專利名稱：：可注射的儲(chǔ)庫組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供表現(xiàn)出最小突釋的新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫組合物或移植物組合物，其包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中所述組合物被配制成優(yōu)選包括至少兩個(gè)組分的多組分體系形式，并且其中所述組合物提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。本發(fā)明還描述了制備這種組合物的方法和使用這種組合物的方法。優(yōu)選地，該組合物增加了與特別是慢性疾病有關(guān)的治療效力，獲得更高的患者順從性。
背景技術(shù)：
：通常希望使用受控釋放制劑或持續(xù)釋放制劑來給藥，所述制劑可以保持活性劑(藥物)的治療血液水平達(dá)延長時(shí)段。這些受控釋放制劑降低了給藥頻率，用于增強(qiáng)患者的便利性和順從性，還降低了副作用的嚴(yán)重程度和頻率。通過維持大體上恒定的血液水平并避免特別是與常規(guī)的一天給藥若干次的立即釋放制劑有關(guān)的藥物的血液水平波動(dòng)，受控釋放制劑和持續(xù)釋放制劑可以提供的治療模式要好于可由常規(guī)的立即釋放制劑獲得的治療模式。還通常希望延長被注射藥物的釋放時(shí)間以增加其作用持續(xù)時(shí)間，或用于降低其毒性作用。在體內(nèi)可容易溶解的制劑通常被迅速吸收并提供了可用藥物的突釋，這與藥理學(xué)活性劑的更希望的和逐漸釋放的模式是相反的。這種"突釋"通常在極短時(shí)間內(nèi)如在數(shù)小時(shí)或l-2天內(nèi)產(chǎn)生如果不是全部的、也是相當(dāng)大部分的有益活性劑被釋放。已經(jīng)進(jìn)行了若干種努力以提供受控釋放組合物，但是在克服與長效非腸道劑型有關(guān)的某些問題方面未獲得成功，諸如，實(shí)現(xiàn)延長釋放達(dá)所需時(shí)段，在組織液中的穩(wěn)定性，毒性降低，制備重現(xiàn)性，和與組合物有關(guān)的不希望有的物理效果、生化效果或毒理學(xué)效果的消除。當(dāng)患者順從性成為問題時(shí)，可能的手段是設(shè)計(jì)藥物的長效劑型組合物，即，設(shè)計(jì)這樣一種劑型，其中單次給藥導(dǎo)致藥物持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段。這又使患者需要遵循的給藥方案簡單化，從而減少了在更嚴(yán)格的頻繁給藥方案中發(fā)生的非順從性的機(jī)會(huì)。這種劑型之一是儲(chǔ)庫型制劑，其可以包括肌肉內(nèi)或皮下注射在內(nèi)的多種方式被給藥。儲(chǔ)庫注射劑特別地經(jīng)過配制以提供藥物的持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段，諸如數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或甚至長達(dá)數(shù)年，如同在非腸道持續(xù)釋放制劑中的那樣。使用可注射移植物用于遞送藥物是公知的。自從二十世紀(jì)八十年代用來已有生物可降解的移植物和生物不可降解的移植物型式上市。這些的實(shí)例是ZoIadex⑧，戈舍瑞林的丙交酯-乙交酯共聚物制劑，用于治療乳腺癌，和Norplant,生物不可降解的硅氧烷裝置，用于避孕。還公知小型的可注射的微米粒子制劑，其實(shí)例是LupronDepot,—種亮內(nèi)瑞林制劑，用于治療前列腺癌。這些先成遞送系統(tǒng)的缺陷是給藥。圓柱型棒體諸如Zoladex⑧要求使用具有較大孔的針用于移植。然而，包括微米粒子或納米粒子的可注射制劑允許使用具有更小孔的針用于體內(nèi)給藥。新近已經(jīng)開發(fā)出制劑，其作為液體被注射，但是經(jīng)歷體內(nèi)轉(zhuǎn)化成固體劑型，這被稱為"原地膠凝系統(tǒng)"。這些制劑可以借助小孔針進(jìn)行肌肉內(nèi)或皮下注射并且僅使用生物相容溶劑。芳香化酶抑制劑是一類系統(tǒng)地起作用以抑制組織中的雌激素合成的化合物。這些化合物通過抑制芳香化酶而阻止雌激素的生物合成，所述芳香化酶催化腎上腺雄激素(雄烯二酮和睪酮)向雌激素(雌激素和雌二醇)的轉(zhuǎn)化。因此，對(duì)開發(fā)這些化合物在絕經(jīng)后婦女中作為激素應(yīng)答性乳腺癌的可能的療法感興趣。阿那曲唑(ARIVHDEX)是非甾體芳香化酶抑制劑，其選擇性高，耐受性好，并且有效治療晚期乳腺癌。多奈哌齊及其鹽已用于治療包括癡呆和注意缺陷病癥在內(nèi)的許多病癥。特別地，多奈哌齊鹽酸鹽作為藥學(xué)活性劑，用于輕度到中度阿爾茨海默氏癡呆的癥狀療法并且目前被配制成商品名為ARICEPT⑧的5毫克和io毫克劑量的薄膜包衣片劑，用于每天口服給藥一次。美國公報(bào)No.20020034532公開了可注射的儲(chǔ)庫膠凝組合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物并形成粘性凝膠的溶劑；有益的活性劑；和作為在粘性凝膠中的分散小滴相形式的乳化劑。美國專利No.6287588要求保護(hù)一種雙相聚合物型活性劑遞送組合物，其包括連續(xù)的生物可降解的水凝膠相；包含確定的微米粒子的非連續(xù)的顆粒相；和被包含在所述非連續(xù)顆粒相中的待遞送活性劑。生物活性劑釋放據(jù)描述通過單獨(dú)的微米粒子相進(jìn)行調(diào)節(jié)或者通過在微米粒子和膠凝基質(zhì)量方面中進(jìn)行調(diào)節(jié)。該發(fā)明描述了反向熱膠凝類型的基質(zhì)。然而，該發(fā)明未通過清楚的示例來描述在注射部位處的聚合物水凝膠形成，通過非溶劑效應(yīng)或通過使用在作為儲(chǔ)庫注射劑形式的具有容易注射性的重構(gòu)懸浮液組合物中的未水合的纖維素聚合物實(shí)現(xiàn)。美國公報(bào)No.20040146562涉及用于制備可注射的儲(chǔ)庫制劑的藥物藥包，其包括被增溶的或未被增溶的芳基-雜環(huán)化合物；包括粘度試劑的液體媒介物，條件是當(dāng)所述芳基-雜環(huán)化合物未被增溶時(shí)，所述液體媒介物另外包含增溶劑。美國公報(bào)No.20020034532公開了可注射的儲(chǔ)庫型膠凝組合物，其包括生物相容性聚合物；溶解生物相容性聚合物并形成粘性凝膠的溶劑；有益的活性劑；和作為在粘性凝膠中的分散小滴相形式的乳化劑。德國專利No.DE19847593涉及非腸道給藥用組合物，其包括活性劑和載體，該載體由平均直徑為1nm到100nm的球狀微米粒子以及至少部分地不溶于水的線性多糖組成。美國公報(bào)No.20050153841公開了對(duì)受試者進(jìn)行非腸道給藥的制劑，其包括至少一種與水能混溶的溶劑；至少一種膠凝劑；和至少一種活性劑；其特征在于膠凝劑是粒子形式并懸浮在溶劑中。然而，該發(fā)明未描述借助于同時(shí)采用使用在生物可降解的微米粒子中的藥物的釋放控制粒子形式進(jìn)行分散的膠凝系統(tǒng)進(jìn)行的藥物釋放模式的雙重調(diào)節(jié)。美國公報(bào)No.20060154918公開了可注射的納米粒子奧氮平組合物，其包括具有有效平均粒度的奧氮平納米粒子，產(chǎn)生約1周或更長時(shí)間的治療效力；至少一種表面穩(wěn)定劑；和藥學(xué)可接受的載體。美國公報(bào)No.20060193825公開了藥物制劑，其包括具有的等電點(diǎn)低于生理pH的多肽和陰離子載體分子的固體離子配合物。美國公報(bào)No.20040024069描述了可注射的儲(chǔ)庫組合物，其包括生物可蝕刻的、生物相容性聚合物；在25'C與水的混溶性小于或等于7。/。的溶劑，其量可有效使聚合物增塑并與聚合物形成膠凝，其中所述溶劑是芳香醇；觸變量的觸變劑，其與有效形成觸變組合物的聚合物溶液混合，觸變劑大體上選自低級(jí)鏈烷醇并且所述量低于溶劑和觸變劑的總重量的15重量%;和有益的活性劑。美國公報(bào)No.2005163859涉及一種組合物，其包括包含藥學(xué)活性化合物和親脂性平衡離子的鹽；和藥學(xué)可接受的溶劑；其中所述鹽和所述溶劑形成溶液并且其中當(dāng)組合物被注射到水中時(shí)至少一部分鹽發(fā)生沉淀。美國公報(bào)No.20040138237描述了包括被增溶的齊拉西酮的可注射的儲(chǔ)庫制劑，其是粘性的、或者原地變粘。被增溶的齊拉西酮環(huán)糊精凍干復(fù)合物被懸浮在非水粘度試劑如單硬脂酸鋁膠凝芝麻油中；和原地膠凝系統(tǒng)諸如例如硬脂酸和N-甲基吡咯烷酮。PCT公報(bào)No.WO200726145和WO200726138描述了原地膠凝和移植制劑，包括阿那曲唑、聚丙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物和溶劑。在受控釋放研究方面的調(diào)查已經(jīng)特別地進(jìn)行到使用聚(丙交酯/乙交酯)聚合物獲得了生物活性劑或多肽的l-2個(gè)月的遞送系統(tǒng)。然而，這些系統(tǒng)中大多數(shù)具有以下的一個(gè)或多個(gè)問題囊封效率差，大的"突釋"繼之以中間的"無釋放"或"停滯期"直到聚合物降解。通常，從這些聚合物的釋放發(fā)生時(shí)段為約4周到約若干個(gè)月。另外，為了實(shí)現(xiàn)這一釋放，通常使用大體上較高量的高分子量疏水性聚合物，其通常導(dǎo)致在活性核心釋放很久以后在給藥部位處留有殘余的聚合物。本發(fā)明提供了新型的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，其緩解了現(xiàn)有技術(shù)的限制。先前已經(jīng)描述了若干種努力，以提供包括采用生物可降解的材料用于遞送活性劑達(dá)延長時(shí)段以維持藥物水平的劑型組合物?，F(xiàn)有技術(shù)描述的許多持續(xù)釋放非腸道組合物可以表現(xiàn)出在給藥后的前二十四小時(shí)內(nèi)的生物活性劑的增加釋放，這種釋放常被稱為"突釋"。在有些情況下，這種突釋可以產(chǎn)生生物活性劑的水平發(fā)生發(fā)生不受歡迎的增加，導(dǎo)致在提供活性劑的亞治療濃度之后產(chǎn)生活性劑的毒副作用和/或極微的釋放。因此，仍需要提供持續(xù)釋放非腸道儲(chǔ)庫組合物，其中可通過例如降低活性劑的突釋而適當(dāng)控制釋放動(dòng)力學(xué)，并且可以實(shí)現(xiàn)活性劑的持續(xù)釋放達(dá)較長時(shí)段，例如達(dá)一周或一個(gè)月或三個(gè)月或更長時(shí)段，但仍具有良好的可注射性特征。因此，對(duì)于用于長期使用的可注射的儲(chǔ)庫組合物仍存在未滿足的需求，該組合物在臨床上是可耐受的、有效的和安全的，具有低的發(fā)病可能性，并且是成本有效的。這種組合物將極大地改善患者的順從性，因?yàn)樗鼈內(nèi)∠藢?duì)于實(shí)質(zhì)上長時(shí)間治療所需的藥物的每日給藥。本發(fā)明提供了新型的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，其緩解了現(xiàn)有技術(shù)的限制。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出最小突釋的新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫組合物或移植物組合物，其包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中所述組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中所述組合物是優(yōu)選包括至少兩個(gè)組分的多組分體系的形式，并且其中所述組合物提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出活性劑的最小突釋的新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，其中所述制劑表現(xiàn)出有效劑量的活性劑的持續(xù)釋放達(dá)至少1周的時(shí)段和/或表現(xiàn)出當(dāng)通過非腸道途徑給藥時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)制劑相比活性劑的突釋降低。本發(fā)明的目的是提供新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，其表現(xiàn)出活性劑的最小突釋，這一效果通過該組合物在被給予到活宿主體內(nèi)后不久粘度增強(qiáng)劑在足以形成固體或半固體儲(chǔ)庫膠凝或移植物的水性生理學(xué)類型環(huán)境中逐漸溶脹而形成大體上的內(nèi)聚性凝膠狀物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出最小突釋的新型的二組分、可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，基于該制劑的總重量，包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物，其量為約0.1%W/W到約95%W/W，至少一種生物可降解的聚合物，其量為約0.1%W/W到約95°/。w/w，至少一種粘度增強(qiáng)劑，其量為約0.1%w/w到約95%w/w和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其量為約0.1%w/w到約99.8%，其中所述組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量為約1,000道爾頓到約200,000道爾頓，并且其中所述組合物提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。