中的晶形會影響所述產(chǎn)品的味道、口感以及其它性質(zhì)。
化合物呈現(xiàn)的晶體形狀強烈地受由所述化合物呈現(xiàn)的多晶型物的影響。反過來，結(jié)晶形態(tài)化合物制劑的整體性質(zhì)取決于制劑中化合物所呈現(xiàn)的多晶型物。例如，化合物的流動特性、拉伸強度、壓縮性以及粉未形式的密度將要由存在于制劑中的多晶型物來決定。
已知各種技術(shù)用于以固態(tài)存在的化合物的多晶型物的調(diào)查研究。這些方法包括偏振光顯微鏡檢查(包括熱-載物臺顯微鏡檢查)、紅外分光光度法、單晶X射線和X射線粉末衍射、熱分析以及膨脹測量法。在許多情況下，這些方法會受到所述方法的分辨本領、被分析物的多晶型不均勻性、多晶型物之間分析性質(zhì)的相似性，或其它實際困難所限制。特別地，使用這樣的技術(shù)來分析含有化合物的多種多晶型物的組合物是困難的或不可能的。
由于化合物以不同多晶型物存在的性質(zhì)，因此常常希望優(yōu)先于(以至基本上排除)一種或多種其它的多晶型物而生成一種多晶型物。在化合物的多個多晶型物可以結(jié)晶的情況下，最穩(wěn)定的(通常地，最少溶解的并且最高熔化的)多晶型物將傾向于比在那些條件下可以結(jié)晶的其它多晶型物以更大的速度形成。然而，單一多晶型物晶體的形成速率會強烈地取決于用于形成的結(jié)晶晶核的濃度。
通常是將所需的化合物多晶型物的預先存在的晶體加入化合物將要從中被結(jié)晶的溶液，以增加所需多晶型物的形成。然而，這種方法對于給定的結(jié)晶法常常是不可靠的，并且在其它方法中是無效的。其它方法公開了使用紅外線(例如，美國專利No.5,976,325)或偏振光(例如，美國專利No.6,759,521)以增加晶核化或影響一種多晶型物超過另外的多晶型物被選擇性地形成，兩種方法都包括從溶液中結(jié)晶。這樣的方法不是普遍有用的，只限于從溶液中析出，并且它們的有用性取決于要結(jié)晶的化合物和試劑以及結(jié)晶過程所用的條件。
在一定條件下，化合物能在多晶型物之間變化，交換的速率常常取決于條件。舉例來說，藥學活性化合物可以在儲存期間在容器中從一種形式變成另一種形式，并且變化速率可以根據(jù)儲存條件而改變。容器的購買者常常不知道容器的儲存經(jīng)歷，并且不能確定，以至估計對于這樣可發(fā)生的互換的程度。在化合物多晶型物的鑒別期間遇到的同樣困難阻礙了對于已經(jīng)從一種多晶型物變成另一種多晶型物的化合物的程度的分析。
改進的方法用于評價化合物的多晶型物，特別是固體顆粒形式以及用于影響由化合物呈現(xiàn)的多晶型物的方法，所述方法可以克服或限制上面確定的缺點。本發(fā)明涉及這樣的方法。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種當材料被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時，用非吸收性偏振光照射材料來選擇和控制多晶型物形成的方法。本發(fā)明還涉及一種為當材料被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時，通過所述材料的拉曼光譜和/或成像來評價多晶型物形成的方法。
在此描述的方法可用于當材料被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時，產(chǎn)生材料的二維或三維拉曼化學圖像。
在一個實施方案中，不吸收性波長的線偏振激光射束被對準在保持溫度控制的熱載物臺的材料上。當材料被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變到較高的溫度并且隨后讓其冷卻回到相轉(zhuǎn)變以形成除了初始晶形以外的多晶型物時，收集由材料與激光的相互作用產(chǎn)生的拉曼散射光。非吸收性激光既誘導材料的特定晶形(多晶型物)的形成，又產(chǎn)生控制并證實所述多晶型物的拉曼光或圖像。
在此描述的方法用于各種各樣的應用，如藥物生產(chǎn)、光學數(shù)據(jù)存儲和安全標記。光學數(shù)據(jù)存儲是指通過改變所述介質(zhì)上的“點”，使用具有第一多晶型物的材料介質(zhì)來記錄數(shù)據(jù)(使用在此描述的多晶型物感應法)，由此將選擇的點變?yōu)榈诙N可識別的多晶型物，從而在所述介質(zhì)上“書寫”數(shù)據(jù)。在此描述的多晶型物檢測方法(或其它方法，如觀察所選擇的多晶型物的反射率)可以用于檢測改變的點，從而從所述介質(zhì)“讀取”數(shù)據(jù)。可在單光點處表示的數(shù)據(jù)狀態(tài)的數(shù)目取決于可在所述點產(chǎn)生的可選擇和可檢測的多晶型物的數(shù)目(例如，雙晶形化合物可以指示兩個數(shù)據(jù)狀態(tài)，而三晶形化合物可以指示三個數(shù)據(jù)狀態(tài))。安全標記是指使用在此描述的多晶型物檢測方法來檢測有意包括在物質(zhì)上或中(例如，在藥片中或安全標簽表面上)的化合物的選擇的多晶型物，以及是指改變具有第一多晶型物介質(zhì)的份數(shù)(使用在此描述的多晶型物感應法)來產(chǎn)生信息的“簽字”以顯示所述介質(zhì)的起源。
在另一方面，本發(fā)明涉及通過熱輔助選擇和材料的具體晶形的激光書寫來編碼信息的方法。
幾個附圖的簡要描述

圖1描繪了用于控制和監(jiān)測多晶型物形成的系統(tǒng)的簡圖。
圖2是萘丁美酮的晶型I(實線)和晶型II(虛線)的一對拉曼光譜。
圖3是萘丁美酮晶型I(實線)和晶型II(虛線)的一對拉曼光譜。
圖4是萘丁美酮晶型I(上部的圖譜)和晶型II(下部的圖譜)的一對拉曼光譜。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種結(jié)晶(即，誘導成核和/或晶體生長)物質(zhì)的所選擇的多晶型物的方法。這些方法可以用于合成所述物質(zhì)的特定晶形，或在不同多晶型物結(jié)晶的表面上產(chǎn)生所述物質(zhì)的晶形。結(jié)合在此描述的多晶型物分析方法，這些結(jié)晶方法可以用于形成物質(zhì)的多晶型物，如果不是所需的類型，可以棄去、熔化和重新形成，或相反操作。所述多晶型物結(jié)晶方法包括當化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時(例如，所述化合物的熔點)，用非共振的激光輻射照射化合物。這些控制結(jié)晶的方法允許選擇性地合成物質(zhì)的一種或多種多晶型物。
在另一方面，本發(fā)明涉及使用所述物質(zhì)的拉曼光譜學性質(zhì)來評價物質(zhì)的多晶型物的方法。例如，所述方法用于評價含有相同物質(zhì)的多個多晶型物的混合物中顆粒晶形的相對數(shù)量。所述方法可以用于各種其它目的，如評價由改變的制備方法得到的化合物的多晶型物，觀察從一種多晶型物到另一種多晶型物的轉(zhuǎn)化，分析多組分的顆?；旌衔?，以及動態(tài)地評價晶體成核和生長。
