專利名稱：用于遞送絲裂霉素通過洗脫生物相容可移植醫(yī)療器件的裝置和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療器件，更具體地涉及用于遞送絲裂霉素通過洗脫生物相容可移植醫(yī)療器件的裝置和方法。
背景技術：
冠心病(CAD)是西方國家中導致死亡的一種主要疾病。在美國伊利諾斯州，每年有超過1300萬人診斷出患有冠心病。自從19世紀70年代末引入以來，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(PTCA)，也稱之為氣囊血管成形術逐漸成為主流，因為它相對于冠狀動脈旁路移植術(CABG)侵入性更小。PTCA的缺點是高比例的再狹窄，其中脈管系統(tǒng)在血管再形成處理之后的6個月內(nèi)再縮窄到原始尺寸的50％以下。再狹窄是由血管平滑肌細胞的活化和生長造成的，它使得血管更容易完全堵塞。研究表明在PTCA處理之后的6個月內(nèi)大約有25-45％的患者會產(chǎn)生再狹窄。
冠狀動脈支架(stent)可以通過降低氣囊血管成形術之后的血管回彈而降低再狹窄的比例，一種支架是網(wǎng)狀的管形器件，裝配有當置于血管中時能夠撐開堵塞動脈的彈簧，使用一種特定的遞送裝置如氣囊導管用于血管成形術操作。該支架作為一種永久性支架用于重新加寬的血管，支架是經(jīng)皮的非外科手術處理，它通過實現(xiàn)較大的最終腔面積而降低了PTCA的再狹窄比例。迄今為止，該支架已經(jīng)降低了冠狀動脈再成形術之后急性閉合的可能性。
在移植支架之后，在脈管系統(tǒng)中立即進行的愈合過程導致支架中以及周圍的細胞和物質(zhì)的過度生長，增加了重新發(fā)生堵塞的可能性。該愈合過程導致新內(nèi)膜(neointima)形成，這是由血管平滑肌細胞的活化引發(fā)的，接著是與由平滑肌細胞引起的隨后的豐富胞外基質(zhì)的形成一起遷移和增殖。隨著平滑肌細胞在支架上以及附近的生長，脈管系統(tǒng)再縮窄和再狹窄繼續(xù)進行。抑制平滑肌細胞增殖可能會防止隨后在脈管系統(tǒng)中堵塞的發(fā)展，因為通過脈管系統(tǒng)的通道直徑由于平滑肌細胞增殖而減小。
在現(xiàn)有技術中已經(jīng)使用了若干種治療劑來與支架結合以抑制再狹窄。美國專利6,569,195(Yang等)公開了一種具有聚合物涂層以受控釋放所包含的活性劑的支架。Yang等人的涂層包括具有第一、高釋放速度的第一共聚物和具有第二、相對于第一釋放速度較低的釋放速度的第二共聚物的共混物。美國專利6,171,609(Kunz)公開了一種血管平滑肌細胞的治療抑制劑。Kunz的裝置采用了一種細胞骨架抑制劑和一定量的細胞生長抑制治療劑來抑制再狹窄或減少再狹窄。
美國專利6,344,035(Chudzik等)公開了一種用于醫(yī)療器件的涂料組合物，以改善器件在體內(nèi)釋放生物活性劑的能力。該涂料組合物包括生物活性劑和第一聚合物組分如聚甲基丙烯酸丁酯和第二聚合物組分如聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)的混合物。Chudzik等人的裝置需要第一聚合物組分如聚甲基丙烯酸丁酯和第二聚合物組分如聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)的混合物，此外，Chudzik等人的裝置受限于滴定生物活性劑的釋放速度的能力。
美國專利5,788,979(Alt等)公開了一種生物可降解涂層，具有應用于生物相容材料的抑制能力。Alt等人的裝置包含一種含有抗凝血藥物的涂料，其中該涂料以基本連續(xù)的上涂層粘附涂布在生物相容材料的表面，根據(jù)該涂料表現(xiàn)出抑制作用的時間選擇配方、圖案和厚度。在生物可降解涂層的聚合物在血管中破裂之后Alt等人的涂層表現(xiàn)出由活化的細胞引發(fā)嚴重的血管炎癥的趨勢。
現(xiàn)有技術在抑制再狹窄方面是無效的，并且使患者面臨不希望的健康風險?，F(xiàn)有技術局限于特定聚合物組分的混合物，并且不能提供足夠的藥物洗脫控制以對付損傷。此外，現(xiàn)有技術已經(jīng)表現(xiàn)出在聚合物在血管中破裂之后由活化的細胞引發(fā)嚴重的血管炎癥的趨勢。因此本領域中仍然需要一種在遞送生物相容可移植醫(yī)療器件后處理患病血管的局部區(qū)域的方法，它可以控制藥物的洗脫并且不會傷害患者。

發(fā)明內(nèi)容
一種用于醫(yī)療器件的生物相容藥物釋放基質(zhì)，包含生物相容聚合物基質(zhì)和結合在生物相容聚合物基質(zhì)中的藥物，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)與藥物共溶在溶劑中形成溶液，并且溶劑從溶液中蒸發(fā)。
一種用于遞送藥物到體內(nèi)脈管系統(tǒng)的處理區(qū)域的生物相容可移植醫(yī)療器件，包含具有近端、遠端和其間的縱軸的管狀體；在管狀體近端的一個近端帶(proximal endband)，在管狀體遠端的一個遠端帶(distal end band)和近端帶與遠端帶之間的多個中間帶；連接所述近端帶、多個中間帶和遠端帶以形成管狀體的多個環(huán)的外圍排列(circumferential rows of links)；和包含涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件表面上的生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層，生物相容藥物釋放基質(zhì)具有與藥物在溶劑中共溶以形成溶液的生物相容聚合物基質(zhì)，隨后溶劑被蒸發(fā)，其中藥物在移植生物相容可移植醫(yī)療器件之后從生物相容藥物釋放基質(zhì)中釋放，以防止再狹窄。
一種抑制平滑肌細胞的生長以抑制再狹窄的方法，包括提供一種生物相容可移植醫(yī)療器件；制備一種生物相容聚合物基質(zhì)；將所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物共溶在溶劑中以形成一種生物相容藥物釋放基質(zhì)；將所述生物相容藥物釋放基質(zhì)涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上以在生物相容可移植醫(yī)療器件上形成生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層；使溶劑蒸發(fā)；和將生物相容可移植醫(yī)療器件移植進入身體的脈管系統(tǒng)中。