本發(fā)明的目的是提供包括至少兩個(gè)組分的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其中組分1是可容易分散的組合物形式，優(yōu)選為包括至少一種活性劑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的微米粒子或納米粒子形式；并且其中組分2是用于將組分1進(jìn)行重構(gòu)的液體媒介物形式，包括至少一種與水能混溶的溶劑或與水不能混溶的溶劑，任選的一種或多種可藥用賦形劑；并且其中該組合物包括至少一種粘度增強(qiáng)劑，其存在于組分1或組分2或二者中。粘度增強(qiáng)劑以未水合的形式存在于組分1或組分2或二者中。本發(fā)明的目的是提供包括至少兩個(gè)組分的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其中組分1是生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，其包括至少一種活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑；其中生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增強(qiáng)劑中，該粘度增強(qiáng)劑當(dāng)接觸體液時(shí)通過實(shí)現(xiàn)水合并在生物可降解的微米粒子周圍形成凝膠而起到釋放調(diào)節(jié)劑的作用。本發(fā)明的目的是提供包括至少兩個(gè)組分的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其中組分1是生物可降解的微米粒子或納米粒子形式，其包括至少一種活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑；其中粘度增強(qiáng)劑是起到微米粒子或納米粒子穩(wěn)定劑、活性劑釋放調(diào)節(jié)劑和/或凝膠形成劑作用的生物相容性纖維素聚合物。本發(fā)明的目的是提供新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其提供了用于在體內(nèi)原地形成固體或半固體的生物可降解的膠凝或移植物的可流動(dòng)的組合物，其包括至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的至少一種生物相容性溶劑，該生物相容性溶劑至少部分地使生物可降解的聚合物和/或粘度增強(qiáng)劑增溶并且可混溶或可分散在水性體液中，并且當(dāng)置于體內(nèi)時(shí)能夠從所述組合物消散、散布或浸出到體液中，從而生物可降解的聚合物和/或粘度增強(qiáng)劑凝結(jié)或沉淀以形成膠凝或移植物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這種新型的可注射組合物的方法，包括制備包括活性劑的微米粒子或納米粒子和液體媒介物，其中所述微米粒子或納米粒子在給藥前可進(jìn)行重構(gòu)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在活體內(nèi)原地形成儲(chǔ)庫膠凝或移植物的方法，包括根據(jù)本文所述方法制備原地膠凝制劑，將制劑置于體內(nèi)并允許液體媒介物分散或消散以產(chǎn)生固體或膠凝移植物。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供適于在有需要的受試者的體內(nèi)從本文所述的新型組合物原地形成生物可降解的儲(chǔ)庫膠凝或移植物的藥物藥包，其包括包含活性劑的微米粒子和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的裝置，以及包含液體媒介物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的裝置；其中所述裝置允許在將兩個(gè)裝置內(nèi)的內(nèi)容物給藥到受試者的體內(nèi)之前排出兩個(gè)裝置內(nèi)的內(nèi)容物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本文所述的儲(chǔ)庫原地膠凝或移植物制劑在制備用于治療哺乳動(dòng)物特別是人中的可用所述活性劑治療的病況的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供使用本發(fā)明的組合物的方法，包括對(duì)有需要的受試者/患者給藥有效量的所述組合物。優(yōu)選地，該組合物通過注射被給藥到受試者特別是人或動(dòng)物中，其中該組合物形成藥物儲(chǔ)庫，其在所需的延長時(shí)段內(nèi)釋放藥學(xué)活性劑，從而增加與特別是慢性疾病有關(guān)的治療效力，導(dǎo)致更高的患者順從性。本發(fā)明的新型組合物優(yōu)選提供了活性劑在某些組織中的定位，從而增加了與這些組織有關(guān)的治療效力。本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防、改善或治療有需要的受試者中的疾病或病癥。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了表現(xiàn)出最小突釋的新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫組合物或移植物組合物，其包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中所述組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中所述組合物是優(yōu)選包括至少兩個(gè)組分的多組分體系形式，并且其中所述組合物提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。除非另作說明，在以下的整個(gè)說明書中的任何地方公開的活性劑還包括其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、衍生物或其混合物。本文使用的術(shù)語"可重構(gòu)的"是指微米粒子或納米粒子在給藥前能夠經(jīng)歷在水性、水-醇性或油性的液體媒介物中的分散。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了表現(xiàn)出最小突釋的新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，其中所述制劑表現(xiàn)出有效劑量的活性劑的持續(xù)釋放達(dá)至少1周的時(shí)段和/或表現(xiàn)出當(dāng)通過非腸道途徑給藥時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)制劑相比活性劑的突釋降低。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，其表現(xiàn)出活性劑的最小突釋，這一效果通過該組合物在被給予到活宿主體內(nèi)后不久粘度增強(qiáng)劑在足以形成固體或半固體儲(chǔ)庫膠凝或移植物的水性生理學(xué)類型環(huán)境中逐漸溶脹而形成大體上的內(nèi)聚性凝膠狀物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的組合物包括活性劑的微米粒子或納米粒子，其當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)被包埋在形成的原地膠凝基質(zhì)中；從而提供了用于控制藥物釋放的雙重機(jī)制，即，通過生物可降解的聚合物和由于粘度增強(qiáng)劑在接觸體液時(shí)發(fā)生凝膠化而形成的膠凝的基質(zhì)來提供受控釋放。本發(fā)明提供了新型的可注射組合物，其包括至少一種活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中該組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中所述組合物是優(yōu)選包括至少兩個(gè)組分即組分1和組分2的多組分體系形式。在優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供了表現(xiàn)出最小突釋的新型的二組分、可注射的原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物組合物，基于該制劑的總重量，包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物，其量為約0.1%W/W到約95%W/W，至少一種生物可降解的聚合物，其量為約0.1%w/w到約95%w/w，至少一種粘度增強(qiáng)劑，其量為約0.1%w/w到約95%w/w和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其量為約0.1%w/w到約99.8"/。，其中所述組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量為約l，OOO道爾頓到約200,000道爾頓，并且其中所述組合物提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的可注射組合物，其包括活性劑和至少一種生物可降解的聚合物，其中活性劑與生物可降解的聚合物的比為約1:100到約100:1。需要中期或長期給藥用于預(yù)防和/或治療疾病/病癥目的的幾種藥物目前的可用形式是每日給藥的口服劑型。有需要的患者必須遵循每日給藥以實(shí)現(xiàn)所需的治療血漿濃度用于最佳治療益處。然而，使用這種每日劑量給藥方案的患者順從性難以被確保，特別是當(dāng)治療持續(xù)時(shí)間較長或者長達(dá)半生或一生的持續(xù)時(shí)間。因此，需要這些活性劑的延長釋放制劑以改善患者的順從性/便利性并且通過取消對(duì)每日給予劑量組合物的需要而為患者提供最佳治療益處，本發(fā)明提供了可注射組合物的形式。本發(fā)明的新型的可注射組合物通過有效地使血漿濃度-時(shí)間曲線的波動(dòng)變平穩(wěn)而導(dǎo)致藥物的給藥頻率降低，但仍舊提供了改善的治療效果，并具有降低的副作用。最重要的是，本發(fā)明的延長釋放制劑改善了接受長期的用于慢性疾病/病癥諸如癌、精神病等等的治療的患者的"生活質(zhì)量"。本發(fā)明的包括有效劑量的至少一種活性劑的新型的可注射組合物要求以實(shí)質(zhì)上少量被給藥，這一較少的量與給藥相適宜并引起注射時(shí)疼痛感極微。另外，本發(fā)明的原地凝膠儲(chǔ)庫或移植物組合物以這樣的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)，以便表現(xiàn)出當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)在儲(chǔ)庫形成期間從儲(chǔ)庫中逐漸分配出，從而導(dǎo)致活性劑的令人驚訝的低的初始"突釋"。這又在產(chǎn)生活性劑的持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段期間減少了任何副作用的可能性并增強(qiáng)了儲(chǔ)庫的"使用期限"。本發(fā)明的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物能夠提供活性劑的持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段，甚至通過使用大體上少量的高分子量疏水性聚合物諸如聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，從而導(dǎo)致在活性核心釋放后在給藥部位處殘留更少的殘余聚合物。另外，本發(fā)明的組合物經(jīng)過配制從而使得當(dāng)體內(nèi)給藥至受試者時(shí)避免或大體上減少了由于系統(tǒng)破裂而導(dǎo)致的藥物突釋的發(fā)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物可包括分散在液體媒介物中的經(jīng)過重構(gòu)的微米粒子或納米粒子的多個(gè)集合，當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)形成包括被截留的活性劑粒子的儲(chǔ)庫之后，在不同的特定時(shí)間間隔釋放活性劑。根據(jù)一實(shí)施方案，生物可降解的聚合物與粘度增強(qiáng)劑的相對(duì)比可以改變以獲得本發(fā)明的組合物的不同的突釋時(shí)間和活性劑的量。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)形成大體上均勻的海綿狀膠凝或移植物，其與現(xiàn)有技術(shù)的裝置相比保持其類似凝膠的一致性并且允許活性劑遞送達(dá)延長時(shí)段。另外，儲(chǔ)庫膠凝或移植物的表面孔為在移植后水從體液進(jìn)入移植物提供了唯一的有限可能性，從而控制了突釋效應(yīng)。如果聚合物組合物作為可注射膠凝被給藥時(shí)，聚合物溶出水平需要與所得的膠凝粘度相平衡，以獲得使粘性凝膠從針中分配的合理的力，和可能的突釋效應(yīng)。高粘性凝膠能夠遞送有益的活性劑而不表現(xiàn)出顯著的突釋效應(yīng)，但是這也可導(dǎo)致很難從針中進(jìn)行膠凝的分配。