使用在此描述的拉曼光譜學多晶型現(xiàn)象的評價方法具有很多優(yōu)于多晶型現(xiàn)象分析的現(xiàn)有方法的優(yōu)點。例如，多晶型現(xiàn)象信息可以直接歸屬于物質(zhì)的單個顆粒，乃至固體顆粒的具體區(qū)域。所述方法不需要分離多晶型物或光譜分離技術(shù)以表征多晶型物的混合物。而且，相同的方法可以用于表征結(jié)構(gòu)特性，如混合物(如可吸入藥品)中藥物以及其它顆粒的粒徑分布(PSD)。因此，在此描述的方法能夠更充分地表征顆粒材料(即，通過混合物中單個顆粒的幾何、化學和多晶型的分析，乃至通過多重顆粒區(qū)域內(nèi)的分析)。
簡要地概述，所述方法包括照射物質(zhì)，評價由所述物質(zhì)散射的拉曼-位移輻射，以及使散射的輻射與所述物質(zhì)的多晶型物關(guān)聯(lián)。所述拉曼光譜學信息可以進一步地用于確定所研究物質(zhì)的化學特性(或證實其特性)、物質(zhì)顆粒的幾何特征、在視圖范圍內(nèi)的其它物質(zhì)，或這些的一些組合。
定義如在此使用，下列術(shù)語中的每一個具有與其在本部分中有關(guān)的含義。
“多晶型物”是化學物質(zhì)的單一、同質(zhì)的晶形，該化學物質(zhì)能夠以多種不同的晶形結(jié)晶，所述不同的晶形的晶體結(jié)構(gòu)在化合物分子形成晶格的方向和位置上不同。多晶型物包括溶劑多晶型物，其是溶劑分子在不同溶劑多晶型物之間變化的特定和周期性的位置處摻入晶格的結(jié)晶固體。
“物質(zhì)顆?！笔蔷哂信c一個或多個周圍實體的相邊界的實體，其中所述實體包含所述物質(zhì)。物質(zhì)顆粒的例子包括被液體或氣相圍繞的物質(zhì)的固相、包含所述物質(zhì)并且被基本上不包含所述物質(zhì)的第二液相圍繞的第一液相和處在被處在第二多晶型物中的所述物質(zhì)的第二固相圍繞的一種多晶型物中的所述物質(zhì)的第一固相。顆?？梢酝耆蚧旧嫌伤鑫镔|(zhì)組成，或所述顆粒可以包含其它材料。
顆粒是“被有效地固定化的”，如果它在此描述的拉曼散射分析期間保持在基本上不變的位置和方向。
“帶寬”是指如使用半寬度方法評價，一束輻射中的波長范圍。
檢測器或其它系統(tǒng)的“帶通”是指如使用半寬度強度方法評價，所述檢測器或系統(tǒng)可以區(qū)別的波長范圍。
所述“半寬度”(“FWHM”)方法是表征包括波長范圍的輻射的方法，所述方法通過鑒定鄰近波長的范圍、鄰近波長的性質(zhì)(例如，強度或檢測能力)的數(shù)值等于在單一波長處輻射中該性質(zhì)的最大幅度的至少一半。
“光譜分辨率”是指輻射檢測系統(tǒng)分辨兩個光譜峰的能力。
如果用不能被所述化合物吸收的激光輻射照射化合物，則用“非共振的”激光輻射照射化合物。
詳細說明多晶型物評價本發(fā)明涉及使用所述物質(zhì)的拉曼光譜學性質(zhì)來評價物質(zhì)的多晶型物的方法。所述方法包括照射物質(zhì)，評價由所述物質(zhì)散射的拉曼-位移輻射，以及使散射的輻射與所述物質(zhì)的多晶型物關(guān)聯(lián)。
在重要的實施方案中，所述物質(zhì)是顆粒狀固體制劑的組分，除了所述物質(zhì)之外，其還可以含有一種或多種其它的固體顆粒成分(或液體成分)。例如，所述物質(zhì)可以是意在被分散和吸入的藥物制劑的一種顆粒成分。或者，所述物質(zhì)可以是被懸浮在液體中的固體顆?；蚺c其它固體成分一起被壓縮在固體片劑中的顆粒。至少在可以照射所述物質(zhì)以及可以檢測由所述物質(zhì)散射的拉曼-位移輻射范圍內(nèi)，所述物質(zhì)的精確形式對于方法的操作不是嚴格的，在這種實施方案中，可以評價藥物制劑組分的多晶型物，例如用于質(zhì)量控制目的或用于貯存穩(wěn)定性的評價。
所述方法適于物質(zhì)的微小粒子或區(qū)域(如在藥物制劑的粉末、氣溶膠或壓制片組合物中的固體藥物顆粒)的多晶型物的評價。在評價顯微鏡視野中物質(zhì)的多晶型物時，可以立即照射整個顯微鏡視野或可以照亮所述視野的較小部分。或者，在評價由視野部分所散射的拉曼位移光時，可以照射相對小部分的顯微鏡視野，之后可以照射并評價所述視野的不同部分。
在正在照射所述物質(zhì)(例如，含有所述物質(zhì)的顯微鏡視野部分)時，評價由照射的物質(zhì)散射的拉曼-位移輻射。拉曼-位移散射輻射的特性取決于所照射物質(zhì)的化學特性，包括所述物質(zhì)的多晶型。通過評價從樣品的照射部分所散射的光的拉曼特性，可以確定存在于所照射部分中的物質(zhì)的化學特性和多晶型。
物質(zhì)多晶型物的拉曼光譜特性可以被區(qū)別?？梢允占w檔同質(zhì)的已知多晶型物的拉曼光譜，如在電子記憶存儲系統(tǒng)中(例如，計算機)或作為印刷圖譜。相同化合物的未知多晶型物可以通過它的拉曼特性與歸檔的圖譜的對比來辨認出來。以前未知的多晶型物可以通過它的拉曼光譜特性和已知多晶型物的拉曼光譜特性的不同來辨認出來。即使在沒有歸檔拉曼光譜數(shù)據(jù)的情況下，多晶型物也可以通過它們的拉曼光譜差別來彼此區(qū)分開來。因此，從相同化合物的兩種晶體獲得的不同的拉曼光譜可以與由所述化合物的不同多晶型物產(chǎn)生的拉曼光譜相關(guān)聯(lián)，即使多晶型物都沒有被進一步地表征。分為兩種不同多晶型物的化合物的不同的填充排列影響多晶型物中的化合物分子之間的相互作用。在兩種多晶型物之間的分子間相互作用的差異會干擾化合物中分子內(nèi)的鍵的能量狀態(tài)。所述鍵的能量狀態(tài)的微擾顯示為多晶型物拉曼光譜中的差異。
拉曼光譜法拉曼光譜法提供有關(guān)分子振動狀態(tài)的信息。許多分子具有能夠存在于許多振動狀態(tài)的原子鍵。這樣的分子能夠吸收與其允許的兩種振動狀態(tài)之間的躍遷匹配的入射輻射并隨后發(fā)射射線。最通常，吸收的輻射以相同的波長重新輻射，這一過程被稱為瑞利(Rayleigh)或彈性散射。在有些情況下，所述重新輻射的射線可以含有比吸收的輻射稍多或略少的能量(取決于分子的允許的振動狀態(tài)以及初始和最終的振動狀態(tài))。在入射的和重新發(fā)射的輻射之間的能量差的結(jié)果以入射的和重新發(fā)射的輻射間的波長變化來表示，并且將差異程度稱為拉曼位移(RS)，以波數(shù)單位計量(與波長的倒數(shù)相關(guān))。如果入射光基本上是單色的(單一波長)，如在使用激光源時，那么可以更容易地區(qū)分瑞利散射光與散射光在頻率上的差異。
因為拉曼光譜法基于對樣品的輻射和散射的輻射的檢測，所以拉曼光譜法可以非侵入性和非破壞性地用于在原位分析生物樣品。因此，幾乎不或不需要樣品制劑，另外，水表現(xiàn)出極少的拉曼散射，拉曼光譜技術(shù)可以容易地在含水環(huán)境中進行。