一種在支架移植后抑制平滑肌細胞增殖的方法，包括提供一種支架；制備一種生物相容聚合物基質(zhì)；將所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物共溶在溶劑中以形成溶液；將所述溶液涂布到支架上以在生物相容可移植醫(yī)療器件上形成生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層；使溶劑蒸發(fā)；將支架結合到氣囊導管的氣囊上；將支架結合到氣囊導管的氣囊上的氣囊導管遞送到身體的脈管系統(tǒng)中的處理位點；和將氣囊導管的氣囊充氣以增大支架的直徑，從而移植支架。
一種用于醫(yī)療器件的生物相容藥物釋放基質(zhì)，包含一種生物相容藥物洗脫基質(zhì)和結合在生物相容藥物洗脫基質(zhì)中的藥物，其中所述藥物是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
一種抑制再狹窄的方法，包括提供一種醫(yī)療器件；將生物相容藥物洗脫基質(zhì)涂布到醫(yī)療器件上，所述生物相容藥物洗脫基質(zhì)包含結合有與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物的生物相容聚合物基質(zhì)；和將生物相容可移植醫(yī)療器件移植進入血管中以洗脫與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
該藥物具有抗菌性能和抗增殖性能。該藥物是一種與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。優(yōu)選的藥物是絲裂霉素C。所述生物相容藥物釋放基質(zhì)以足以在移植醫(yī)療器件之后保持藥物的組織水平濃度至少兩周的速度釋放藥物，濃度為周邊組織的約0.01微克/毫升-約25微克/毫升。生物相容藥物釋放基質(zhì)可以結合在人造血管中，作為人造血管的表面涂層涂布，或包含覆蓋人造血管的膜。
本發(fā)明是用于遞送絲裂霉素通過洗脫生物相容可移植醫(yī)療器件的裝置和方法。絲裂霉素C可以抑制平滑肌細胞在厭氧(低氧)環(huán)境中的增殖。本發(fā)明提供了一種在遞送生物相容可移植醫(yī)療器件后治療患病血管局部區(qū)域的有效方法，它提供了一種以受控的速度洗脫絲裂霉素C的涂層，以抑制導致再狹窄的平滑肌細胞增殖，該方法可以可靠地連續(xù)處理局部區(qū)域一定時間，并且不會不利地影響處理區(qū)域附近的健康組織。


本發(fā)明將參照附圖進行進一步的解釋，其中在整個附圖中相同的結構用相同的數(shù)字表示。附圖尺寸不必是成比例的，重點在于說明本發(fā)明的原理。
圖1是本發(fā)明能夠抑制再狹窄的生物相容可移植醫(yī)療器件的透視圖。
圖2是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的遠端的放大局部透視圖。
圖3是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的放大圖，表明由多個環(huán)連接的相鄰的外圍帶。
圖4是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的部分平面圖。
圖5是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的側平面圖。
圖6是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件遠端的放大側視圖，有多個外圍帶和多個外圍環(huán)。
圖7是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件彎曲結構的側平面圖。
圖8是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的前視透視圖，從生物相容可移植醫(yī)療器件的遠端選取。
圖9是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的正視圖，從生物相容可移植醫(yī)療器件的遠端選取。
圖10是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的繩的截面圖，具有由第一涂層、第二涂層和第三涂層圍繞的支桿(strut)。
圖11是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的繩的截面圖，具有由第一均勻涂層和第二均勻涂層圍繞的支桿。
圖12是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的繩的截面圖，具有由單獨均勻涂層圍繞的支桿。
圖13是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的繩的截面圖，具有由單獨非均勻涂層圍繞的支桿。
圖14是絲裂霉素C的化學結構。
圖15是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的透視圖，具有覆蓋部分生物相容可移植醫(yī)療器件的膜。
圖16是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的透視圖，具有覆蓋部分生物相容可移植醫(yī)療器件的膜，并顯示出生物相容可移植醫(yī)療器件的被覆蓋部分。
圖17是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的正視圖，具有覆蓋生物相容可移植醫(yī)療器件的膜。
圖18是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件結合在氣囊導管的氣囊上的側平面圖。
圖19是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件和氣囊導管的部分截面透視圖。
圖20是體內(nèi)血管內(nèi)壁和圍繞氣囊導管的本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的截面圖，其中氣囊導管的氣囊未充氣。
圖21是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件膨脹結構的側平面圖，其中氣囊導管的氣囊充氣。
圖22是氣囊導管和本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件膨脹結構的部分截面透視圖。