因此，本發(fā)明的組合物經(jīng)過設(shè)計(jì)以包括存在未水合形式的粘度增強(qiáng)劑，從而使得在給藥前的重構(gòu)期間該粘度增強(qiáng)劑不發(fā)生溶脹或使得可注射組合物不具有不希望的粘性，從而允許通過針的可注射性是容易的。同時(shí)，防止了或?qū)嵸|(zhì)上使得活性劑的不受歡迎的初始"突釋"最小化，因?yàn)樵隗w內(nèi)給藥后在可注射組合物中的未水合的粘度增強(qiáng)劑逐漸發(fā)生水合并溶脹以形成凝膠狀的內(nèi)聚性物質(zhì)，活性劑通過該物質(zhì)逐漸被釋放，從而導(dǎo)致藥物釋放的持續(xù)時(shí)間的延長。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不具有單獨(dú)的初始突釋而是在開始時(shí)逐漸釋放，這一逐漸釋放針對(duì)必要的和足夠的持續(xù)釋放模式(循環(huán)水平)有規(guī)律地起穩(wěn)定作用?；钚詣┰隗w內(nèi)釋放的持續(xù)性代表了這類制劑的重要的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵诨颊唧w內(nèi)循環(huán)的劑量可因此被保持在足夠的用于獲得治療效果的水平并且循環(huán)的活性劑濃度將保持大于或等于治療所需的濃度并且沒有初始突釋以及沒有峰或谷。本發(fā)明的發(fā)明人因此發(fā)現(xiàn)了使用具有這些釋放模式特征的制劑使得有可能增加治療間隔和用于緩解頻繁的劑量給藥條件，從而改善患者的順從性，特別是對(duì)于中期到長期的病理學(xué)病況而言。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的可注射組合物，其包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中該組合物被配制成生物可降解的微米粒子或納米粒子，其在給藥前可用水性、水-醇性或油性的液體媒介物進(jìn)行重構(gòu)。新型組合物為原地膠凝組合物或移植物組合物形式，其在體內(nèi)給藥時(shí)當(dāng)接觸體液時(shí)形成儲(chǔ)庫，從而提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。本發(fā)明的新型組合物能夠產(chǎn)生活性劑的延長釋放達(dá)至少7天，優(yōu)選達(dá)至少15天到6個(gè)月，或更長時(shí)段。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了包括至少兩個(gè)組分的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其中組分1是可容易分散的組合物的形式，優(yōu)選為微米粒子或納米粒子，其包括至少一種活性劑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑；并且其中組分2是用于對(duì)組分1進(jìn)行重構(gòu)的液體媒介物的形式，其包括至少一種與水能混溶的溶劑或與水不能混溶的溶劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑；并且其中該組合物包括至少一種粘度增強(qiáng)劑，其存在于組分1或組分2或二者中。粘度增強(qiáng)劑以未水合的形式存在于組分1或組分2或二者中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包括至少兩個(gè)組分的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其中組分1是生物可降解的微米粒子或納米粒子的形式，其包括至少一種活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑；其中生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在當(dāng)接觸體液時(shí)發(fā)生水合并在生物可降解的微米粒子周圍形成凝膠而起釋放調(diào)節(jié)劑作用的粘度增強(qiáng)劑中。在一方面，粘度增強(qiáng)劑是生物相容性纖維素聚合物，其起到微米粒子或納米粒子穩(wěn)定劑、活性劑釋放調(diào)節(jié)劑和/或凝膠形成劑的作用。在一實(shí)施方案中，新型的可注射儲(chǔ)庫組合物包括至少兩個(gè)組分體系，其中組分1包括可容易分散的組合物，優(yōu)選為微米粒子或納米粒子的形式，其包括至少一種活性劑和至少一種生物可降解的聚合物和任選的通道形成劑以形成具有所需的藥物釋放特征的生物可降解的微米粒子或納米粒子；并且其中組分2是用于將組分1進(jìn)行重構(gòu)的液體媒介物；并且其中該組合物包括至少一種粘度增強(qiáng)劑，其存在于組分1或組分2或二者中；并且其中該組合物當(dāng)接觸體液時(shí)優(yōu)選在注射部位處形成原地膠凝。本發(fā)明提供了新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其是可流動(dòng)的并且能夠在體內(nèi)原地形成固體或半固體的生物可降解的膠凝或移植物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了原地膠凝組合物，其包括活性劑和PLGA聚合物，其溶解、分散或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w媒介物諸如水性媒介物或油性媒介物中。本發(fā)明的組合物當(dāng)接觸水或體液時(shí)導(dǎo)致聚合物和活性劑二者都沉淀并且隨后形成其中并入活性劑的膠凝或移植物?；钚詣╇S后從膠凝或移植物中散布出來達(dá)延長時(shí)段以提供所需的藥理學(xué)效果。在其它實(shí)施方案中，活性劑可被包封在或以其它方式被并入到粒子諸如微球、納米球、脂質(zhì)體、脂質(zhì)球、膠束等中，或者可被結(jié)合到聚合物載體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于配制成可注射組合物的活性劑的微米粒子或納米粒子通過包括對(duì)包含活性劑的溶液或懸浮液進(jìn)行噴霧干燥的方法制備。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的包括微米粒子或納米粒子的可注射組合物可以采用非針注射器通過非腸道、透皮、透粘膜或皮下途徑被遞送。本發(fā)明的活性劑選自但不限于腎上腺素能試劑；皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)抑制劑；醇阻化劑(alcoholdeterrent);醛甾酮拮抗劑；氨基酸；合成代謝藥；興奮藥；止痛藥；雄激素；麻醉藥；減食欲藥；垂體前葉抑制劑；驅(qū)蟲藥；抗痤瘡藥；抗腎上腺素能藥；抗變態(tài)反應(yīng)藥；抗阿米巴蟲藥；抗雄激素；抗貧血藥；抗心絞痛藥；抗焦慮藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗哮喘藥；抗動(dòng)脈粥樣硬化藥；抗菌藥；抗膽血癥藥；抗膽結(jié)石藥(anticholel他ogenic);抗膽堿能藥；抗凝血藥；抗球菌藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗糖尿病藥；止瀉藥；制尿藥；解毒藥；抗吐藥；抗癲癇藥；抗雌激素；抗纖維蛋白溶解藥；抗真菌藥；抗青光眼藥；抗血友病藥；止血藥；抗組胺藥；抗高脂血癥藥；抗高脂蛋白血癥藥；抗高血壓藥；抗低血壓藥；抗感染藥物；抗炎藥；抗微生物藥；抗偏頭痛藥；抗霉菌藥；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗嗜中性白細(xì)胞減少癥藥；抗強(qiáng)迫藥(antiobessional);抗寄生物藥；抗帕金森病藥；抗蠕蟲藥(antiperistaltic);抗肺囊蟲藥(antipneumocystic);抗增殖藥，抗前歹!j月泉肥大藥；抗原蟲藥；止癢藥；抗精神病藥；抗風(fēng)濕藥；抗血吸蟲劑；抗分泌藥；解痙藥；抗血栓形成藥；止咳藥；抗?jié)兯?；抗尿結(jié)石藥；抗病毒藥；良性前列腺增生治療藥；血糖調(diào)節(jié)藥；骨吸收抑制劑；支氣管擴(kuò)張藥；碳酸酐酶抑制劑；心鎮(zhèn)靜劑；心保護(hù)劑；強(qiáng)心劑；心血管藥；利膽藥；膽堿能激動(dòng)劑；膽堿酯酶鈍化劑；球蟲抑制劑；認(rèn)知增強(qiáng)劑；鎮(zhèn)靜劑；利尿劑；多巴胺能藥劑；酶抑制劑；雌激素溶血纖藥；熒光劑；游離氧自由基清除劑；胃腸運(yùn)動(dòng)效應(yīng)物；糖皮質(zhì)激素；生殖腺刺激藥；毛發(fā)生長刺激物；止血?jiǎng)?；組織胺H2受體拮抗劑；激素；降膽汁藥；降血糖藥；降血脂藥；降血壓藥；免疫劑；免疫調(diào)節(jié)齊IJ;免疫調(diào)節(jié)藥；免疫刺激劑；免疫抑制劑；陽萎治療輔助抑制劑；去角質(zhì)層藥；LNRH激動(dòng)劑；溶黃體素；記憶佐藥；心智功能增強(qiáng)劑；情緒調(diào)節(jié)劑；溶粘液藥；散瞳藥；解鼻充血藥；神經(jīng)肌肉阻斷劑；神經(jīng)保護(hù)藥；NMDA拮抗劑；非激素類甾醇衍生物；催產(chǎn)藥；血纖維蛋白溶解酶原活化劑；血小板活化因子拮抗劑血小板聚集抑制劑；卒中后和頭外傷后治療劑；增效劑；孕酮；前列腺素；前列腺生長抑制劑；促甲狀腺藥；治療精神病藥；肺表面藥物；放射性試劑；調(diào)節(jié)劑；弛緩藥；再分配劑；硬化劑；鎮(zhèn)靜藥；鎮(zhèn)靜催眠藥；選擇性腺苷Al拮抗劑；5-羥色胺拮抗劑；5-羥色胺抑制劑；5-羥色胺受體拮抗體；甾族化合物；癥狀性多發(fā)性硬化藥；甲狀腺激素；甲狀腺抑制劑；甲狀腺模擬劑；安神藥；肌萎縮性側(cè)索硬化治療劑；腦缺血治療劑；佩吉特病治療劑；不穩(wěn)定型心絞痛治療劑；促尿酸排泄藥；血管收縮藥；血管舒張藥；黃嘌呤氧化酶抑制劑，及其藥學(xué)可接受的鹽、酯、酰胺、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、代謝物或其混合物，其單獨(dú)或組合使用。優(yōu)選地，本發(fā)明的活性劑是選自但不限于抗腫瘤藥、單克隆抗體、免疫治療或放射治療或生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的抗腫瘤劑。適當(dāng)?shù)纳飸?yīng)答調(diào)節(jié)劑包括淋巴因子和細(xì)胞因子諸如白細(xì)胞介素、干擾素a、e或5以及腫瘤壞死因子(TNF)。其它的可用于治療由異常細(xì)胞增殖所致的病癥的化療劑包括垸化劑，例如氮芥類，諸如氮芥，環(huán)磷酰胺，美法侖和苯丁酸氮芥；坦洛新；垸基磺酸酯諸如白消安；亞硝基脲類諸如卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀和鏈佐星；三氮烯類諸如達(dá)卡巴嗪；抗代謝物諸如葉酸類似物，例如甲氨蝶呤；嘧啶類似物諸如氟尿嘧啶和阿糖胞苷；嘌呤類似物諸如巰嘌呤和硫鳥嘌呤；紫杉烷類諸如紫杉醇，多西他賽或PNU-I;天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿類諸如長春堿，長春新堿和長春地辛；表鬼臼脂素諸如依托泊苷和替尼泊苷；抗生素諸如放線菌素，柔紅霉素，多柔比星，博來霉素，普卡霉素和絲裂霉素；酶類諸如L-天冬酰胺酶；各種藥劑，諸如鉑的配位復(fù)合物例如順鉑；被取代的脲類諸如羥基脲；甲基肼衍生物諸如丙卡巴肼；腎上腺皮質(zhì)抑制劑諸如米托坦和氨魯米特；激素和拮抗劑諸如腎上腺皮質(zhì)激素類例如潑尼松；孕酮類諸如己酸羥孕酮，醋酸甲氧基孕酮和甲地孕酮；雌激素諸如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素類諸如他莫昔芬和阿那曲唑；和雄激素諸如丙酸睪酮和氟甲睪酮；抗抑郁藥諸如齊拉西酮；抗精神病藥諸如利培酮，或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、多晶型物、酯和衍生物，其單獨(dú)或組合使用。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物由至少二組分體系組成，其中組分1包括可容易分散的組合物，優(yōu)選為微米粒子的形式，其包括至少一種抗腫瘤劑、優(yōu)選是芳香化酶抑制劑、更優(yōu)選是阿那曲唑或其鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、衍生物或其混合物作為活性劑，該活性劑單獨(dú)地或與其它活性劑相組合，以及包括至少一種生物可降解的聚合物和任選的至少種通道形成劑；并且其中組分2是用于將組分1進(jìn)行重構(gòu)的水性、水-醇性或油性的液體媒介物；并且其中該組合物包括至少一種粘度增強(qiáng)劑，其存在于組分1或組分2或二者中。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物由至少二組分體系組成，其中組分1包括可容易分散的組合物，優(yōu)選為微米粒子的形式，其包括至少一種抗精神病藥、諸如利培酮或多奈哌齊或其鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式、衍生物或其混合物作為活性劑，該活性劑單獨(dú)地或與其它活性劑相組合，以及包括至少一種生物可降解的聚合物和任選的至少一種通道形成劑；并且其中組分2是用于將組分1進(jìn)行重構(gòu)的水性、水-醇性或油性的液體媒介物；并且其中該組合物包括至少一種粘度增強(qiáng)劑，其存在于組分1或組分2或二者中。