材料的拉曼光譜可以顯示材料的分子組成，包括存在于有機和無機分子中的特定的官能團。拉曼光譜法具有檢測藥物以及其它化學試劑的用途，因為如果不是所有的，但這些試劑的大多數(shù)表現(xiàn)出特有的“指紋”拉曼光譜，根據(jù)各種選擇定則，可以確定所述試劑。拉曼峰位、峰形以及遵守的選擇定則可以用于確定分子特性和用于確定固體材料的構(gòu)造信息(例如，晶相、有序度、張力、粒徑)。固體材料的拉曼光譜還取決于材料存在的晶形(或缺少的晶形)。因此，多晶型物的多晶型可以通過由所述多晶型所散射的光的拉曼特征來區(qū)分，如它們的拉曼光譜形狀的差異、在特有的拉曼位移值處出現(xiàn)(或不出現(xiàn))峰值、拉曼峰值的比、在單一拉曼位移值處的強度，或這些特征的一些組合。
在過去幾年，很多關(guān)鍵技術(shù)已經(jīng)被引入廣泛的使用，這些技術(shù)能夠使科學家基本上克服拉曼光譜法的固有問題。這些技術(shù)包括高效固態(tài)激光器、有效的激光拒波濾波器和硅CCD檢測器。通常，用于照射樣品的光的波長和帶寬不是嚴格的，只要系統(tǒng)的另一光學元件在與光源相同的光譜范圍內(nèi)運轉(zhuǎn)。
為了檢測拉曼散射光和精確地確定光的拉曼位移，應該用基本上單色的光照射樣品，如具有不大于大約1.3納米，優(yōu)選不大于1.0、0.50或0.25納米的帶寬的光。合適的光源包括各種激光器和多色光源-單色器組合。認識到可以觀察、檢測或與其它光譜特征區(qū)分照射光的帶寬、波長分解元件的拆分以及怎樣好地確定光譜特征的檢測器的光譜范圍。這些元件(即，光源、過濾器、光柵或其它用于由波長來區(qū)分拉曼散射光的結(jié)構(gòu))的綜合性能定義了拉曼信號檢測系統(tǒng)的光譜分辨率。這些元件的已知關(guān)聯(lián)能夠使熟練的技術(shù)人員以容易地可計算的方法來選擇適當?shù)牟考?。所述系統(tǒng)的光譜分辨率中的限度(例如，關(guān)于照射光的帶寬的限度)可以限制分辨、檢測或區(qū)分光譜特征的能力。熟練的技術(shù)人員理解并且知道如何從拉曼散射信號的分離和形狀可以確定用于任何在此描述的拉曼光譜特征的系統(tǒng)的光譜分辨率的可接受限值。
單一的一套光學裝置可以用于樣品的輻射和拉曼-位移散射輻射的檢測，因為拉曼-位移輻射在波長方面不同于照射輻射。一些樣品會在與拉曼-位移散射輻射波長重疊的波長處顯示熒光。然而，如果這樣的熒光在用于評價樣品中拉曼-位移輻射所研究的波長處出現(xiàn)，那么扣除法可以用于校正這樣的熒光并防止熒光發(fā)射來模糊相關(guān)的散射數(shù)據(jù)。在這樣的方法中，評價由在那里所述的物質(zhì)是已知或被認為是不存在的樣品的第一部分發(fā)出的(熒光發(fā)射和/或拉曼散射)光的強度，并減去由存在的物質(zhì)的樣品的第二部分發(fā)出的(熒光發(fā)射和/或拉曼散射)光的強度。因為背景熒光發(fā)射的強度通常是不能區(qū)別的，所以在第一和第二部分之間的強度差異將代表從所述物質(zhì)在第二部分發(fā)出的拉曼散射光的強度。當然，其它已知的數(shù)學策略可以用于區(qū)分來自較窄的拉曼輻射的寬帶熒光發(fā)射。如在此所描述的，拉曼散射數(shù)據(jù)可以用于評價所述物質(zhì)在樣品的第二部分的多晶型物。
在一個實施方案中，要評價物質(zhì)的拉曼-位移散射輻射以便確定所述物質(zhì)的多晶型物，使用經(jīng)過光路的光源照射所述物質(zhì)，所述光路不同于經(jīng)過所評價的拉曼-位移散射輻射的光路。在這樣的暗視野排列中，照射輻射干擾檢測光學裝置的可能性較小。如此排列允許使用比所需的其它方式更低功率的照射，例如，允許使用致密的固態(tài)激光器光源。
拉曼化學成像光譜學方法可以延伸至化學成像(又稱光譜學成像)技術(shù)，通過使用諸如液晶成像光譜儀的成像光譜儀。這種技術(shù)發(fā)展近年來已使廣視野光譜學成像的實踐能夠被開發(fā)和成熟?；瘜W成像是一種通用的技術(shù)，它非常適于分析復雜的多相材料，如微粒固體復雜混合物中的藥物顆粒。化學成像提供用于得到關(guān)于分子組成的定性和定量的圖像信息的潛在辦法并且形態(tài)材料比常規(guī)的成像或“濕”化學方法允許更準確和更快速的分析。
拉曼化學成像(RCI)與具有用于材料的分子-特定和多晶型物-特定分析的數(shù)字成像的拉曼光譜法相結(jié)合。這種技術(shù)允許通過在從被照射樣品的選擇區(qū)域發(fā)出的分散波長處記錄拉曼散射光來構(gòu)成樣品的圖像。通過在波長范圍內(nèi)調(diào)整液晶成像拉曼光譜儀并間歇地收集圖像來產(chǎn)生對應于在樣品表面處的幾百萬個空間位置的圖譜。根據(jù)所述材料，涉及深度的信息還可以通過使用不同的激發(fā)波長或通過在增加的聚焦平面處俘獲拉曼化學圖像來獲得。在基于拉曼散射的相對數(shù)量的圖像中產(chǎn)生對比，所述拉曼散射的相對數(shù)量通過遍及樣品的不同物質(zhì)產(chǎn)生。由于對于每個像素位置產(chǎn)生拉曼光譜，因此單變量和/或多變量(即，化學統(tǒng)計學)分析工具，如關(guān)聯(lián)分析、主要成分分析(PCA)和因素循環(huán)，包括多變量曲線拆分(MCR)可應用于所述圖像數(shù)據(jù)以選取相關(guān)的信息。如有必要，諸如那些描述于2004年3月29日申請的共同待定的美國專利申請10/812,233的光譜分離方法可以用于從大量化學品和/或多晶型物出現(xiàn)的像素中提取化學特性和/或多晶型的信息。
優(yōu)選地，在顯微鏡視野的多個部分處評定來自物質(zhì)樣品的拉曼散射(例如，粉狀固體組合物的許多顆?；蛟趬褐破砻嫔系亩鄠€位置)。根據(jù)拉曼散射檢測器的分辨率，所述方法可以用于評價顯微鏡視野(或其顯著部分)中粉末的每個顆粒中物質(zhì)的多晶型，或用于制備繪制例如片劑形式的藥物組合物的表面上(或?qū)又?的物質(zhì)多晶型位置的圖像。通過評價在單一顯微鏡視野中相鄰或重疊區(qū)域的拉曼散射，可以產(chǎn)生存在于所述視野中的多晶型物的二維圖像。通過調(diào)節(jié)垂直于在合適基底中的平面的聚焦平面(即，照射輻射可以穿透到所述聚焦平面并且拉曼散射光可以從所述聚焦平面?zhèn)鞑サ綑z測器)，可以產(chǎn)生顯微鏡視野中多晶型物的三維圖像。
已經(jīng)證明大約250納米的空間分辨能力用于使用在可見光波長處的激光照射來進行拉曼化學成像。這幾乎超過由于衍射通常限于20微米的紅外成像兩個數(shù)量級。RCI儀器分辨能力的理論極限對應于Abbe衍射極限。此外，用于基于液晶光學的RCI的圖像清晰度(基于成像像素的總數(shù))可以很高，因為可以使用高像素密度檢測器(常常為每個視野有一百萬以上的檢測元件)，以便通過成像俘獲光學裝置的空間分辨率來限制RCI成像的空間分辨率，而不是通過傳感器像素的分辨率來限制。因此，拉曼化學成像方法具有表征在基本上任何藥物制劑和在許多其它固體和顆粒組合物中存在的晶體的多晶型物的用途。