圖23是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件結合在體內(nèi)血管內(nèi)壁上的截面圖。
圖24是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件膨脹結構和氣囊導管的氣囊排氣的側平面圖。
圖25是本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的繩結合血管壁的截面圖，表示出血管壁的有效處理區(qū)域。
圖26是體內(nèi)血管壁的有效處理區(qū)域的截面圖，其中本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件膨脹結構結合在血管壁上。
圖27是絲裂霉素C的洗脫曲線，表示出絲裂霉素C作為時間的函數(shù)從本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件的涂層中的釋放。
圖28是絲裂霉素C的洗脫曲線，表示出藥物的一個高爆發(fā)劑量(約60％)，然后是藥物的緩慢釋放(約8周)。
圖29是絲裂霉素C的洗脫曲線，表示出藥物的一個低爆發(fā)劑量(約20％)，然后是藥物的緩慢釋放(約8周)。
圖30是絲裂霉素C的洗脫曲線，表示出藥物的一個高爆發(fā)劑量(約60％)，然后是藥物的快速釋放(約3周)。
圖31是絲裂霉素C的洗脫曲線，表示出藥物的一個低爆發(fā)劑量(約20％)，然后是藥物的快速釋放(約3周)。
圖32是表示絲裂霉素C在13mm支架中的總劑量估計的表，損失系數(shù)為1％-100％。
圖33是表示從聚合物支架涂層釋放絲裂霉素C遞送直至40天的圖。
盡管上述附圖表示了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是本發(fā)明的其他實施方案也是可以預料的，如在下述討論中所明確。本說明書提供了本發(fā)明的示例性實施方案，但并非僅限于此。許多其他修改和實施方案對于本領域技術人員而言是可以預料的，它們也包括在本發(fā)明的范圍以及原則內(nèi)。
具體實施例方式
一種包括生物相容藥物釋放基質(zhì)的用于生物相容可移植醫(yī)療器件的裝置大致描述于圖1中。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，該生物相容可移植醫(yī)療器件99是一種支架。本發(fā)明可以采用本領域中公知的支架，包括但不限于描述在受讓人共同未決的專利申請系列號09/624,812和10/410,950中的支架，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件99是一種導管、人造血管、靜脈內(nèi)套管或類似器件。生物相容可移植醫(yī)療器件99具有管狀體，包含多個外周帶(circumferential bands)37和多個連接環(huán)的外周排列69，連接環(huán)連接多個外周帶37。外周排列的連接環(huán)連接相鄰的外周帶。生物相容可移植醫(yī)療器件99包含位于近端97的近端帶98，位于遠端95的遠端帶96和位于近端帶98與遠端帶96之間的至少一個中間帶。在本發(fā)明圖1所示的實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件99包含近端帶98、遠端帶96和中間外周帶30、32、34、36、38、40、42、44和46。外周帶37的數(shù)目、連接環(huán)的外周排列69的數(shù)目、生物相容可移植醫(yī)療器件99的長度和生物相容可移植醫(yī)療器件99的直徑根據(jù)生物相容可移植醫(yī)療器件99的應用而變化。多個外周帶37首尾相連軸向排列，從生物相容可移植醫(yī)療器件99的近端97向生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95延伸。每組外周帶37均由連續(xù)的繩(strand)75組成，如圖1所示形成之字形圖案。多個連接環(huán)的外周排列69連接相鄰的外周帶。在本發(fā)明圖1所示的實施方案中，連接環(huán)的外周排列60、62、64、66、68、70、72、74、76和78連接相鄰的外周帶。例如，連接環(huán)的外周排列64連接中間外周帶32和34。
圖2表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95的放大局部圖。圖2說明生物相容可移植醫(yī)療器件99的管狀形狀。圖2表示連接環(huán)的外周排列60連接遠端帶96和中間帶30。此外，連接環(huán)的外周排列62連接相鄰的中間帶30和32。
圖3表示部分相鄰的外周帶30、32和來自連接環(huán)的外周排列62的連接環(huán)35，其中連接環(huán)35將中間帶30連接到中間帶32上。用于中間外周帶30的部分繩75包含環(huán)65，環(huán)65進一步包含兩個腿(leg)71和73，腿71和73交叉形成彎頭(bend)77和與彎頭77相對的縫隙79。在連續(xù)圖案中，環(huán)105由腿73和腿93形成，以形成彎頭107和與彎頭107相對的縫隙109。以類似方式，用于相鄰外周帶36的部分繩75包含環(huán)85，環(huán)85進一步包含腿81和腿83。腿81和腿83交叉形成彎頭87和與彎頭87相對的縫隙89。在外周帶32的環(huán)101包含腿83和腿103，腿83和腿103交叉形成彎頭117和與彎頭117相對的縫隙111。用于每個外周帶37的每根繩75包含多個環(huán)，其中每個外周相鄰的環(huán)共享一個公用的腿。
如圖3所示，外周帶30和32在外周由交替的彎頭和縫隙形成。例如外周帶30的邊緣120(在圖3中以破折線表示)部分地由彎頭77和縫隙109形成。類似地，外周帶32的邊緣122(在圖3中以破折線表示)部分地由彎頭87和縫隙111形成。在多個外周帶37的每個中，彎頭在縱向上與縫隙相對。例如，對于外周帶30，彎頭77在縱向上與縫隙79相對，而彎頭107在縱向上與縫隙109相對。相鄰外周帶縱向定位以使形成一個外周帶邊緣的彎頭對準形成相鄰外周帶相對邊緣的彎頭。例如，外周帶30的彎頭77與外周帶32的彎頭87相鄰。