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，生物可降解的聚合物選自但不限于以下的組，乳酸基聚合物，諸如聚丙交酯例如聚D,L-丙交酯，即PLA;羥基乙酸基聚合物諸如聚乙交酯(PGA)，例如得自Durect的Lactel;D,L-丙交酯-乙交酯共聚物即PLGA，(得自Boehringer的ResomerRG-504,ResomerRG-502,ResomerRG-504H，ResomerRG-502H，ResomerRG-504S，ResomerRG-502S，得自Durect的Lactel);聚己酸內(nèi)酯諸如聚s-己內(nèi)酯即PCL(得自Durect的Lactel);聚酐；聚癸二酸SA;聚蓖麻醇酸RA;聚富馬酸，F(xiàn)A;聚脂肪酸二聚體，F(xiàn)AD;聚對(duì)苯二酸，TA;聚間苯二酸IPA;聚(對(duì)-{羧基苯氧基}甲烷)，CPM;聚(對(duì)-{羧基苯氧基}丙烷)，CPP;聚(對(duì)-{羧基苯氧基}己烷)，CPH;聚胺，聚氨酯，聚酰胺酯，聚原酸酯(CHDM:順式/反式-環(huán)己基二甲醇，HD:l，6-己垸二醇，DETOU:(3,9-二乙叉基-2,4，8，10-四氧雜螺十一垸)};聚對(duì)二氧環(huán)己酮；聚羥基丁酸酯；聚亞垸基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚縮醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧垸；聚磷腈；琥珀酸酯；透明質(zhì)酸；聚蘋果酸；聚氨基酸；聚羥基戊酸酯；聚亞烷基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮；聚苯乙烯；合成纖維素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羥基纖維素；殼多糖；脫乙酰殼多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基異山梨醇醚；脂質(zhì)諸如膽固醇、卵磷脂；谷氨酸-谷氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。優(yōu)選的生物可降解的聚合物是乳酸基聚合物，更優(yōu)選是聚丙交酯，或D,L-丙交酯-乙交酯共聚物，即PLGA。優(yōu)選地，生物可降解的聚合物的存在量是組分1的約10%到約98%w/w。乳酸基聚合物具有的乳酸與羥基乙酸的單體比為100:0到約0:100，優(yōu)選100:0到約10:90并且具有的平均分子量為約1,000到200,000道爾頓。強(qiáng)調(diào)的是，生物可降解的聚合物的選擇和量根據(jù)使用的活性劑的性質(zhì)和量、組合物的所需粒度和預(yù)定用途和使用時(shí)間等的不同而異。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組分1另外包括賦形劑，其選自但不限于通道形成劑、油性組分、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或其混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，微米粒子或納米粒子的制備方法優(yōu)選地牽涉水包油(o/w)乳化技術(shù)、然后是溶劑蒸發(fā)。微米粒子或納米粒子包括油相，其中油相選自但不限于與水不混溶的優(yōu)選具有低沸點(diǎn)的溶劑，諸如酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙垸、二氯乙垸、三氯乙垸)、醚(例如乙醚、異丙醚)、芳族烴(例如苯、甲苯、二甲苯)、碳酸酯(例如碳酸二乙酯)，等等，或其混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┯糜谥苽湮⒚琢Ｗ踊蚣{米粒子以增強(qiáng)油滴對(duì)抗聚結(jié)的穩(wěn)定性，其中乳化劑選自但不限于聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如一和三月桂基、十六烷基、十八烷基和油基酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯(SPAN⑧)；聚山梨酯(Tween⑧)；聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯垸酮，明膠，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor⑧)，特別適當(dāng)?shù)氖蔷蹮N氧基35蓖麻油(Cremophor⑧EL)和聚烴氧基40氫化蓖麻油(Cremophor②RH40);生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素ETPGS);生育酚棕櫚酸酯和生育酚醋酸酯；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(Pluronic⑧或Poloxamer⑧)等等，或其混合物。任選地用于配制微米粒子或納米粒子的適當(dāng)?shù)耐ǖ佬纬蓜┻x自但不限于聚二醇、乙基乙烯醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、乙烯基吡咯垸酮、N-甲基吡咯烷酮、多糖諸如糊精和/或水解淀粉、糖類、糖醇等等，或其混合物。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，組分1的粘度增強(qiáng)劑選自但不限于纖維素衍生物，諸如羥基丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉及其衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物(Pluronics⑧)，多糖諸如氨基多糖，瓊脂，果膠，海藻酸，右旋糖酐，淀粉和脫乙酰殼多糖；蛋白質(zhì)，聚氧化乙烯，丙烯酰胺聚合物，聚羥基酸，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亞烷基，聚亞烷基二醇，聚亞垸基氧化物，聚亞垸基對(duì)苯二酸酯，聚乙烯醇諸如聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基鹵化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚硅氧垸，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纖維素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己內(nèi)酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。優(yōu)選地，粘度增強(qiáng)劑是高粘度級(jí)的羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素。優(yōu)選地，粘度增強(qiáng)劑的存在量是組分1或組分2或二者中的組成的重量的約0.1%到約50%，更優(yōu)選約0.5°/。到約50°/。。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，(組分2的)液體媒介物為水性媒介物的形式，其包括水和任選的與水能混溶的溶劑，所述與水能混溶的溶劑優(yōu)選選自但不限于與水能混溶的醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，乙二醇或丙二醇；二甲亞砜；二甲基甲酰胺；與水能混溶的醚，例如四氫呋喃；與水能混溶的腈，例如乙腈；與水能混溶的酮，例如丙酮或甲基乙基酮；酰胺，例如二甲基乙酰胺；丙二醇；甘油；聚乙二醇400;四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，等等；或其混合物。優(yōu)選地，可用于本發(fā)明的與水能混溶的溶劑選自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體媒介物是油性媒介物，其包括選自但不限于以下的至少一種油性組分植物油諸如玉米油、杏仁油、向日葵油、向日葵油、花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、紅花油、棉子油等等；或親脂性化合物諸如中鏈脂肪酸的酯、長鏈脂肪酸的酯、二甲基異山梨醇醚等等；任選地含有表面活性劑，選自陰離子型、陽離子型、非離子型或兩性離子表面活性劑和/或一種或多種其它的藥學(xué)可接受的賦形劑。需強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)(組分2的)液體媒介物是水性媒介物的形式時(shí)，則粘度增強(qiáng)劑優(yōu)選存在于組分2中，并且當(dāng)(組分2的)液體媒介物是油性媒介物的形式時(shí)，則粘度增強(qiáng)劑優(yōu)選存在于組分1中。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組分2的與水不能混溶的溶劑選自但不限于乙酸乙酯、二乙醚、己烷、甲苯、乙酸異丙酯、二氯甲垸、氯仿等等；或其混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體媒介物包括選自但不限于以下的至少一種氟烴組分全氟化碳諸如全氟辛烷、全氟己烷、全氟癸烷等等；揮發(fā)性麻醉性氟烴諸如七氟垸、地氟垸、異氟垸等等；或其混合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組分2另外包括一種或多種選自但不限于以下的物質(zhì)助表面活性劑、溶劑/共溶劑、水、油性組分、親水性溶劑、防腐劑、抗氧化劑、消泡劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、等滲劑，或任何其它的可溶于與水能混溶的溶劑中的本領(lǐng)域已知的賦形劑或其混合物。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，助表面活性劑選自但不限于聚乙二醇；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物，已知為"泊洛沙姆"；聚甘油脂肪酸酯諸如十聚甘油酯單月桂酸酯和十聚甘油酯單肉豆蔻酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯諸如山梨糖醇酐單硬脂酸酯；聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯諸如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯(TWEEN⑧)；聚乙二醇脂肪酸酯諸如聚氧乙烯單硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚諸如聚氧化乙烯月桂基醚；聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油，諸如聚氧化乙烯硬化蓖麻油；等等或其混合物。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，溶劑/共溶劑選自但不限于醇諸如丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(諸如PEG300、400、600等等)、甘油、乙醇、三醋汀、二甲基異山梨醇醚、四氫呋喃聚乙二醇醚、碳酸丙烯酯、水、二甲基乙酰胺、等等或其混合物。更優(yōu)選地，使用的溶劑是乙醇。溶劑/共溶劑的選擇及其量主要根據(jù)活性劑的溶解度的不同而異。需強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)組合物用水溶性溶劑諸如乙醇配制時(shí)，該溶劑迅速地從被注射體積中散布出來，留下高粘度儲(chǔ)庫，其很適合長期的藥物遞送。適當(dāng)?shù)南輨┌ɡ绻枞橐夯虮栋氘愑仓嵘嚼嫣谴剪?。用于防止或減少本發(fā)明組合物中的其它組分品質(zhì)降低的適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑包括抗氧化劑諸如甘氨酸、oc-生育酚或抗壞血酸酯、BHA、BHT等等或其混合物。適當(dāng)?shù)膹埩φ{(diào)節(jié)劑包括例如甘露醇、氯化鈉和葡萄糖。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括例如具有適當(dāng)陽離子的醋酸根、磷酸根和檸檬酸根。然而，可以理解的是，用于本發(fā)明的組合物中的某些賦形劑可以用于超過一種的目的。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供適于在有需要的受試者的體內(nèi)從本文所述的新型組合物原地形成生物可降解的儲(chǔ)庫凝膠或移植物的藥物藥包，其包括包含活性成分微米粒子和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的裝置，以及包含液體媒介物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的裝置；其中所述裝置允許在將兩個(gè)裝置內(nèi)的內(nèi)容物給藥到受試者的體內(nèi)之前排出兩個(gè)裝置內(nèi)的內(nèi)容物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的可注射儲(chǔ)庫組合物，其中組分1以干粉形式存在和組分2以液體媒介物形式存在。所述組分1用組分2進(jìn)行重構(gòu)以獲得非腸道懸浮液，其當(dāng)進(jìn)行肌肉內(nèi)或皮下注射時(shí)，在注射部位處形成水凝膠或乳凝膠，其起到儲(chǔ)庫的作用，活性成分從該儲(chǔ)庫以持續(xù)方式被釋放達(dá)延長時(shí)段。