用于拉曼化學成像的裝置已經(jīng)由Treado描述于美國專利No.6,002,476，和2000年7月19日申請的美國專利申請09/619,371，將其在此引入作為參考。其它拉曼化學成像的描述是2001年3月7日申請的美國專利申請09/800,953；2001年10月21日申請的美國專利申請09/976,391；2002年6月27日申請的美國專利申請10/185,090；2002年6月27日申請的美國專利申請10/184,580；1999年7月19日申請的美國臨時專利申請60/144,518；2002年1月10日申請的美國臨時專利申請60/347,806；1999年7月19日申請的美國臨時專利申請60/144,518；2000年3月28日申請的美國臨時專利申請60/187,560；2000年11月13日申請的美國臨時專利申請60/239,969；2001年6月28日申請的美國臨時專利申請60/301,708；和2002年11月21日申請的美國臨時專利申請60/422,604。在此引入每一件上述專利和申請作為參考。
例如，RCI儀器結(jié)構(gòu)可以包括基于RCI顯微鏡的平臺。商業(yè)上可以獲得的適用于在此描述的方法的設備的例子是實驗室或可移動視野的拉曼顯微鏡，如FALCON拉曼顯微鏡(TM；ChemhnageCorporation，匹茲堡，PA)。
為了確保在分散的拉曼和RCI數(shù)據(jù)中適當?shù)姆逦?，應該使用NIST-承認的拉曼光譜儀校準標準來校準RCI儀器。普通的標準品是對乙酰氨基苯酚。如果除了所研究的物質(zhì)之外樣品組分的特性是已知的，那么可以產(chǎn)生那些組分各自的拉曼光譜數(shù)據(jù)。這個信息允許識別拉曼光譜的適當部分以在RCI數(shù)據(jù)采集期間掃描以避免重疊拉曼散射峰值。如果所研究物質(zhì)的一種或多種標準制劑(例如，每個標準制劑包括所述物質(zhì)的單一多晶型)是有效的，那么那些標準制劑還可以用來證實拉曼光譜學系統(tǒng)的校準和用來選擇拉曼特征，通過拉曼特征可以區(qū)分所述多晶型。
通常，拉曼峰值區(qū)別于所研究物質(zhì)的多晶型物并且表現(xiàn)出將要選擇的可接受的信噪比?？梢栽u價多晶型物的許多拉曼位移值特征。如果樣品包括未知組分，那么可以在RCI數(shù)據(jù)采集期間掃描整個拉曼光譜，以便可以評價任何雜質(zhì)對數(shù)據(jù)的影響。
基于RCI顯微鏡的系統(tǒng)諸如上面描述的FALCON(TM)系統(tǒng)的RCI顯微鏡在單一的平臺中組合用于樣品激發(fā)的固態(tài)激光器、安裝有無限校正的顯微鏡物鏡的有折射力的光學顯微鏡基底、自動XYZ平移的顯微鏡載物臺以及石英鹵化鎢(QTH)燈和/或汞(Hg)燈。同樣，顯微鏡系統(tǒng)的一部分是用于普通光學圖像收集和數(shù)字圖像收集的模擬顏色電荷耦合器件(CCD)檢測器、用于光譜學圖像波長選擇的液晶成像光譜儀、用于拉曼化學成像俘獲的熱電(TE)冷卻的硅(Si)CCD檢測器以及用于分散光譜收集的裝有CCD檢測器的分散的單色器。
可以使用反射鏡、分束鏡或插入顯微鏡的塔輪的棱鏡排列，通過用模擬或數(shù)字顏色或單色CCD或CMOS檢測器收集圖像來獲得樣品的普通光學圖像。在光譜學的成像方式中，光譜學圖像經(jīng)過液晶成像光譜儀偶合并在RCI的Si CCD檢測器上收集。中央處理器，通常為奔騰(RTM)計算機，用于光譜學圖像的收集和處理。模擬顏色CCD、Si CCD、自動XYZ平移的顯微鏡載物臺(通過控制器控制)以及液晶成像光譜儀(通過液晶成像光譜儀控制器控制)可以用商品化的軟件(如CHEMAQUIRE(TM；Chemlmage Corporation，匹茲堡，PA)與CHEMANALYZE(TM；Chemlmage Corporation，匹茲堡，PA)結(jié)合)來操作。
通過在液晶成像光譜儀之前的光路中引入偏振化感光分束元件，來自樣品的一部分信號可以與遠程的色散光譜儀偶合。這允許常規(guī)的光譜學工具被用來聚集用于常規(guī)的、高速光譜分析的光譜。所述光譜儀可以是例如任何固定的濾波器光譜儀、基于光柵的光譜儀、傅里葉變換光譜儀以及聲光光譜儀。
優(yōu)選地，液晶(LC)成像光譜儀技術(shù)用于波長選擇。例如，所述LC成像光譜儀可以是Lyot液晶可調(diào)諧濾波器(LCTF)、Evans分裂-元件LCTF、Sole LCTF、鐵電性LCTF、液晶Fabry Perot(LCFP)、組合了兩種或多種上述LC濾波器類型的混合濾波器之一，以及上述濾波器類型之一與固定通帶和帶阻濾波器組合，這樣可以具有電介質(zhì)、皺褶的、全息的、顏色吸收、聲光或偏振濾波器類型。
所述RCI顯微鏡可以被用作測定體積的成像儀器，通過移動樣品經(jīng)過Z軸尺度的焦點，收集進出焦點的圖像并在軟件中重建樣品的測定體積的圖像。對于具有一定體積(大塊材料、表面、接觸面、中間相)的樣品，已經(jīng)證明測定體積的化學成像可用于失效分析、產(chǎn)品開發(fā)和常規(guī)的質(zhì)量監(jiān)督。對于進行同時具有容量分析的定量分析，所述潛在性同樣存在。測定體積的成像可以以無接觸方式進行，無需通過使用數(shù)字共焦技術(shù)來改變樣品，所述方式要求樣品在分散的聚焦平面成像。將得到的圖像處理和重建以及顯現(xiàn)。已經(jīng)證明基于各種策略的計算的光分割重建技術(shù)，包括最近的鄰近和反復的反卷積。
非拉曼光譜分析除了拉曼光譜學方法，一種或多種各種各樣的光譜法可以與在此描述的拉曼光譜分析法平行地進行，在許多情況中，可以使用許多用于拉曼分析法的相同的光學部件(例如，透鏡和反射鏡)進行其它光譜法。合適的非拉曼光譜學分析方法的例子包括可見光顯微鏡檢查、偏振光顯微鏡檢查、亮視野交叉的偏光顯微鏡檢查、雙折射成像以及吸光度光譜測定法。舉例來說，粉末的光學顯微圖像可以與視野的拉曼光譜分析同時產(chǎn)生。通過拉曼以及其它光譜法產(chǎn)生的圖像和/或信息可以以光學方式或電子學方式組合(例如，通過計算機監(jiān)測器上重疊數(shù)據(jù)的顯示)。
在一個實施方案中，光譜法可以相對快速地進行和/或用相對小的計算能力進行，相對小的計算能力用來確定用于應該進行(或反之，不必進行)拉曼散射分析的顯微鏡視野內(nèi)的實體或區(qū)域。以這種方法，拉曼散射數(shù)據(jù)的收集可以被限制在所研究物質(zhì)出現(xiàn)的顯微鏡視野區(qū)域。合適的非拉曼光譜法的例子包括吸光度、熒光、衍射、偏振和顯微鏡法。在一個實施方案中，用輻射照射顯微鏡視野，所述輻射可以用于一種以上的光學和/或光譜法(例如，可用于拉曼散射的入射的激光、熒光光譜法和光學顯微鏡檢查)。如果所研究的物質(zhì)表現(xiàn)出特有的可以在單一拉曼位移值處評定的拉曼散射，那么在單獨的拉曼位移值處的拉曼散射分析可以快速地確定適于更廣泛的拉曼散射分析的顯微鏡視野的區(qū)域(即，含有或看起來含有所研究物質(zhì)的顯微鏡視野區(qū)域)。