多個連接環(huán)的外周排列69連接多個外周帶37。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，來自多個連接環(huán)的外周排列69的每個單獨的連接環(huán)由兩個相對取向的曲線形成，該曲線連接以形成一個連接環(huán)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，兩個相對取向的曲線形成一個S形連接環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，兩個相對取向的曲線形成一個弧形連接環(huán)。如圖3所示，將外周帶30的彎頭77連接到外周帶32的彎頭87的連接環(huán)35包含一條較低的曲線124和一條較高的曲線125。當從彎頭77觀察連接環(huán)35時，較低的曲線124以向下的方向延伸，而較高的曲線125以向上的方向延伸。本領域技術人員將會認識到這兩個相對取向的曲線 可以形成許多形狀的連接環(huán)，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在如圖3所示本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，彎頭77、87、107和117的輻射角度都大于約180度。在本發(fā)明的另一個實施方案中，彎頭77、87、107和117的輻射角度都小于約180度。彎頭77、87、107和117的形狀為部分環(huán)狀，并且連接環(huán)的腿。例如，彎頭77連接環(huán)65的腿71和73。在每個彎頭和相鄰腿之間產(chǎn)生狹窄部分。例如，狹窄部分84分別形成在彎頭77和相鄰腿71和73之間。本領域技術人員將會認識到彎頭可以本領域已知的任何角度輻射，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
圖4本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的管狀體的平面圖。遠端彎頭96和外周中間帶30、32、34、36、38、40和42以重復的圖案構建。每個外周帶96、30、32、34、36、38、40和42的彎頭向生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95和隨后向生物相容可移植醫(yī)療器件99的近端97交替延伸。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，連接環(huán)從相鄰外周帶連接每對軸向相對彎頭。更具體地說，在外周帶30中的彎頭77向生物相容可移植醫(yī)療器件99的近端97延伸，同時外周帶32的相鄰彎頭87向生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95延伸。生物相容可移植醫(yī)療器件99的構造使得有多個閉合單元94。對于每對軸向相對彎頭，連接環(huán)連接軸向相對彎頭，形成閉合單元結構。反過來，其中每對軸向相對彎頭不包含連接環(huán)(連接軸向相對彎頭)的結構會形成開放單元結構。
圖5表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的側平面圖。圖6表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95的放大側視圖。圖6表明本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的管狀形狀。中間外周帶30的環(huán)65通過連接環(huán)35連接到外周帶32的相鄰環(huán)上。連接環(huán)39位于連接環(huán)35之后，與連接環(huán)35成約180度角。
圖7表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99彎曲結構的側平面圖。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，多個外周帶37和多個連接環(huán)的外周排列69由一種易彎曲的形狀保持材料構成，從而允許生物相容可移植醫(yī)療器件99彎曲、偏移或伸縮。生物相容可移植醫(yī)療器件99包含一種多孔管狀材料，其設計可以使生物相容可移植醫(yī)療器件99的徑向強度和彎曲、偏移或伸縮能力最優(yōu)化。生物相容可移植醫(yī)療器件99的柔性提供了在體內(nèi)血管中的順應性，同時仍然提供相對剛性的遠端95和近端97。
生物相容可移植醫(yī)療器件99的柔性使得生物相容可移植醫(yī)療器件99能夠插入通過血管的彎曲路徑。彎頭輻射角度大于約180度、多個外周帶37和多個連接環(huán)的外周排列的多個結合環(huán)兩者的組合為生物相容可移植醫(yī)療器件99提供了大范圍的膨脹能力。此外，生物相容可移植醫(yī)療器件99的連接方式提供了順應性，從而當生物相容可移植醫(yī)療器件99展開時，生物相容可移植醫(yī)療器件99將順應血管壁的不規(guī)則輪廓。
圖8表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的前視透視圖，從生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95選取。圖9表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的前視圖，從生物相容可移植醫(yī)療器件99的遠端95選取。在圖8和圖9所示的本發(fā)明實施方案中，遠端帶96包含十二個環(huán)和十二個彎頭，其中共六個彎頭127位于遠端帶96的遠端95，共六個彎頭129位于遠端帶96的遠端95處六個彎頭附近。本領域技術人員將會認識到外周帶可以包含任意數(shù)量的環(huán)和彎頭，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
生物相容可移植醫(yī)療器件99抑制平滑肌細胞生長的有效性通過在處理區(qū)域提供有效的藥物濃度來控制，其中經(jīng)歷必要的時間以抑制再狹窄。本發(fā)明包括生物相容可移植醫(yī)療器件99的若干設計方案和在生物相容可移植醫(yī)療器件99中結合藥物的若干方法。轉送藥物到處理區(qū)域可以通過以下方式進行暴露、擴散、分子鍵降解或本領域已知的其他方法。