這幫助使得可獲得的活性成分的每日給藥方案簡單化。另外，活性成分釋放的第一道屏障是原地形成的水凝膠并且活性成分釋放的第二道屏障預(yù)期是生物可降解的聚合物藥物微米粒子或納米粒子，其作為活性成分在注射部位處的有效儲(chǔ)庫并以持續(xù)方式釋放活性成分達(dá)延長時(shí)段，以實(shí)現(xiàn)所需的治療濃度。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是活性成分的釋放速率可以通過原地膠凝組合物和分散在膠凝組合物中的活性成分的生物可降解的粒子形式進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)。本文使用的術(shù)語"原地膠凝組合物"是指這樣的組合物，其包括優(yōu)選為微米粒子或納米粒子形式的藥物、生物可降解的聚合物和任選的粘度增強(qiáng)劑，其任選地用液體媒介物進(jìn)行重構(gòu)并作為可注射液體被遞送至患者但是當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)固化成固體儲(chǔ)庫組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組分2包括一種或多種與水能混溶的溶劑或共溶劑，其可容易地被身體吸收而遠(yuǎn)離注射部位，在注射部位處留下聚合物膠凝材料。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，組分2的組成將優(yōu)選保持粘度構(gòu)建聚合物材料為未水合的粒子形式；從而防止在用于注射的重構(gòu)懸浮液中的粘度增加，這又促進(jìn)了即使在制劑中使用更高濃度的高粘度構(gòu)建聚合物條件下也具有可注射性。在一實(shí)施方案中，二組分體系的組分1涉及生物可降解的微米粒子或納米粒子，其被配制成包括活性劑、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種親水性纖維素生物相容性聚合物以及任選的一種或多種藥物賦形劑的基質(zhì)系統(tǒng)(生物可降解的微米粒子或納米粒子被截留在起到釋放調(diào)節(jié)劑作用的生物可降解的微米粒子或納米粒子基質(zhì)系統(tǒng)中)，其中親水性纖維素生物相容性聚合物當(dāng)接觸體液時(shí)發(fā)生更快的水合并在生物可降解的微米粒子或納米粒子周圍形成凝膠并且稍后進(jìn)一步水合導(dǎo)致膠凝層蝕刻，然后是水合的被截留的纖維素生物相容性聚合物溶出，導(dǎo)致在生物可降解的微米粒子或納米粒子基質(zhì)中形成通道，藥物從該通道中釋放。還存在微米粒子或納米粒子的生物降解，其帶來的優(yōu)點(diǎn)是通過取消制造步驟如洗滌和過濾/離心步驟而降低微米粒子或納米粒子的生產(chǎn)時(shí)間。本發(fā)明還描述了不使用非腸道不可接受的乳液穩(wěn)定劑諸如聚乙烯醇(PVA)而制備生物可降解的微米粒子或納米粒子的新方法。組分1當(dāng)用適當(dāng)?shù)囊后w媒介物即組分2進(jìn)行重構(gòu)時(shí)形成可容易分散的組合物。在一實(shí)施方案中，組分2是用于對(duì)組分1進(jìn)行重構(gòu)的優(yōu)選液體媒介物形式，其包括至少一種與水不能混溶的(例如油)和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。在另一個(gè)優(yōu)選方案中，組分2是用于對(duì)組分1進(jìn)行重構(gòu)的優(yōu)選液體媒介物形式，其包括至少一種油、至少一種表面活性劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組分2是用于對(duì)組分1進(jìn)行重構(gòu)的液體媒介物的形式，其包括至少一種與水能混溶的溶劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。本發(fā)明還描述了新型的通過采用具有多重性質(zhì)如乳化穩(wěn)定性、藥物釋放調(diào)節(jié)性和凝膠形成性的纖維素生物相容性聚合物制備在基質(zhì)形式中的生物可降解的微米粒子或納米粒子的方法。在一實(shí)施方案中，纖維素聚合物諸如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)在微米粒子或納米粒子的制備期間用作乳化穩(wěn)定劑并截留所形成的單獨(dú)的微米粒子或納米粒子。所述聚合物被批準(zhǔn)用于非腸道應(yīng)用因此無需被除去。所述聚合物還起到粘度增強(qiáng)劑的作用。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，熱敏的生物相容性聚合物還可用作膠凝基質(zhì)，例如，具有熱膠凝性質(zhì)的嵌段共聚物將發(fā)揮作用，其中所述聚合物在生理學(xué)溫度(約37°C)下是膠凝并且在超過或低于生理學(xué)溫度下是液體。在膠凝具有反向熱膠凝性質(zhì)的情況下，嵌段共聚物在低于膠凝溫度的溫度下是液體并且在高于膠凝溫度的溫度下形成凝膠。相反地，具有常規(guī)的熱膠凝性質(zhì)的嵌段共聚物在高于膠凝溫度下是液體和在等于或低于膠凝溫度下是凝膠。當(dāng)采用具有反向熱膠凝性質(zhì)的生物相容性嵌段共聚物時(shí)，包含坦洛新或來曲唑的微米粒子可被負(fù)載到在低于生理學(xué)溫度如室溫下是溶液形式的嵌段共聚物中。因?yàn)檫@種嵌段共聚物當(dāng)冷卻時(shí)可溶于水，因此微米粒子或納米粒子可容易地被負(fù)載到溶液中。另外，當(dāng)被給藥時(shí)，該嵌段共聚物溶液當(dāng)處于凝膠狀態(tài)時(shí)能夠構(gòu)保持微米粒子或納米粒子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，粘度增強(qiáng)劑存在于本發(fā)明的組合物中，生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在粘度增強(qiáng)劑中并且粘度增強(qiáng)劑起到釋放調(diào)節(jié)劑的作用，當(dāng)該組合物接觸體液時(shí)粘度增強(qiáng)劑發(fā)生水合并在生物可降解的微米粒子或納米粒子周圍形成膠凝。在一實(shí)施方案，粘度增強(qiáng)劑是生物相容性纖維素聚合物，其起到微米粒子或納米粒子穩(wěn)定劑、活性劑釋放調(diào)節(jié)劑和/或凝膠形成劑的作用。本發(fā)明的組合物提供了在注射后形成儲(chǔ)庫或移植物之后不久的較低的釋放速率，即較低"初始突釋"，因?yàn)楦叩?初始突釋"可導(dǎo)致生物活性劑的水平的不受歡迎的增加，導(dǎo)致在提供亞治療濃度的活性劑后的毒性效應(yīng)和/或活性劑的最小釋放，從而使得該組合物不適合延長的持續(xù)時(shí)間。為了說明本發(fā)明的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)已開發(fā)了包括阿那曲唑作為活性劑的改善的組合物。使用四個(gè)阿那曲唑i.m.儲(chǔ)庫組合物(在實(shí)施例l-4中公開的組合物，并且分別被成為F-1、F-2、F-3和F-4)在雌性兔中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。i.m.給予單個(gè)劑量5mg/kg并且阿那曲唑的血漿濃度(ng/ml)通過采用LC/MS持續(xù)60天(對(duì)于F-3和F-4而言)和持續(xù)10天(對(duì)于F-l和F-2而言)來進(jìn)行評(píng)價(jià)。在4組中的16只兔用于研究制劑F-1、F-2、F-3和F-4。在以下的時(shí)間間隔取得血樣在第1天的第0、1、2、4、8和12小時(shí)，在第2-7天的第0和8小時(shí)，在第8、9、10、13、14、16、18、21、24、27、30、35、40、45、50和60天的第0小時(shí)。評(píng)價(jià)了所有劑量組的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)，特別是Cmax，并且計(jì)算了F-3禾口F-4的AUC(凈刀始AUC，艮卩，AUC(m天，禾q60天的AUC，艮卩AUC0.60*)。數(shù)據(jù)在表l、表2和表3中示出。表1:F-3和F-4的平均濃度(ng/ml)對(duì)時(shí)間(小時(shí))數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表3:平均濃度(ng/ml)對(duì)時(shí)間(小時(shí))數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>所有的組合物(F-1、F-2、F-3和F-4)顯示阿那曲唑具有更低的初始"突釋"和持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段。在最后一個(gè)取樣點(diǎn)即在第IO天分別觀察到平均值血漿濃度為10.38±9.03ng/ml(對(duì)于F-l)和5.47±1.13ng/ml(對(duì)于F-2)。在最后的取樣點(diǎn)即第60天分別觀察到平均血漿濃度和AUC0-60天分別為4.24±3.55ng/ml和10583.4±5029.0hr*ng/ml(對(duì)于F-3)，以及3.67±1.30ng/ml和9323.2±1046.1h"ng/ml(對(duì)于F-4)。關(guān)于F-1、F-2、F-3和F-4所觀察到的Cmax(即，對(duì)于在考慮了所有的取樣間隔和整個(gè)研究持續(xù)時(shí)間的組中的兔的最大血漿濃度分別是172.75±40.93ng/ml、127.75±19.69ng/ml、116.8±21.23ng/ml禾Q84.03±4.39ng/ml。在F-3和F-4之間的顯著差異證明了油組成(F-4)與共溶劑組成(F-3)相比給出更低的Cmax并因此給出更低的突釋?？勺⒁獾?，盡管F-3和F-4使用相同的微球(即組分1);但是它們?cè)谙♂寗┙M合物(即組分2)方面是不同的。還觀察到，具有相同的微米粒子(組分l)但是具有不同的稀釋劑(組分2)并含有/不含有粘度增強(qiáng)聚合物的組合物Fl和F2給出了不同的Cmax值。包括油作為稀釋劑(液體媒介物)以及原地膠凝聚合物(粘度增強(qiáng)劑)的F2組合物與包括水性稀釋劑(液體媒介物)而不含原地膠凝聚合物(粘度增強(qiáng)劑)的F1組合物相比給出更低的Cmax。因此基于該研究得出結(jié)論在微米粒子中引入額外的微米粒子組分(而不是生物可降解的聚合物)如原地膠凝成分(粘度增強(qiáng)劑)和稀釋劑系統(tǒng)(液體媒介物)實(shí)質(zhì)上幫助了藥物釋放調(diào)節(jié)以實(shí)現(xiàn)藥物釋放具有更低的突釋效應(yīng)并因此在血漿濃度模式中具有更低的波動(dòng)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包括如本文所述的組分1和組分2的組合物可另外包括至少一種被稱為組分3的一種組分。所述第三組分或任何其它組分可包括載體/媒介物的稀釋用液體或溶劑，其可能對(duì)于稀釋和穩(wěn)定可注射組合物是所必需的或者用于幫助實(shí)現(xiàn)活性劑從原地形成的儲(chǔ)庫中以任何方式持續(xù)釋放的所需目的。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了活性成分的微米粒子或納米粒子，其基本上由生物相容性和生物可降解的聚合物的基質(zhì)組成，其中所述微米粒子或納米粒子在液體媒介物中進(jìn)行重構(gòu)從而使得它們實(shí)質(zhì)上是均勻分布的；當(dāng)微米粒子或納米粒子置于水性生理學(xué)環(huán)境中時(shí)，所述活性成分逐漸地和連續(xù)地在至少1天內(nèi)被釋放，具有降低的或大體上缺乏的第一加速釋放相。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，可注射組合物另外包括熱膠凝聚合物，其可用于配制微米粒子或納米粒子，其中所述熱膠凝聚合物可存在于微米粒子或納米粒子內(nèi)或外、或部分地存在于微米粒子或納米粒子內(nèi)和外。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物形成原地膠凝或凝膠狀結(jié)構(gòu)或移植物，其由交聯(lián)的聚合物單體的網(wǎng)絡(luò)形成，其中網(wǎng)絡(luò)在體液的水性環(huán)境中形成網(wǎng)絡(luò)內(nèi)聚集物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，原地膠凝可逆地應(yīng)答一種或多種體內(nèi)條件諸如溫度、pH和離子條件的改變。特別地，原地膠凝能吸取或使大量治療劑增溶并在生理學(xué)條件下遞送大體上是線性的和持續(xù)釋放形式的治療劑。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了非腸道給藥用儲(chǔ)庫組合物，其包括至少一種活性劑、生物相容性乳酸基聚合物；與所述生物相容性乳酸基聚合物形成可流動(dòng)膠凝的聚合物溶劑，其中所述聚合物溶劑選自三醋汀、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯垸酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、苯甲酸芐酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、二甲基亞砜、油酸和l-十二垸基氮雜環(huán)庚-2-酮，及其混合物；和一定量的乳化劑，其以在可流動(dòng)膠凝中的被分散小滴相的形式進(jìn)行分散，其中乳化劑結(jié)合聚合物溶劑使得所述聚合物溶液是觸變的，所述乳化劑選自乙醇、異丙醇及其混合物；和均勻地溶解或分散在可流動(dòng)凝膠中的活性成分；其中儲(chǔ)庫組合物適合于釋放活性成分達(dá)大體上更長的持續(xù)時(shí)間。