顯微鏡法可以用于評價樣品中實體的形態(tài)。合適的顯微鏡法包括掃描電子顯微鏡術(shù)、差示干涉差顯微鏡術(shù)、亮視野反射率顯微鏡檢查、偏振光顯微鏡檢查和熒光顯微鏡檢查。
基于UV-可見或NIR輻射的吸收和熒光測量允許對顯微鏡視野中無機和有機物種進行定性和定量測定。在關(guān)于所研究物質(zhì)的具體吸光度或熒光信息已知的程度上，通過樣品吸收或發(fā)熒光的(即，熒光發(fā)射的)輻射的分析可以提供關(guān)于樣品中目標出現(xiàn)的信息。因此吸收和熒光光譜法可用于確定不需要進行或為了評價所研究物質(zhì)的多晶型應該進行拉曼散射分析的樣品中的實體。
通過使用諸如液晶成像光譜儀的成像光譜儀可以將光譜法延伸至成像技術(shù)。這種技術(shù)在近年中的發(fā)展使光譜成像的實踐能夠發(fā)展并成熟。光譜成像是一種非常適于分析復雜多相材料的通用技術(shù)。光譜成像提供用于獲得關(guān)于樣品中物質(zhì)的結(jié)晶顆?；騾^(qū)域的分子組成和形態(tài)的定性和定量圖像信息的潛在辦法。非拉曼光譜成像方法還可以幫助確定其中所研究物質(zhì)以無定形存在的樣品部分。
顆粒分析方法在此描述的拉曼光譜法對于亞微米等級分析的適用性以及它們與其它光譜法的相容性，允許這些方法與常規(guī)的顆粒分析方法一起使用。獲得的RCI和/或其它光譜學(例如，光學)圖像可以經(jīng)過一種或多種單變量和/或多變量圖像處理策略以選取關(guān)于可從拉曼數(shù)據(jù)確定的化合物和多晶型物的顆?；騾^(qū)域的幾何信息。
許多圖像處理策略描述于現(xiàn)有技術(shù)，并且一種或多種此類策略的選擇在本領域普通技術(shù)人員的水平范圍內(nèi)。商業(yè)上可以得到的各種軟件包能夠?qū)⒍S和三維RCI數(shù)據(jù)組轉(zhuǎn)換成顆粒的結(jié)構(gòu)特性(即，從RCI數(shù)據(jù)計算固體結(jié)構(gòu)特性的程序)。用于FALCON TM RCI顯微鏡系統(tǒng)的合適的軟件的例子是從Chemlmage Corporation(匹茲堡，PA)獲得的CHEMANALYZE TM軟件包。
用于產(chǎn)生易控制圖像的有效方法可用于測定從一種或多種二進制圖像框架的RCI數(shù)據(jù)(或其它光譜學信息，如光學圖像)產(chǎn)生的幾何特征，每種二進制圖像框架對應于特定的拉曼位移值和/或特定的焦點平面。例如，軟件可以用于將數(shù)值“1”分配給包含所研究物質(zhì)的空間/光譜信息特征的像素以及將數(shù)值“0”分配給包含非所述物質(zhì)特有的空間/光譜信息的像素。一旦拉曼圖像被二進制化，將適當?shù)念w粒篩選軟件用于處理數(shù)據(jù)以確定分子-具體顆粒的大小。
典型的用于描述基于二維數(shù)據(jù)的粒徑的幾何參數(shù)包括以下面積(顆粒的橫截面積)；周長(顆粒的邊界長度)；Feret直徑1(穿過顆粒的水平距離)；Feret直徑2(穿過顆粒的垂直距離，即沿著垂直于Feret直徑1的軸線的Feret直徑)；最大弦長(穿過顆粒的最大距離)；形狀因子(即，式(4×π×面積)/周長的平方)的數(shù)值)；長寬比(Feret直徑1/Feret直徑2)。
用于描述基于三維數(shù)據(jù)的粒徑的典型幾何參數(shù)包括以下體積(顆粒的體積)；表面積(顆粒的表面)；Feret直徑(3個，彼此相互垂直)；最大弦長(穿過顆粒的最大距離)；各種形狀因子以及所述顆粒的長寬比或球形度的各種程度。
這些幾何參數(shù)可以使用在此描述的方法或由幾何參數(shù)計算來確定，所述幾何參數(shù)可以使用這樣的方法來確定。
在此描述的顆粒分析方法的尺寸限度由RCI或其它使用的光譜學成像系統(tǒng)來規(guī)定。目前，認為ChemImage FALCON(TM)RCI顯微鏡的最小空間微分限度為大約200-250納米，意味著使用該系統(tǒng)不能有效地評價小于這個限度的顆粒的幾何性質(zhì)。然而，對于可以使用這些方法評價的顆粒尺寸沒有有效的理論下限，并且在此描述的方法可以容易地應用于任何新的具有比FALCON(TM)設備低的空間微分限度的儀器。
組合由此用由拉曼光譜分析產(chǎn)生的化學品和多晶型特性信息所計算的結(jié)構(gòu)特性允許對比以前可能的復雜粉末和固體混合物更大的特征的描述。舉例來說，粉末狀的藥物組合物可以使用拉曼和非拉曼光譜學信息來分析，以得到有關(guān)所述組合物中顆粒的尺寸和組成的信息以及有關(guān)這些顆粒中物質(zhì)多晶型的信息。使用在此描述的方法，可以產(chǎn)生顆粒、組分和多晶型物的空間分布三維圖像。
量熱法物質(zhì)的晶形可以在具有所述物質(zhì)多晶型物的特征溫度處熔化或互變。為了達到這些轉(zhuǎn)化所必需的熱量也是多晶型物的特征。量熱法(例如，差示掃描量熱法)可以用于觀察固體物質(zhì)經(jīng)受的相和多晶型的轉(zhuǎn)變。然而，此類方法記錄與溫度變化有關(guān)的能量流以及不能單獨提供有關(guān)分析期間出現(xiàn)的相和/或多晶型物的信息。
通過將拉曼光譜方法與量熱法結(jié)合，可以確定整個熱量分析期間所述物質(zhì)的結(jié)晶和多晶型物。因此，組合的拉曼和量熱方法可以用于比單獨的方法多并且比目前可能的方法多地了解材料的中間-多晶型轉(zhuǎn)變。使用在此描述的拉曼光譜法與量熱分析方法的組合，有可能進行物質(zhì)多晶型物的混合物的熱量分析，因為能量流可以與所述物質(zhì)中相和/或多晶型的變化有關(guān)。這些組合的方法還可以用來了解所研究物質(zhì)以及其它化合物的混合物中物質(zhì)的量熱行為。所述混合物的能量流可以與所述物質(zhì)或混合物中其它化合物的相和/或多晶型的變化有關(guān)，并且可以評價所述混合物的組分的相對貢獻。
樣品的固定化在一些實施方案(如粉末的分析)中，本發(fā)明需要將所研究的物質(zhì)有效地固定在具有有助于拉曼化學成像性質(zhì)的基底上。這樣的基底應該優(yōu)選是平的，對激光照射的損害或改變有抵抗力，對熱膨脹有抵抗力，相對地拉曼不活潑性(即，不表現(xiàn)出照射輻射的拉曼散射)，以及對由樣品散射的拉曼光的非干擾性。進行較大或較多結(jié)構(gòu)剛性的樣品(例如，模糊支撐基底的片劑或粉末層)的分析可以較少地關(guān)注所述基底，因為很少或沒有用于照射樣品的光通過所述基底來散射。
基底的適宜選擇是涂有鋁的玻璃載片。也可以使用普通的玻璃載片，至少對于熟練的技術(shù)人員顯而易見的和/或容易憑經(jīng)驗確定的某些激光照射波長可以被使用。粉狀或煙霧狀顆粒或懸浮在液體中的顆?？梢员皇┘拥酱祟愝d片的表面并且可以讓組合物中的任何液體干燥?；蛘?，可以將其中所研究物質(zhì)的顆粒被懸浮在液體中的組合物凍結(jié)在載片表面(例如，通過冷卻所述載片以及將煙霧狀的顆粒懸浮液噴在其上)。作為其它選擇，可以將含有所研究顆粒的組合物懸浮在聚合物樹脂中，之后將所述聚合物樹脂固化以固定所述顆粒。所述樹脂可以在就位后被固化或在固化后被切片。