圖10表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的繩75的一個實施方案的截面圖，生物相容可移植醫(yī)療器件99包含由底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53圍繞的支桿50。底涂層51包含改進洗脫層52和支桿50的粘合性的生物相容聚合物基質(zhì)54。洗脫層52包含生物相容聚合物基質(zhì)54和洗脫以處理組織的藥物55。爆發(fā)控制層53控制并限制藥物55從洗脫層52爆發(fā)劑量的動力學。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，底涂層51包含含有藥物或不含藥物的生物相容聚合物基質(zhì)54。在本發(fā)明的另一個實施方案中，底涂層51包含生物相容聚合物基質(zhì)54和結合在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物(未示出)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，洗脫層52包含生物相容藥物釋放基質(zhì)，含有生物相容聚合物基質(zhì)54和結合在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55。在圖10所示的本發(fā)明實施方案中，藥物55在生物相容聚合物基質(zhì)54中的結合表示為洗脫層52中的多個小顆粒。在本發(fā)明的一個實施方案中，爆發(fā)控制層53包含生物相容聚合物基質(zhì)54和結合在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55。在本發(fā)明的另一個實施方案中，爆發(fā)控制層53包含不含藥物55的生物相容聚合物基質(zhì)54。
本領域技術人員將會認識到底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53可以被包含在生物相容聚合物基質(zhì)和藥物的組合中，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
生物相容可移植醫(yī)療器件99的繩75的各種實施方案包括在本發(fā)明中。涂層的數(shù)量以及各涂層的組成可以改變。圖11表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的繩75的替代實施方案，包含由底涂層51和洗脫層52圍繞的支桿50。洗脫層52的生物相容藥物釋放基質(zhì)包含包埋在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55。在本發(fā)明的一個實施方案中，底涂層51和洗脫層52對稱圍繞支桿50，并且底涂層51和洗脫層52具有相等和均勻的厚度。在本發(fā)明的另一個實施方案中，底涂層51和洗脫層52不對稱圍繞支桿50，并且底涂層51和洗脫層52具有不同的厚度。本領域技術人員將會認識到圍繞繩的涂層可以各種圍繞支桿的位置放置并具有不同的厚度，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
圖12表示本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的繩75的替代實施方案，包含由洗脫層52圍繞的支桿50。如圖12所示，支桿50被對稱圍繞支桿50的均勻厚度的洗脫層52圍繞。圖13表示本發(fā)明繩75的替代實施方案，其中支桿50被不對稱圍繞支桿50的不同厚度的洗脫層52圍繞。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，支桿50包含一種能夠使生物相容可移植醫(yī)療器件99從未展開結構(圖1)轉變?yōu)榕蛎浗Y構(圖21)而不損害支桿50的性能或底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53之間粘合性的材料。支桿50由一種高強度材料組成，它可以保持當生物相容可移植醫(yī)療器件99從未展開結構轉變?yōu)榕蛎浗Y構時材料的性能。優(yōu)選支桿50包含一種高強度、柔性和生物相容的材料。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，支桿50包含不銹鋼或不銹鋼合金。在本發(fā)明的另一個實施方案中，支桿50包含不銹鋼合金316L。在本發(fā)明的另一個實施方案中，支桿50包含鎳鈦諾，也稱之為鎳鈦合金，它是一種形狀記憶合金，表現(xiàn)出超彈性和高阻尼特性。鎳鈦諾是一種柔性、生物相容的材料，可以使生物相容可移植醫(yī)療器件99鉸接通過血管的曲折路徑，同時提供高強度。鎳鈦諾的性能可以通過改變合金組成、機械加工和熱處理而變化。在本發(fā)明的另一個實施方案中，支桿50包含的材料包括但不限于金、銀、銅、鋯、鉑、 鈦、鈮、鈮合金、鈷-鉻合金或上述的組合。本領域技術人員將會認識到支桿可以包含許多其他本領域已知的生物相容材料，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，支桿50包含鉭層或其他不透輻射的材料。鉭是一種淺銀灰色的重金屬，它是生物相容的并且已經(jīng)用于假體器件。鉭是耐腐蝕的，對體液的攻擊免疫并且是不透輻射的。使用鉭或其他不透輻射的材料可以在生物相容醫(yī)療器件的移植和隨后的熒光成像中提供增強的X射線成像能力。
在本發(fā)明的一個實施方案中，底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53的生物相容聚合物基質(zhì)54具有類似的組成。
洗脫層52和爆發(fā)控制層53，底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53的生物相容聚合物基質(zhì)54具有不同的組成。