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的可注射組合物的優(yōu)點(diǎn)是該組合物當(dāng)用于注射而重構(gòu)時(shí)不是非常粘。通常，粘度增強(qiáng)聚合物在注射期間保持是大體上未水合的形式，促進(jìn)了使用標(biāo)準(zhǔn)尺度針的容易注射性。當(dāng)注射時(shí)，所述聚合物由于水性體液而發(fā)生水合，在注射部位處形成大體上粘稠的膠凝，并從而產(chǎn)生對(duì)于活性劑從生物可降解的微米粒子或納米粒子中的初始突釋的第一道屏障，并隨后提供了活性劑從生物可降解的微米粒子或納米粒子體系中的持續(xù)釋放，從而為調(diào)節(jié)藥物釋放提供了一種選擇，以便獲得活性劑的持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段。本發(fā)明的具有專門技術(shù)的發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了過度的試驗(yàn)以制備新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其大體上不發(fā)生所謂的活性劑的"突釋"，從而提供了活性劑的持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段。本發(fā)明的組合物足夠穩(wěn)定，從而使得包括一定量或批量的組合物的儲(chǔ)庫可以提供組合物的連續(xù)釋放至患者或受試者長達(dá)約六個(gè)月?；钚詣┑尼尫趴梢蚤L達(dá)可供選擇的時(shí)段，諸如長達(dá)約l周、長達(dá)約2周，長達(dá)約3周，長達(dá)約1個(gè)月，長達(dá)約2個(gè)月，長達(dá)約3個(gè)月，長達(dá)約4個(gè)月，或長達(dá)約5個(gè)月，或長達(dá)約6個(gè)月，或更長時(shí)間。使用本發(fā)明的兩種或更多種不同的移植物或微米粒子制劑的組合通過適當(dāng)選擇聚合物和/或在微米粒子中負(fù)載的活性劑可以實(shí)現(xiàn)各式各樣的釋放模式。這對(duì)于某些疾病的治療可能是有利的。例如，可能希望提供活性劑的高的起始劑量，然后提供較低劑量用于治療的剩余部分。這可通過選擇第一移植物或微米粒子制劑(其具有活性劑的高的起始釋放速度)和第二移植物或微米粒子制劑(其具有更加恒定的釋放速度)來實(shí)現(xiàn)。從兩種制劑釋放的累積的活性劑從而提供了高的起始劑量，然后是大體上恒定的釋放速度用于其余的治療周期。作為替代，通過適當(dāng)選擇兩種或更多種不同的移植物或微米粒子制劑，有可能提供在整個(gè)治療周期大體上是零級(jí)(即大體上恒定)的活性劑的累積釋放?；钚詣牡谝缓偷诙浦参?微米粒子制劑的釋放模式可如下進(jìn)行控制，例如，改變丙交酯:乙交酯的比和/或聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量和/或活性劑在移植物中的負(fù)載量和/或粘度增強(qiáng)劑的里。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備這種新型的可注射組合物的方法，包括制備活性劑微米粒子或納米粒子和任選的液體媒介物，其中所述微米粒子或納米粒子在給藥前可進(jìn)行重構(gòu)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括以下步驟i)將活性劑與生物可降解的聚合物混合以形成微米粒子或納米粒子，ii)將步驟(i)的微米粒子或納米粒子與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iii)將液體媒介物與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和iv)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括以下步驟-i)將活性劑與生物可降解的聚合物溶解或分散在與水不能混溶的溶劑中，ii)將步驟(i)的溶液用水性乳化劑溶液進(jìn)行均化，蒸發(fā)溶劑以形成微米粒子或納米粒子，洗滌并冷凍干燥微米粒子或納米粒子，iii)將(ii)的微米粒子或納米粒子與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iv)將液體媒介物與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和V)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括以下步驟:i)將活性劑與生物可降解的聚合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁婌F干燥以形成微米粒子或納米粒子，ii)使用適當(dāng)?shù)姆纼鰟?duì)微米粒子或納米粒子進(jìn)行冷凍干燥，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子與任選的粘度增強(qiáng)劑混合以形成組分，iv)將液體媒介物與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和v)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得適當(dāng)?shù)目勺⑸鋭┬徒M合物。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在制備微米粒子或納米粒子工藝期間，當(dāng)均化優(yōu)選采用UltraTurrax勻漿器在特定速度諸如約15000rpm下進(jìn)行特定時(shí)段諸如約30秒時(shí)，獲得的微米粒子具有更好的形狀和性質(zhì)。另外，當(dāng)通過在新鮮的注射用水中反復(fù)離心和懸浮殘余物以除去溶劑和乳化劑進(jìn)行微米粒子或納米粒子的洗滌時(shí)，獲得很好的微米粒子或納米粒子，其略微堅(jiān)硬，具有良好的形狀并且大體上是無孔的。很清楚，采用適當(dāng)?shù)木骱妥罴压に噮?shù)諸如壓力、循環(huán)數(shù)、物料流速等用于制備乳液，將得到具有確定的粒度、形狀和其它所需特征的微米粒子。均化還通過采用具有固定器或槳攪拌部件的磁性攪拌器或高架攪拌器劇烈攪拌兩相來進(jìn)行。在乳化階段期間，變量，諸如攪拌速度、攪拌部件的形狀和尺寸以及與批量大小有關(guān)的容器被精密地控制以獲得具有所需形狀和尺寸的微米粒子。還希望所形成的微米粒子的洗滌應(yīng)當(dāng)采用交叉流過濾或切向流過濾(MinimateTFF系統(tǒng)，得自PallCorporation)進(jìn)行，其中微米粒子懸浮液通過過濾進(jìn)行濃縮并反復(fù)用新鮮水稀釋以洗滌微米粒子。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，在制備生物可降解的微米粒子或納米粒子期間所采用的工藝參數(shù)意在獲得具有確定的形狀、粒度分布和一定量的以實(shí)質(zhì)上可再生的方式被截留在聚合物基質(zhì)中的活性藥劑的微米粒子或納米粒子。在優(yōu)選方案中，本發(fā)明所采用的制備微米粒子或納米粒子的方法諸如通過w/o、o/w、w/o/w和o/w/o，更優(yōu)選o/w乳化技術(shù)是本領(lǐng)域已知的溶劑蒸發(fā)技術(shù)。用于制備本發(fā)明的微米粒子或納米粒子的不同的成分從本領(lǐng)域已知的常用化合物中進(jìn)行選擇。在另外的實(shí)施方案中，在o/w乳化技術(shù)中，活性劑和生物可降解的聚合物被溶解在與水不能混溶的溶劑(被認(rèn)為是"油相")中；使用包含乳化劑的"水相"對(duì)該溶液進(jìn)行均化。得到的乳液在任選的中等加熱和任選的施加真空的條件下進(jìn)行攪拌，從而在攪拌期間蒸發(fā)內(nèi)部有機(jī)溶劑，留下由于生物可降解的聚合物從油相的硬化而形成的微米粒子或納米粒子的懸浮液。在加工期間使用的乳化劑和有機(jī)溶劑二者都消失，并因此不存在于最終產(chǎn)品中或以可接受的限度存在于最終產(chǎn)品中。在本發(fā)明的方法中，通過攪拌或加熱而蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，以及通過用水洗滌除去乳化劑。另外，乳化劑增強(qiáng)了油滴對(duì)抗聚結(jié)的穩(wěn)定性。乳化劑在水相中的濃度強(qiáng)烈地影響了藥物在微米粒子內(nèi)的分布和釋放模式。另外，任選地將乳化劑加入到水相中以保持沉淀的生物可降解的聚合物作為細(xì)微的獨(dú)立的分散粒子。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，生物可降解的微米粒子或納米粒子通過噴霧干燥或冷凍干燥技術(shù)制備。為了獲得所需的微米粒子或納米粒子，在組合物中使用適當(dāng)量的防凍劑以幫助組合物在用于重構(gòu)的稀釋劑(媒介物)中的容易分散性。在噴霧干燥或冷凍干燥時(shí)，防凍劑諸如乳糖、海藻糖、蔗糖或甘露醇優(yōu)選與生物可降解的藥物微米粒子形式一起被并入到組合物中。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，微米粒子優(yōu)選是球狀的。微米粒子的平均粒度范圍為約1到約250微米，優(yōu)選約2到約150微米，和更優(yōu)選約10到約100微米，通過本領(lǐng)域己知的適當(dāng)技術(shù)進(jìn)行測量，從而可使用標(biāo)準(zhǔn)尺度針進(jìn)行微米粒子對(duì)受試者的給藥。還觀察到粒度分布范圍更窄，微米粒子在液體媒介物中的再分散性更好，和藥物從該微米粒子的釋放模式的重現(xiàn)性更好。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的可注射組合物是包括活性劑的納米粒子形式，該粒子優(yōu)選具有的平均粒度范圍為約100納米到約2000納米，其中所述納米粒子被懸浮在媒介物中并被靶向用于遞送到特定的疾病部位以提供活性劑的持續(xù)釋放達(dá)延長時(shí)段。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物優(yōu)選是非腸道組合物形式，其可被給藥至受試者、動(dòng)物或人，優(yōu)選通過肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、經(jīng)皮或皮下途徑進(jìn)行。具體而言，本發(fā)明的非腸道組合物可以通過諸如以下的任—途徑被給予腹內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，囊內(nèi)(intra-capsular)，子宮頸內(nèi)，顱內(nèi)，導(dǎo)管內(nèi)(intra-ductal)，硬腦膜內(nèi)，病灶內(nèi)，目艮內(nèi)，腔室內(nèi)，壁內(nèi)(intra-mural)，術(shù)中(intra-operative)，頂骨內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸膜內(nèi)(intra-plural)，月巿內(nèi)，脊椎內(nèi)，胸內(nèi)，氣管內(nèi)，鼓室內(nèi)(intra-tympanic)，子宮內(nèi)或透皮。在優(yōu)選方案中，本發(fā)明的組合物是非腸道組合物形式，其可通過肌肉內(nèi)或皮下途徑被給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的原地膠凝組合物可以直接遞送活性成分到靶標(biāo)并通過活性成分在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的受控釋放提供短期或長期的治療。該組合物的施用可通過對(duì)于將活性成分體內(nèi)引入到受試者諸如哺乳動(dòng)物中所必需的任何手段進(jìn)行，包括介入性手術(shù)和/或優(yōu)先通過注射的施用。用于遞送本發(fā)明的組合物的非腸道途徑選自皮下、肌肉內(nèi)、眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊椎內(nèi)、胸骨內(nèi)等等。體內(nèi)形成的儲(chǔ)庫具有選自以下的連續(xù)性粘性材料、膠凝或半固體，及其組合?；钚猿煞謴膬?chǔ)庫的釋放速率可以基于以下的一個(gè)或多個(gè)因素的不同而異諸如，初始粒度，膠凝在制劑中的水平，活性劑的量，任何其它材料在制劑中的水平，受試者，受試者代謝，給藥部位，及其組合。在基本實(shí)施方案中，由本發(fā)明組合物形成的儲(chǔ)庫在儲(chǔ)庫內(nèi)在相對(duì)短的時(shí)段內(nèi)截留活性成分微米粒子或納米粒子，從而使得任何游離的微米粒子或納米粒子在從儲(chǔ)庫中被運(yùn)走之前大體上被凝結(jié)過程所俘獲。為了本說明書的目的，"儲(chǔ)庫"被定義為是這樣的物質(zhì)(優(yōu)選包含活性劑)，其保持為緊鄰注射部位，從而使得活性劑釋放達(dá)延長時(shí)段。在一實(shí)施方案中，儲(chǔ)庫在受試者的體內(nèi)環(huán)境中隨著時(shí)間的消釋而蝕刻/溶解，并且在這種情況下釋放活性劑進(jìn)入受試者。本發(fā)明的另外的優(yōu)點(diǎn)是從注射部位的滲漏最小化或完全不存在。