如果要分析顆粒的液體制劑(例如，懸浮在液體中的固體顆?；驊腋≡谶B續(xù)液相中的顆粒狀(即分散的)液相)，那么可以通過在液體不會蒸發(fā)(例如，對于含水制劑高濕度)的條件下保持所述液體薄層來固定所述制劑?；蛘?，可將液體樣品夾在透明玻璃或塑料載片之間，任選地在載片之間插入隔片以得到具有規(guī)定厚度的液體層。
為了收集RCI數(shù)據(jù)，將基本上固定的顆粒在顯微鏡下集中在焦點上并對所述儀器設置合適的數(shù)據(jù)收集參數(shù)。收集拉曼化學圖像。此時還可以獲得亮視野以及其它支撐物的光學圖像以除了提供RCI數(shù)據(jù)之外還提供互補的空間/雙折射信息。
多顆粒分析如果被分析的樣品含有具有可區(qū)分的拉曼光譜性質(zhì)的顆粒或區(qū)域，那么在此描述的顆粒分析方法可以用于評價組合物中所有光譜-可區(qū)分類型的顆粒的多晶型和結(jié)構(gòu)特性。舉例來說，如果煙霧狀的藥物組合物含有活性劑的兩種多晶型，這兩種多晶型可以通過它們的拉曼散射峰來區(qū)分，那么可以在兩個拉曼位移值處收集RCI數(shù)據(jù)，一個拉曼位移值表征一種多晶型物，并且另一個拉曼位移值表征另一種多晶型物。該RCI數(shù)據(jù)組將包括足以描述兩種多晶型物的結(jié)構(gòu)特性的信息。
其它光譜性質(zhì)可以用于描述那些不能通過特征拉曼位移值識別出來的顆粒的結(jié)構(gòu)特性。舉例來說，如果在前一段中描述的組合物還含有第三種顆粒類型，其可以通過特征熒光峰與所述組合物的所有其它組分區(qū)分開，那么第三種顆粒類型的結(jié)構(gòu)特性可以通過分析所獲得的關(guān)于特征性-發(fā)熒光顆粒的熒光圖像數(shù)據(jù)來評價。
如果在組合物中除了一種顆粒之外所有的其它顆粒類型可以通過拉曼位移值或其它光譜學特征來表征，那么可以將不表現(xiàn)出拉曼位移和/或其它光譜學特征的所有顆粒推定為其余的顆粒類型，并且可將光學顯微鏡檢查數(shù)據(jù)與RCI以及其它光譜學圖像數(shù)據(jù)結(jié)合起來用于評價所述其余顆粒類型的一種或多種結(jié)構(gòu)特性。
通過非共振激光照射誘導結(jié)晶本發(fā)明的一個重要方面是選擇的化合物的多晶型物可以通過在化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時，用非共振的激光輻射照射固體形式(即，結(jié)晶或無定形)的化合物來結(jié)晶。該處理誘導所述化合物晶體成核，并且那些晶體的多晶型取決于結(jié)晶核的多晶型。
眾所周知接種具有該化合物的特定多晶型的化合物的過飽和溶液常常會導致該多晶型在所述溶液中結(jié)晶。然而，同樣了解到接種具有該化合物的第一種多晶型的化合物的過飽和溶液有時會誘導第二種多晶型結(jié)晶，大概是因為第二種多晶型物在第一種的表面上結(jié)晶。因此，為了誘導所選擇的多晶型物從飽和溶液中結(jié)晶，有效的是知道所選擇的多晶型物的結(jié)晶是通過用該多晶型物、通過不同的多晶型物或這二者接種所述過飽和溶液來誘導的。在此描述的方法給經(jīng)過從過飽和溶液中沉淀的多晶型物選擇提供了替代方案。一旦對于一種化合物確定了合適的多晶型物結(jié)晶核，就可以選擇非共振的激光照射條件，以便在熱驅(qū)動所述化合物經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時誘導所需的多晶型物結(jié)晶。
所述化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過的相轉(zhuǎn)變的特性并不是關(guān)鍵。舉例來說，這種方法可以包括將化合物從預先存在的多晶型物的熔點以下熱驅(qū)動至它的熔點以上(即，熔化所述化合物)，之后熱驅(qū)動到所述化合物的相同的或第二種多晶型物的熔點以下的化合物溫度。作為另一個例子，所述熱驅(qū)動可以包括將化合物的溫度從化合物的熔點以下提高至熔點以上，在該溫度形成所述化合物的所需多晶型物的液晶形式。另一個例子包括將化合物的液體(或氣體)形式從它的熔化(或升華)溫度以下熱驅(qū)動至形成所述化合物的固體多晶型物。更進一步舉例，可以將所述化合物從有利于所述化合物的第一種固體多晶型物的溫度熱驅(qū)動至有利于第二種固體多晶型物的溫度(即，沒有介于固體至液體或固體至氣相的轉(zhuǎn)變)。這些相轉(zhuǎn)變溫度對于許多化合物是已知的并且對于其它化合物是容易確定的。
在許多情況中，目前不能預見將會導致所需多晶型物晶核的形成的非共振激光照射條件。然而，可以研究各種照射條件以使那些條件與形成的多晶型物相關(guān)，并且這樣的經(jīng)驗觀測值(其可隨所用的化合物而變化)需要于多于常規(guī)的實驗。在此描述的拉曼光譜法可以用于確定在任何激光照射條件下形成的多晶型物。因為拉曼散射作用的出現(xiàn)基本上與用于照射樣品的光的波長以及其它特征無關(guān)，相同的輻射可以用于誘導被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度的化合物結(jié)晶以及評價形成的晶體和晶核的多晶型?；蛘?，可以在已知的(或憑經(jīng)驗確定的)不會誘導所述化合物結(jié)晶的條件下，使用激光照射所述固體化合物來進行晶體和晶核的拉曼分析。
用于化合物的非共振激光照射的輻射特征可以影響在照射和化合物熱相轉(zhuǎn)變時形成的多晶型物。例如，改變照射激光輻射的波長、強度、持續(xù)時間、偏振化(例如，線偏振)和脈沖(pulsile)性質(zhì)(例如，脈沖周期性和/或強度)中的一個或多個可以影響所得到的多晶型物。
將由非共振激光照射的結(jié)晶誘導與多晶型物的拉曼光譜分析結(jié)合讓結(jié)晶過程遵循接近的實際時間。如果熔化物的分立部分的多晶型物的拉曼分析表明具有不需要的多晶型物的結(jié)晶晶核已在該部分產(chǎn)生，那么可以以逆轉(zhuǎn)結(jié)晶的方式棄去或處理(例如，通過加熱或稀釋)該部分溶液，由此可以實現(xiàn)結(jié)晶晶核的控制合成。之后可以選擇具有所需的多晶型物的結(jié)晶晶核(或晶體)用于與較大量的過飽和溶液結(jié)合，以便誘導所需的多晶型物在所述溶液中結(jié)晶。
為了誘導所需多晶型物的結(jié)晶，可以用單束非共振激光或用多個光束照射化合物。所述多個光束可以來源于分開的激光或在光學上來自單一激光。
實施例現(xiàn)在參考以下實施例來描述本發(fā)明。本實施例僅僅以例證目的來提供，本發(fā)明不限于此實施例，而是包括所有明顯作為在此提供的教導的結(jié)果的變化。