本領域技術人員將會認識到底涂層、洗脫層和爆發(fā)控制層的生物相容聚合物基質(zhì)可以彼此不同，但都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53中的藥物55具有類似的組成。在本發(fā)明的另一個實施方案中，底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53中的藥物55具有不同的組成。本領域技術人員將會認識到底涂層、洗脫層和爆發(fā)控制層中的藥物可以彼此不同，但都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，底涂層51包含改進洗脫層52與支桿50粘合性的生物相容聚合物基質(zhì)54。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，洗脫層52包含生物相容藥物釋放基質(zhì)，含有生物相容聚合物基質(zhì)54和結合在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55。在圖10所示的實施方案中，藥物55在生物相容聚合物基質(zhì)54中的結合表示為洗脫層52中的多個小顆粒。爆發(fā)控制層53控制并限制藥物55從洗脫層52爆發(fā)劑量的動力學。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，洗脫層52對稱圍繞繩75，并且具有均勻的厚度。在本發(fā)明的另一個實施方案中，洗脫層52不對稱圍繞繩75，并且具有不同的厚度。本領域技術人員將會認識到圍繞支桿的層可以各種圍繞支桿的位置放置并具有不同的厚度，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，爆發(fā)控制層53中藥物55的濃度低于洗脫層52中藥物55的濃度。
由于爆發(fā)控制層53中藥物55的濃度低于洗脫層52中藥物55的濃度并且構成爆發(fā)控制層53和洗脫層52的生物相容聚合物基質(zhì)的材料是相同的，藥物55洗脫到組織中的爆發(fā)劑量降低，在藥物55的較低爆發(fā)劑量之后留下大量的藥物55。由于爆發(fā)控制層53中藥物55的濃度低于洗脫層52中藥物55的濃度，少量藥物55被擴散在生物相容可移植醫(yī)療器件99的外邊緣。在本發(fā)明的另一個實施方案中，爆發(fā)控制層53中藥物55的濃度高于洗脫層52中藥物55的濃度。由于爆發(fā)控制層53中藥物55的濃度高于洗脫層52中藥物55的濃度，藥物55洗脫到組織中的爆發(fā)劑量較高，在藥物55的較高爆發(fā)劑量之后留下少量的藥物55。
本領域技術人員將會認識到爆發(fā)控制層中的藥物濃度可以相對于洗脫層中的藥物濃度變化，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53由逐層涂布以產(chǎn)生各層的多個亞層組成。在本發(fā)明的另一個實施方案中，底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53是單層。在本發(fā)明的一個實施方案中，多個生物相容聚合物基質(zhì)54亞層的化學組成不同。在本發(fā)明的另一個實施方案中，多個生物相容聚合物基質(zhì)亞層的化學組成相同。在本發(fā)明的一個實施方案中，結合在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55的量在亞層之間彼此不同。在本發(fā)明的另一個實施方案中，結合在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55的量在相鄰亞層之間相同。
在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含單一聚合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含多種聚合物。本領域技術人員將會認識到生物相容聚合物基質(zhì)可以包含一種或多種聚合物，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含含有至少一種異氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含親水和疏水聚合物的聚合物混合物，包括但不限于聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和纖維素酯。生物活性劑被捕獲在親水和疏水聚合物中，其中親水和疏水聚合物控制生物活性劑的洗脫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)包含聚對亞苯基二甲基及其衍生物。聚對亞苯基二甲基及其衍生物對于爆發(fā)控制層53是合適的，因為聚對亞苯基二甲基的生物相容性、柔性和均勻涂布復雜幾何形狀以及小型部分的能力。用于生物相容聚合物基質(zhì)的聚合物例子見美國專利4,642,267；美國專利5,069,899；美國專利5,355,832；美國專利5,447,799；美國專利5,525,348；美國專利5,997,517；美國專利6,110,483；美國專利6,306,176；美國專利6,368,611；和美國專利6,358,557，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙基乙酸乙烯酯。在本發(fā)明的一個實施方案中，聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙基乙酸乙烯酯的濃度大約相等。在本發(fā)明的另一個實施方案中，聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙基乙酸乙烯酯的濃度不相等。在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含聚氨酯-聚碳酸酯共聚物。在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含熱塑性聚氨酯彈性體，表現(xiàn)出包括但不限于低摩擦系數(shù)、低可萃取性、尺寸穩(wěn)定性、可γ射線消毒、化學惰性和生物耐久性等特性。這種熱塑性聚氨酯彈性體是CHRONOTHANETM和ChronoFlex C(購于CARDIOTECH公司，WOBURN，MA(www.CARDIOTECH-INC.com))。在本發(fā)明的實施方案中，其中生物相容聚合物基質(zhì)54是熱塑性聚氨酯彈性體，生物相容聚合物基質(zhì)和藥物的重量比約為4-1。生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物的其他重量比也是可以的，并且受限于所需藥物55穿過生物相容可移植醫(yī)療器件99的劑量，所導致的藥物55的洗脫動力學，和對于特定層而言滿足在生物相容可移植醫(yī)療器件99的生產(chǎn)、移植和長期穩(wěn)定期間保持完整所需的機械要求的生物相容聚合物基質(zhì)54的量。