制劑的膠凝特征將活性成分微米粒子或納米粒子結(jié)合在緊鄰注射部位處。這避免了制劑流回出注射位點(diǎn)，從而防止了活性劑的不需要的浪費(fèi)，還提供了潔凈的創(chuàng)傷/給藥區(qū)域。另外，微米粒子或納米粒子和聚合物遞送系統(tǒng)的組合還增加了藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)靈活性以允許更適于個(gè)體需要。這種藥物遞送系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)藥物溶出速率和膠凝基質(zhì)侵蝕速率而具有調(diào)節(jié)的或改善的釋放模式以及個(gè)性化的遞送系統(tǒng)。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在活體內(nèi)原地形成儲(chǔ)庫膠凝或移植物的方法，包括根據(jù)本文所述方法制備原地膠凝制劑，將制劑置于體內(nèi)并允許液體媒介物分散或消散以產(chǎn)生固體或膠凝移植物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了本文所述的原地膠凝制劑在制備用于治療哺乳動(dòng)物特別人中的可用活性劑進(jìn)行治療的病況的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是提供使用本發(fā)明的組合物的方法，包括對(duì)有需要的受試者/患者是藥有效量的所述組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了本發(fā)明的組合物在制備用于預(yù)防、改善和/或治療疾病/病癥的藥物中的應(yīng)用。以上所述的示例性實(shí)施方案被認(rèn)為在各個(gè)方面都是說明性的，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。因此，本發(fā)明能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員從本文所述的說明衍生出的詳細(xì)實(shí)施進(jìn)行各種改變。所有這些改變和修改被認(rèn)為處在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。實(shí)施例實(shí)施例l(F-l):編號(hào)成分量/單位劑量組分11.阿那曲唑30.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物75/25270.0mg3.聚乙烯醇22.5mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷2.4ml(在加工期間消失)5.純化水5.4ml(在加工期間消失)6.甘露醇60.0mg組分21.羧甲基纖維素鈉30mg2.純化水1.5ml過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在純化水中并通過連續(xù)攪拌冷卻到室溫制備溶液，ii)將阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲垸中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯甲烷完全蒸發(fā)留下微米粒子的懸浮液，iv)用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，通過在約5。C下反復(fù)離心并將殘余物再懸浮在新鮮的純化水中進(jìn)行洗滌，v)將最終獲得的殘余物分散在甘露醇溶液中，凍干以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將所制備的微米粒子填充在適當(dāng)?shù)男∑炕蝾A(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過將羧甲基纖維素鈉和純化水混合制備組分2并將其填充在小并瓦中。實(shí)施例2(F-2):編號(hào)成分量/單位劑量<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在純化水中并通過連續(xù)攪拌冷卻到室溫制備溶液，ii)將阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲烷中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯甲烷完全蒸發(fā)留下微米粒子的懸浮液，iv)用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，v)將最終獲得的殘余物分散在甘露醇溶液中，凍干以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將所制備的微米粒子與羧甲基纖維素鈉共混并填充在適當(dāng)?shù)男∑炕蝾A(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過將花生油和聚山梨酸酯80混合制備組分2并將其填充在小瓶中。實(shí)施例3(F-3):編號(hào)成分量/單位劑量組分11.阿那曲唑30.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物75/25600.0mg3.聚乙烯醇50.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷5.0ml(在加工期間消失)5.純化水10.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇60.0mg7.羧甲基纖維素鈉63.0mg組分21.丙二醇1.26ml2.甘油0.63ml3.鹽水pH7.4,用磷酸鹽緩沖0.21ml過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在純化水中并通過連續(xù)攪拌冷卻到室溫制備溶液，ii)將阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲烷中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯甲垸完全蒸發(fā)留下微米粒子的懸浮液，iv)用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，v)將最終獲得的殘余物分散在甘露醇溶液中，凍干以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將所制備的微米粒子與羧甲基纖維素鈉共混并填充在適當(dāng)?shù)男∑炕蝾A(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過將丙二醇、甘油和用磷酸鹽緩沖的鹽水pH7.4混合制備組分2并將其填充在小瓶中。實(shí)施例4(F-4):編號(hào)成分量/單位劑量組分11.阿那曲唑30.0mg2.丙交酯-乙交酯共聚物75/25600.0mg3.聚乙烯醇50.0mg(在加工期間消失)4.二氯甲烷5.0ml(在加工期間消失)5.純化水10.0ml(在加工期間消失)6.甘露醇60.0mg7.羧甲基纖維素鈉63.0mg組分21.花生油2.01ml2.聚山梨酯800.09ml過程i)通過在攪拌下將聚乙烯醇溶解在純化水中并通過連續(xù)攪拌冷卻到室溫制備溶液，ii)將阿那曲唑和丙交酯-乙交酯共聚物75/25溶解在二氯甲垸中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯甲烷完全蒸發(fā)留下微米粒子的懸浮液，iv)用水洗滌步驟(iii)的微米粒子以除去聚乙烯醇，v)將最終獲得的殘余物分散在甘露醇溶液中，凍干以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿那曲唑的微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將所制備的微米粒子與羧甲基纖維素鈉共混并填充在適當(dāng)?shù)男∑炕蝾A(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過將花生油和聚山梨酸酯80混合制備組分2并將其填充在小瓶中。實(shí)施例5:<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>過程i)通過在攪拌下將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在注射用水中并通過連續(xù)攪拌制備聚乙烯基吡咯烷酮溶液，ii)將多奈哌齊和聚s-己內(nèi)酯溶解在二氯乙垸中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯基吡咯垸酮溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯乙烷完全蒸發(fā)，留下微米粒子的懸浮液，iv)將步驟(iii)的微米粒子用注射用水洗滌以除去聚乙烯基吡咯烷酮，v)將最終獲得的步驟(iv)的殘余物分散在蔗糖溶液中并凍干以獲得包括多奈哌齊微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將步驟(v)的微米粒子與羥乙基纖維素共混并填充在適當(dāng)?shù)男∑炕蝾A(yù)充式注射器中(組分i)，vii)通過混合丙二醇、乙醇和甘油制備組分2。實(shí)施例6:<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>i)通過將季戊四醇溶解在注射用水中制備季戊四醇溶液，ii)將利培酮和聚蓖麻酸溶解在二氯乙烷中并在均化下將該透明溶液加入到季戊四醇溶液中，iii)攪拌步驟(ii)的乳液直到二氯乙烷蒸發(fā)，留下微米粒子的懸浮液，iv)將步驟(iii)的微米粒子用注射用水洗滌以除去季戊四醇，v)將最終獲得的步驟(iv)的殘余物分散在甘露醇溶液中并凍干以獲得包括利培酮微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將步驟(v)的微米粒子與羧甲基纖維素鈉共混并填充在適當(dāng)?shù)男∑炕蝾A(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過混合丙二醇和乙醇制備組分2并填充在小瓶中。實(shí)施例7;編號(hào)組分11成厶、力、2467,組分21.2.過程齊拉西酮丙交酯-乙交酯共聚物聚乙烯基吡咯烷酮二氯甲垸注射用水甘露醇甲基纖維素丙二醇甘油量/單位劑量50.0mg300.0mg200.0mg(在加工期間消失)40.0ml(在加工期間消失)100.0ml(在加工期間消失)17.0mg30.0mg1.5ml0.5mli)通過在連續(xù)攪拌下將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在注射用水中制備聚乙烯基吡咯垸酮溶液，ii)將齊拉西酮和丙交酯-乙交酯共聚物溶解在二氯甲垸中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯基吡咯烷酮溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯甲烷完全蒸發(fā)，留下微米粒子的懸浮液，iv)將步驟(iii)的微米粒子用注射用水洗滌以除去聚乙烯基吡咯烷酮，v)將最終獲得的步驟(iv)的殘余物分散在甘露醇溶液中并凍干以獲得包括齊拉西酮微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將步驟(v)的微米粒子與甲基纖維素共混并填充在小瓶或預(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過混合丙二醇和甘油制備組分2并填充在小瓶中。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>i)i)通過在連續(xù)攪拌下將聚乙烯醇溶解在注射用水中制備聚乙烯醇溶液，ii)將阿立哌唑和丙交酯-乙交酯共聚物溶解在二氯甲烷中并在均化下將該透明溶液加入到聚乙烯醇溶液中，iii)將步驟(ii)的乳液攪拌直到二氯甲烷完全蒸發(fā)，留下微米粒子的懸浮液，iv)將步驟(iii)的微米粒子用注射用水洗滌以除去聚乙烯醇，通過在2500rpm下在5°C反復(fù)離心達(dá)5分鐘并將殘余物再懸浮在新鮮的注射用水中迸行洗滌，v)將最終獲得的步驟(iv)的殘余物凍干以獲得被截留在丙交酯-乙交酯共聚物中的阿立哌唑微米粒子的自由流動(dòng)的粉末，vi)將步驟(v)的微米粒子與甲基纖維素共混并填充在小瓶或預(yù)充式注射器中(組分1)，vii)通過混合丙二醇和甘油制備組分2并填充在小瓶中。權(quán)利要求1.表現(xiàn)出最小突釋的新型的可注射組合物，其包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物、至少一種生物可降解的聚合物、至少一種粘度增強(qiáng)劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中所述組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中所述組合物是優(yōu)選包括至少兩個(gè)組分的多組分體系形式，并且其中所述組合物當(dāng)體內(nèi)給藥接觸體液時(shí)形成原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物從而提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。2.