萘丁美酮的選擇性結(jié)晶進行本實施例中的實驗以證明萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)的能量不穩(wěn)定的多晶型物可以通過固體萘丁美酮的非共振激光輻射來重新形成。
在樣品由熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時，用非共振的激光輻射照射萘丁美酮的固體晶形。隨后的萘丁美酮的拉曼散射分析證明在激光照射的樣品中存在萘丁美酮的第二種晶形。萘丁美酮的兩種多晶型物的拉曼光譜在圖2、3和4中顯示。
將在此引用的每篇專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容以其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
雖然已經(jīng)參考具體實施方案公開了本發(fā)明，但是很明顯本發(fā)明的其它實施方案和變體可以通過本領域的其它技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的真正精神和范圍的情況下作出。所附的權(quán)利要求書包括所有此類實施方案和等價變體。
權(quán)利要求
1.一種生成化合物的所選擇的多晶型物的方法，所述方法包括當所述化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變時，使用非共振的輻射照射所述化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中照射所述化合物的固體形式。
3.權(quán)利要求2的方法，其中當所述化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過液態(tài)至固態(tài)的相轉(zhuǎn)變時，所選擇的多晶型物發(fā)生結(jié)晶。
4.權(quán)利要求1的方法，其中當所述化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過固態(tài)至液相的相轉(zhuǎn)變以及此后經(jīng)過液態(tài)至固態(tài)的相轉(zhuǎn)變時，使用非共振的輻射照射所述化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中使用激光器來提供所述輻射。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是萘丁美酮。
7.權(quán)利要求1的方法，包括照射含有所述化合物的基底的多個部分以產(chǎn)生具有多個含有所選擇的多晶型物的部分的基底。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述基底是光學數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述基底是安全裝置的組件。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述基底是識別裝置的組件。
11.權(quán)利要求1的方法，進一步地包括評價由所述化合物散射的拉曼-位移輻射以及使拉曼-位移輻射與所述化合物的多晶型物關(guān)聯(lián)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述拉曼-位移輻射是由所述化合物散射的非共振的激光輻射。
13.權(quán)利要求11的方法，如果所述化合物的多晶型物不是所選擇的多晶型物，則該方法進一步地包括燒蝕所述化合物。
14.權(quán)利要求11的方法，如果所述化合物的多晶型物不是所選擇的多晶型物，則該方法進一步地包括重復所述熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變。
15.權(quán)利要求14的方法，進一步地包括在如果所述化合物的多晶型物不是所選擇的多晶型物而進行重復的期間，改變所述激光輻射的波長、強度、持續(xù)時間、偏振化和脈沖性質(zhì)中的至少一種。
16.權(quán)利要求15的方法，其中重復進行照射所述化合物、評價所述多晶型物以及用改變的輻射重復結(jié)晶的循環(huán)，直到結(jié)晶產(chǎn)生所述化合物的所選擇的多晶型物。
17.一種評價顯微鏡視野中物質(zhì)的多晶型物的方法，所述方法包括照射所述物質(zhì)，評價由所述物質(zhì)散射的拉曼-位移輻射，以及使所述拉曼位移輻射與所述物質(zhì)的多晶型物關(guān)聯(lián)。
18.權(quán)利要求17的方法，包括評價從所述視野的至少兩個不同部分散射的拉曼-位移輻射。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述視野的每個不同部分對應于所述物質(zhì)的離散顆粒。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述視野的至少一個部分對應于所述物質(zhì)的結(jié)晶顆粒。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述視野的至少一個部分對應于所述物質(zhì)的無定形顆粒。
22.權(quán)利要求19的方法，包括基本上每個在視野中顯示出所選擇的幾何特征的顆粒的拉曼-位移輻射。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述幾何特征選自所述顆粒的面積、周長、Feret直徑、最大弦長、形狀因子和長寬比。
24.權(quán)利要求22的方法，包括基本上每個在視野中顯示出幾何特征的顆粒的拉曼-位移輻射，所述幾何特征不小于針對所述特征所選擇的最小值。
25.權(quán)利要求22的方法，包括基本上每個在視野中顯示出幾何特征的顆粒的拉曼-位移輻射，所述幾何特征不大于針對所述特征所選擇的最大值。
26.權(quán)利要求22的方法，包括基本上每個在視野中顯示出幾何特征的顆粒的拉曼-位移輻射，所述幾何特征在針對所述特征所選擇的數(shù)值范圍之內(nèi)。
27.權(quán)利要求18的方法，其中所述視野的每個不同部分對應于所述物質(zhì)的單個固體顆粒的離散面積。
28.權(quán)利要求17的方法，包括評價從含有所述物質(zhì)的樣品的不同區(qū)域所散射的拉曼-位移輻射。
29.權(quán)利要求17的方法，包括通過評價由所述視野的多個部分中的物質(zhì)所散射的拉曼-位移輻射來制備視野中所述物質(zhì)的多晶型物的拉曼圖像。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述部分不重疊。
31.權(quán)利要求29的方法，包括評價從所述視野的基本上每一部分中的物質(zhì)所散射的拉曼-位移輻射。