在本發(fā)明的一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包含一種易蝕聚合物。易蝕聚合物是隨時間會腐蝕掉的非永久聚合物，同時提供長期生物相容性。易蝕聚合物減少了生物相容聚合物基質(zhì)54長期破裂的危險。易蝕聚合物可以是生物可吸收聚合物和可再吸收聚合物。易蝕聚合物的例子包括但不限于聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己內(nèi)酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亞甲基雙(環(huán)己基異氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)化合物和其他天然生物物質(zhì)。
本領域技術人員將會認識到有其他本領域中已知的易蝕聚合物，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54包括但不限于雜合聚合物、復合物和聚合物共混物、水凝膠、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯樹脂、聚對亞苯基二甲基、脂質(zhì)、糖、明膠、白蛋白和其他生物材料。本領域技術人員將會認識到生物相容聚合物基質(zhì)可以由許多本領域已知的材料組成，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，藥物55儲存在生物相容可移植醫(yī)療器件99的支桿50中的多個孔或儲池中。孔或儲池提高了藥物的承載容量，同時將藥物55的釋放集中到靶細胞。此外，孔或儲池使藥物55在血液流動中的損失量最小化?？谆騼Τ赝ㄟ^激光鉆孔、澆鑄、模塑、機加工或本領域已知的其他方法置于生物相容可移植醫(yī)療器件99的支桿50中。
在本發(fā)明的一個實施方案中，藥物55溶解在溶劑中并施加到生物相容可移植醫(yī)療器件99的支桿50中。在溶劑蒸發(fā)后，藥物55將會在支桿50的表面上重結晶。藥物55在支桿50的表面上重結晶后，可以將爆發(fā)控制層53涂布在支桿50的表面。爆發(fā)控制層53可以包含本文所討論的生物相容聚合物基質(zhì)54的材料。
生物相容藥物釋放基質(zhì)由生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55組成。在本發(fā)明的一個實施方案中，將藥物55加入到生物相容聚合物基質(zhì)54中并且混合。在本發(fā)明的另一個實施方案中，藥物55浸泡在生物相容聚合物基質(zhì)54中。本領域技術人員將會認識到藥物55可以本領域已知的許多方式被結合到生物相容聚合物基質(zhì)中，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55的混合物與一種溶劑混合。溶劑的選擇影響生物相容藥物釋放基質(zhì)，更具體地說是藥物55和生物相容聚合物基質(zhì)54之間的相互作用。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，溶劑具有低毒性。該溶劑用來產(chǎn)生生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55的濕混合物，它可以沉積或涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件99的表面。該溶劑可以使藥物55混合并且均勻分布在生物相容聚合物基質(zhì)54中。蒸發(fā)溶劑，在生物相容可移植醫(yī)療器件99的支桿50上留下生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55。藥物55保持懸浮在支桿50表面上的生物相容聚合物基質(zhì)54中。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，用來和生物相容聚合物基質(zhì)54以及藥物55混合的溶劑是水或硅烷。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用來和生物相容聚合物基質(zhì)54以及藥物55混合的溶劑包括但不限于甲醇、丙酮、氯仿、四氫呋喃、乙醇、甲苯、二甲基亞砜、石油醚、其他烴、乙酸丁酯、環(huán)己烷、四氯化碳、醚、苯、有機溶劑和上述的其他組合。本領域技術人員將會認識到本領域中已知的其他溶劑可以用于本發(fā)明，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
如上所述，用于底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53的生物相容聚合物基質(zhì)54(含有或不含藥物55)可以包含多個亞層或單個層。存在許多方法可以將藥物和生物相容聚合物基質(zhì)54施加在支桿50上。大多數(shù)施加生物相容聚合物基質(zhì)54的方法包括直接涂布生物相容聚合物基質(zhì)54。此外，可能需要二次循環(huán)以固定各個涂層，通過蒸發(fā)溶劑或施加能量來粘合、固化、聚合或以其他方式穩(wěn)定各個涂層。用來涂布生物相容聚合物基質(zhì)54的方法包括但不限于刷涂、浸涂、噴涂、靜電沉積、離子濺射、氣相沉積、化學氣相沉積、脈沖化學氣相沉積、可控真空超聲納米噴霧沉積、閃蒸和表面聚合、聚合物多層沉積和上述的組合。本領域技術人員將會認識到涂布生物相容聚合物基質(zhì)的其他方法在本領域是公知的，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件99表面上的生物相容藥物釋放基質(zhì)的厚度介于約5微米-120微米。本領域技術人員將會認識到生物相容藥物釋放基質(zhì)的厚度可以變化，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，藥物55是絲裂霉素C。絲裂霉素C的化學式是C15H18N4O5，并且絲裂霉素C的化學結構示于圖14。在本發(fā)明的另一個實施方案中，藥物55是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物，具有抗增殖和抗菌性能。在本發(fā)明中，藥物55可以包括但不限于絲裂霉素A，絲裂霉素A類似物7-(2-羥基乙氧基)mitosane(BMY 2551)、絲裂霉素B、絲裂霉素C、KW-2149、BMS-191174、BMY 25282、BMY 25067、MC-77、MC-62、甲基絲裂霉素、酰基絲裂霉素C、FR-900482、FR-66979、FK-973和上述的組合。本領域技術人員將會認識到本領域公知還有與絲裂霉素家族相關的其他衍生物、取代物或類似物，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