權(quán)利要求l的組合物，其表現(xiàn)出的活性劑的最小突釋通過該組合物在被給予到活宿主體內(nèi)后不久由于粘度增強(qiáng)劑在足以形成固體或半固體的儲(chǔ)庫膠凝或移植物的水性生理學(xué)類型環(huán)境中逐漸溶脹而形成大體上的內(nèi)聚性凝膠狀物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)。3.權(quán)利要求1的組合物，基于制劑的總重量，包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物，其量為約0.1。/。w/w到約95。/。w/w，至少一種生物可降解的聚合物，其量為約0.1。/。w/w到約95%w/w，至少一種粘度增強(qiáng)劑，其量為約0.1%w/w到約95%w/w，和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其量為約0.1%w/w到約99.8%w/w，其中所述組合物被配制成可重構(gòu)的生物可降解的微米粒子或納米粒子，并且其中生物可降解的聚合物是聚丙交酯聚合物或聚乙交酯聚合物或丙交酯-乙交酯共聚物，其平均分子量為約1,000道爾頓到約200,000道爾頓，并且其中所述組合物提供了活性劑的延長釋放達(dá)延長時(shí)段。4.權(quán)利要求1的組合物，其中活性劑選自阿那曲唑、多奈哌齊、阿立哌唑、奧氮平、利培酮和齊拉西酮。5.權(quán)利要求1的組合物，其中微米粒子的平均粒度范圍為約1微米到約250微米，并且納米粒子的平均粒度范圍為約1000納米到約2000纟內(nèi)米。6.權(quán)利要求1或2的組合物，其中組合物為包括至少兩個(gè)組分即組分1和組分2的多組分體系。7.權(quán)利要求6的新型的可注射的儲(chǔ)庫組合物，其包括兩個(gè)組分，其中組分1是可容易分散的組合物形式，優(yōu)選為包括至少一種活性劑或其藥學(xué)可接受的鹽、衍生物、異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、水合物、類似物、對(duì)映體、互變異構(gòu)形式或其混合物和至少一種生物可降解的聚合物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的微米粒子或納米粒子；并且其中組分2是用于對(duì)組分l進(jìn)行重構(gòu)的液體媒介物形式，其包括至少一種與水能混溶的溶劑或與水不能混溶的溶劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑；并且其中該組合物包括至少一種粘度增強(qiáng)劑，其存在于組分1或組分2或二者中。8.權(quán)利要求7的組合物，其中粘度增強(qiáng)劑以未水合的形式存在。9.權(quán)利要求7的組合物，其中生物可降解的微米粒子或納米粒子部分地或全部地被包埋在當(dāng)接觸體液時(shí)通過發(fā)生水合并在生物可降解的微米粒子周圍形成凝膠而起到釋放調(diào)節(jié)劑作用的粘度增強(qiáng)劑中。10.權(quán)利要求1的組合物，其中生物可降解的聚合物選自乳酸基聚合物；羥基乙酸基聚合物；D，L-丙交酯-乙交酯共聚物；聚S-己內(nèi)酯諸；聚酐；聚癸二酸；聚蓖麻酸；聚富馬酸；聚脂肪酸二聚體；聚對(duì)苯二酸；聚間苯二酸；聚(對(duì)-{羧基苯氧基}甲垸)；聚(對(duì)-{羧基苯氧基}丙烷)；聚(對(duì)-{羧基苯氧基}己烷)；聚胺；聚氨酯；聚酯酰胺；聚原酸酯；聚對(duì)二氧環(huán)己酮；聚羥基丁酸酯；聚亞烷基草酸酯；聚酰胺；聚酯酰胺；聚氨酯；聚縮醛；聚醛；聚碳酸酯；聚原碳酸酯；聚硅氧烷；聚磷腈；琥珀酸酯；透明質(zhì)酸；聚蘋果酸；聚氨基酸；聚羥基戊酸酯；聚亞垸基琥珀酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮聚苯乙烯；合成纖維素；聚丙烯酸；聚丁酸；聚戊酸；聚乙二醇；聚羥基纖維素；殼多糖；脫乙酰殼多糖；聚原酸酯和二元共聚物、三元共聚物；二甲基異山梨醇醚；脂質(zhì)諸如膽固醇、卵磷脂；谷氨酸-谷氨酸乙酯共聚物，等等，或其混合物。11.權(quán)利要求10的組合物，其中乳酸基聚合物是聚丙交酯或D,L-丙交酯-乙交酯共聚物。12.權(quán)利要求11的組合物，其中D,L-丙交酯-乙交酯共聚物具有的乳酸與羥基乙酸的單體比為100:0到約10:90并且具有的平均分子量為約1,000到200,000道爾頓。13.權(quán)利要求7的組合物，其中組分1另外包括選自以下的賦形劑通道形成劑、油性組分、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑或其混合物。14.權(quán)利要求13的組合物，其中乳化劑選自聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚山梨酯；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；明膠；卵磷脂；聚氧化乙烯蓖麻油衍生物；生育酚；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；生育酚棕櫚酸酯和生育酚醋酸酯；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，或其混合物。15.權(quán)利要求13的組合物，其中通道形成劑選自聚二醇、乙基乙烯基醇、甘油、季戊四醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯垸酮、N-甲基吡咯垸酮、多糖、糖類、糖醇，或其混合物。16.權(quán)利要求1的組合物，其中粘度增強(qiáng)劑選自纖維素衍生物，諸如羥基丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉及其衍生物，乙烯基聚合物，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯聚合物或共聚物(Pluronics⑧)，多糖諸如氨基多糖，瓊脂，果膠，海藻酸，右旋糖酐，淀粉和脫乙酰殼多糖，蛋白質(zhì)，聚氧化乙烯，丙烯酰胺聚合物，聚羥基酸，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚碳酸酯，聚亞烷基，聚亞烷基二醇，聚亞垸基氧化物，聚亞垸基對(duì)苯二酸酯，聚乙烯醇諸如聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇，聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，聚乙烯基鹵化物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚乙酸乙烯酯，聚苯乙烯，聚氨酯，合成纖維素，聚丙烯酸，聚丁酸，聚戊酸，丙交酯-己內(nèi)酯共聚物，和共聚物，衍生物；或其混合物。17.權(quán)利要求16的組合物，其中粘度增強(qiáng)劑是羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素。18.權(quán)利要求7的組合物，其中組分2的液體媒介物是水性媒介物形式，包括水和任選的選自以下的與水能混溶的溶劑與水能混溶的醇；二甲亞砜；二甲基甲酰胺；與水能混溶的醚；與水能混溶的腈；與水能混溶的酮；酰胺；丙二醇；甘油；聚乙二醇400;四氫呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)，或其混合物。19.權(quán)利要求18的組合物，其中與水能混溶的溶劑選自甘油、乙醇、丙二醇和聚乙二醇，或其混合物。20.權(quán)利要求7的組合物，其中液體媒介物是包括至少一種選自以下的油性組分的油性媒介物植物油，諸如玉米油、杏仁油、向日葵油、花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、紅花油、棉子油等；或親脂性化合物諸如二甲基異山梨醇醚。21.權(quán)利要求7的組合物，其中組分2另外包括一種或多種助表面活性劑、共溶劑、親水性溶劑、防腐劑、抗氧化劑、消泡劑、穩(wěn)定齊(J、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、等滲劑，或其混合物。22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物另外包括熱膠凝聚合物或水膠凝聚合物。23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的組合物，其可通過以下途徑被給藥至受試者肌肉內(nèi)，皮內(nèi)，經(jīng)皮或皮下，腹內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，囊內(nèi)，子宮頸內(nèi)，顱內(nèi)，導(dǎo)管內(nèi)，硬腦膜內(nèi)，病灶內(nèi)，眼內(nèi)，腔室內(nèi)，壁內(nèi)，術(shù)中，頂骨內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸膜內(nèi)，肺內(nèi)，脊椎內(nèi)，胸內(nèi)，氣管內(nèi)，鼓室內(nèi)，子宮內(nèi)或透皮。24.制備權(quán)利要求1的可注射組合物的方法，包括制備微米粒子或納米粒子和液體媒介物，其中所述微米粒子或納米粒子可在給藥前進(jìn)行重構(gòu)。25.制備權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的可注射組合物的方法，包括以下步驟i)將活性劑與生物可降解的聚合物混合以形成微米粒子或納米粒子，ii)將步驟(i)的微米粒子或納米粒子與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iii)將液體媒介物與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和iv)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。26.制備權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的可注射組合物的方法，包括以下步驟i)將活性劑和生物可降解的聚合物溶解或分散在與水不能混溶的溶劑中，ii)用水性乳化劑溶液對(duì)步驟(i)的溶液均化，蒸發(fā)溶劑以形成微米粒子或納米粒子，洗滌并冷凍干燥微米粒子或納米粒子，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或任選的一種或多種賦形劑混合以形成組分1，iv)將液體媒介物與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和"在給藥前將組分1和組分2混合以獲得所需組合物。27.制備權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的可注射組合物的方法，包括以下步驟i)將活性劑與生物可降解的聚合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲胁婌F干燥以形成微米粒子或納米粒子，ii)使用適當(dāng)?shù)姆纼鰟?duì)微米粒子或納米粒子進(jìn)行冷凍干燥，iii)將步驟(ii)的微米粒子或納米粒子與任選的粘度增強(qiáng)劑混合以形成組分1，iv)將液體媒介物與任選的粘度增強(qiáng)劑和/或其它賦形劑混合以形成組分2，和v)在給藥前將組分1和組分2混合以獲得適當(dāng)?shù)目勺⑸鋭┬徒M合物。28.在活體內(nèi)原地形成儲(chǔ)庫膠凝或移植物的方法，包括制備權(quán)利要求1的原地膠凝制劑，將該制劑置于體內(nèi)并允許液體媒介物分散或消散以產(chǎn)生固體或膠凝移植物。29.適于在有需要的受試者的體內(nèi)從權(quán)利要求1的新型組合物原地形成生物可降解的儲(chǔ)庫膠凝或移植物的藥物藥包，其包括包含至少一種活性成分的微米粒子和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的裝置，和包含液體媒介物和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑的裝置；其中所述裝置允許在將兩個(gè)裝置內(nèi)的內(nèi)容物給藥到受試者體內(nèi)之前將兩個(gè)裝置內(nèi)的內(nèi)容物排出從而使其能夠混在一起。30.權(quán)利要求1的原地膠凝制劑或移植物組合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物特別是人中的病況的藥物中的應(yīng)用。31.使用權(quán)利要求1的組合物的方法，該方法包括對(duì)有需要的受試者/患者給予有效量的所述組合物。32.基本上由本文描述的和由實(shí)施例說明的藥物組合物和制備該藥物組合物的方法。全文摘要本發(fā)明提供了新型的可注射儲(chǔ)庫組合物，其包括至少一種活性劑和任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其為優(yōu)選包括至少兩個(gè)組分的多組分體系形式，其當(dāng)被給藥至有需要的受試者時(shí)當(dāng)接觸體液時(shí)在注射部位處形成原地膠凝儲(chǔ)庫或移植物。本發(fā)明還描述了制備這種新型組合物的方法和使用這種組合物的方法。文檔編號(hào)A61K9/16GK101541313SQ200780044108公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年10月3日優(yōu)先權(quán)日2006年10月5日發(fā)明者庫爾·昌德·吉恩達(dá)爾,拉杰什·賈殷,薩姆帕斯·庫馬爾·德瓦拉揚(yáng)申請(qǐng)人:萬能藥生物有限公司