32.權(quán)利要求29的方法，其中所述圖像是三維圖像。
33.權(quán)利要求29的方法，進一步地包括將所述視野的拉曼圖像與由除了拉曼-位移輻射的評價以外的方法產(chǎn)生的所述視野的另一圖像相結(jié)合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中另一圖像是通過選自可見光顯微鏡檢查、偏振光顯微鏡檢查、亮視野交叉的-偏振光顯微鏡檢查、雙折射成像和吸光度光譜測定法的方法產(chǎn)生的。
35.權(quán)利要求33的方法，其中另一圖像是由所述視野的差示掃描量熱法產(chǎn)生的數(shù)據(jù)形成的。
36.權(quán)利要求17的方法，其中基本上同時照射整個視野。
37.權(quán)利要求36的方法，其中由所述視野的多個部分同時評價拉曼-位移輻射。
38.權(quán)利要求36的方法，其中用基本上單色的光照射整個視野。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述光具有280至695納米范圍內(nèi)的波長。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述光具有大約532納米的波長。
41.權(quán)利要求17的方法，其中所述物質(zhì)是藥學活性劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中將所述藥劑與視野中的其它化合物混合。
43.權(quán)利要求42的方法，其中只有當所述部分顯示出所述物質(zhì)的特征時，才將由一部分視野所散射的拉曼-位移輻射與物質(zhì)的多晶型物相關(guān)聯(lián)。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述特征是選自拉曼位移特征、偏振化特征、熒光特征、幾何特征和吸光度特征的光學性質(zhì)。
45.權(quán)利要求44的方法，包括評價從顯示出所述物質(zhì)的吸光度特征的視野部分所散射的拉曼-位移輻射。
46.權(quán)利要求17的方法，其中所述化合物是至少一種固體顆粒。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述顆粒被粘附于基底。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述顆粒被懸浮在液體中。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述液體是所述物質(zhì)的過飽和溶液。
50.一種評價顯微鏡視野中物質(zhì)的多晶型物的方法，所述方法包括確定包含所述物質(zhì)的視野部分，照射所述部分，評價由所述部分散射的拉曼-位移輻射，以及使所述拉曼-位移輻射與所述物質(zhì)的多晶型物相關(guān)聯(lián)。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述部分是使用選自拉曼光譜法、熒光顯微鏡檢查、熒光光譜測定法、可見光顯微鏡檢查、吸光度光譜測定法、偏振光顯微鏡檢查、亮視野交叉的-偏振光顯微鏡檢查和雙折射成像的方法確定的。
52.權(quán)利要求50的方法，其中在確定所述部分之后評價由所述部分散射的拉曼-位移輻射。
53.權(quán)利要求50的方法，其中評價由所述視野的多個部分所散射的拉曼-位移輻射，并且只將由鑒定為含有所述物質(zhì)的部分所散射的拉曼-位移輻射與所述物質(zhì)的多晶型物相關(guān)聯(lián)。
54.權(quán)利要求53的方法，其中將每個單獨的鑒定為含有所述物質(zhì)的部分所散射的拉曼-位移輻射分別與在單獨部分的物質(zhì)的多晶型物相關(guān)聯(lián)。
55.一種評價顯微鏡視野中樣品中的結(jié)晶物質(zhì)的多晶型物的方法，所述方法包括照射所述樣品，評價由所述樣品散射的拉曼-位移輻射，以及使所述拉曼-位移輻射與所述物質(zhì)的多晶型物相關(guān)聯(lián)。
56.權(quán)利要求55的方法，其中同時評價由所述視野的多個部分的每一部分所散射的拉曼-位移輻射，并且其中將由每個部分所散射的拉曼-位移輻射分別與在該部分的物質(zhì)的多晶型物相關(guān)聯(lián)。
57.權(quán)利要求56的方法，其中通過除了拉曼-位移輻射的評價以外的方法來鑒定含有所述物質(zhì)的視野部分。
58.權(quán)利要求55的方法，包括通過評價由所述的多個部分所散射的拉曼-位移輻射來制備在視野的多個部分的所述物質(zhì)的多晶型物的拉曼圖像。
59.權(quán)利要求48的方法，其中將所述拉曼圖像與由除了拉曼成像以外的方法所產(chǎn)生的所述視野的另一圖像結(jié)合。
60.權(quán)利要求59的方法，其中另一圖像是通過選自可見光顯微鏡檢查、偏振光顯微鏡檢查、亮視野交叉的-偏振光顯微鏡檢查、雙折射成像和吸光度光譜測定法的方法產(chǎn)生的。
61.權(quán)利要求59的方法，其中另一圖像是由所述視野的差示掃描量熱法產(chǎn)生的數(shù)據(jù)形成的。
62.一種用于生成所述化合物的所選擇的多晶型物的設備，所述設備包括用于將所述化合物熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變的溫度調(diào)節(jié)器和用于在所述化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過所述相轉(zhuǎn)變時使用非共振的輻射照射所述化合物的輻射源。
63.權(quán)利要求62的設備，其中所述輻射源是激光器。
64.權(quán)利要求62的設備，進一步地包括在所述化合物被熱驅(qū)動經(jīng)過所述相轉(zhuǎn)變時，用于支撐所述化合物的基底。
65.權(quán)利要求62的設備，進一步地包括用于檢測由所述化合物散射的拉曼-位移輻射的檢測器。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過評價由物質(zhì)的顆粒所散射的拉曼－位移輻射評價物質(zhì)的多晶型物的方法。所述方法是有用的，例如，用于評價同時含有所述物質(zhì)和其它材料的顆粒的混合物中的顆粒大小和粒徑分布。本發(fā)明還涉及在材料被熱驅(qū)動經(jīng)過相轉(zhuǎn)變溫度時，通過用非偏振的(即，非吸收的)激光輻射照射材料來選擇和控制多晶型物形成的方法。
文檔編號B01D9/00GK101084049SQ200580043803
公開日2007年12月5日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月3日
發(fā)明者D·塔謝爾, A·S·班加洛爾 申請人:化學影像公司