絲裂霉素是一種含醌的烷基化劑，具有抗增殖和抗菌性能。此外，絲裂霉素是一種抑制DNA合成的烷基化劑。
絲裂霉素是一種化療抗生素，用于一些類型的癌癥。絲裂霉素以各種濃度有效地抑制平滑肌細胞的體外增殖，而不會對患者有副作用。絲裂霉素在某個劑量上是抑制細胞生長的并且在不同的劑量上是細胞毒性的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將藥物55和一種化合物連接以改變釋放動力學、降低毒性或提高藥物55的效力。用于改變藥物的釋放動力學的化合物包括但不限于白蛋白、氯化鈉、殼聚糖、甘露醇、肝素、類固醇、葡萄糖、糖蛋白、脂蛋白、雌二醇、纖連蛋白、抗有絲分裂劑以及上述的組合。本領域技術人員將會認識到藥物可以連接到本領域已知的其他化合物上以改變藥物的釋放動力學，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
藥物55的釋放動力學和傳送可以通過分子鍵降解(藥物55和化合物的連接斷裂)來改變。藥物55可以共價連接在作為載體分子的化合物上。通常直到通過暴露在潮濕環(huán)境中(即體液)、暴露在熱或其他施加的能量源中或被化學觸發(fā)使藥物44和載體分子之間的鍵斷裂時藥物55才是活性的。例如，系統(tǒng)藥物觸發(fā)如吞咽藥丸、通過灌輸導管局部遞送藥物或局部遞送熱或光形式的熱能可以使藥物55和化合物的連接斷裂。一旦鍵斷裂，藥物55可用于處理周圍組織。選擇載體分子來提高或改變藥物55的擴散性能，以改變藥物55的效力和提供很長的藥物55洗脫速度。將藥物55連接到化合物上還可以降低藥物55的毒性，從而改變藥物55的劑量。
圖15表示具有生物相容聚合物基質(zhì)54的膜31和覆蓋部分生物相容可移植醫(yī)療器件99的藥物55的本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99。圖16表示具有覆蓋部分生物相容可移植醫(yī)療器件99的膜31的本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99，其中生物相容可移植醫(yī)療器件99透過膜31是可視的。圖17表示具有覆蓋生物相容可移植醫(yī)療器件99的膜31的生物相容可移植醫(yī)療器件99的正視圖。
在如圖15所示的本發(fā)明實施方案中，包含生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55的膜31被涂布到底涂層51上。在本發(fā)明的另一個實施方案中，包含生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55的膜31被涂布到支桿50上。在如圖15所示的本發(fā)明實施方案中，膜31覆蓋生物相容可移植醫(yī)療器件99的近端97和遠端95之間的底涂層51的外表面33。在本發(fā)明的另一個實施方案中，膜31覆蓋生物相容可移植醫(yī)療器件99的近端97和遠端95之間的底涂層的內(nèi)表面63。在本發(fā)明的另一個實施方案中，膜31覆蓋生物相容可移植醫(yī)療器件99的近端97和遠端95之間的底涂層51的外表面33和底涂層的內(nèi)表面63。
生物相容可移植醫(yī)療器件99的膜31可以被沉積或伸展在支桿50上或生物相容可移植醫(yī)療器件99的底涂層51上。在本發(fā)明的一個實施方案中，膜31被沉積或伸展在支桿50上或底涂層51上，以致于膜31隨著生物相容可移植醫(yī)療器件99的膨脹而塑性變形。膜31的塑性變形是膜31的一種永久性變形，它防止了在生物相容可移植醫(yī)療器件99的膨脹后輻射狀壓縮力從膜31傳遞到底涂層51和/或支桿50上。在本發(fā)明的另一個實施方案中，膜31隨著生物相容可移植醫(yī)療器件99彈性膨脹。在本發(fā)明的一個實施方案中，膜31包含如上所討論的相同的生物相容聚合物基質(zhì)54材料。在本發(fā)明的一個實施方案中，膜31是一種由與生物相容聚合物基質(zhì)54相同的材料組成的多孔結構。在本發(fā)明的另一個實施方案中，膜31包含生物相容聚合物基質(zhì)54和藥物55以提供藥物55在生物相容可移植醫(yī)療器件99的外表面106和內(nèi)表面上的更均勻分布。在另一個實施方案中，覆蓋層包括沿生物相容可移植醫(yī)療器件99長度間隔放置的多個膜，以提供比單獨的單個膜31更大的柔性。
圖18表示結合在氣囊導管48的氣囊41外表面57上的本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的側平面圖。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件99皺縮在氣囊導管48的氣囊41外表面57上。
進行皺縮以通過靜配合將生物相容可移植醫(yī)療器件99結合在囊41的外表面57上。在本發(fā)明的一個實施方案中，加熱生物相容可移植醫(yī)療器件99以使組成氣囊41的材料軟化在生物相容可移植醫(yī)療器件99的周圍，從而提高氣囊41、生物相容可移植醫(yī)療器件99之間的保持力。需要氣囊41和生物相容可移植醫(yī)療器件99之間的高保持力以使在完全膨脹氣囊41之前生物相容可移植醫(yī)療器件99不會脫離氣囊導管48。生物相容可移植醫(yī)療器件99的內(nèi)側表面與氣囊導管48的氣囊41外表面57結合。氣囊導管48的氣囊41由氣囊導管48的近端58和氣囊導管48的遠端56之間的氣囊導管48支持。氣囊41在沿氣囊導管48縱軸的至少一個結合位置處結合氣囊導管48。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，氣囊41在遠端結合位置47和近端結合位置49以本領域已知的方式與氣囊導管48結合。在如圖18所示的本發(fā)明實施方案中，氣囊41是一種三折疊氣囊。
生物相容可移植醫(yī)療器件99沿氣囊導管48的外表面滑動，并且位于氣囊導管48的氣囊41之上。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件99相對于氣囊41的長度范圍定中。一旦生物相容可移植醫(yī)療器件99相對于氣囊定位，生物相容可移植醫(yī)療器件99就被結合到氣囊導管48的氣囊上，導致生物相容可移植醫(yī)療器件99的內(nèi)表面結合氣囊導管48的氣囊41外表面57。生物相容可移植醫(yī)療器件99以本領域已知的方式與氣囊導管的氣囊41結合。在將生物相容可移植醫(yī)療器件99結合到氣囊導管48的氣囊41外表面57上之后，生物相容可移植醫(yī)療器件99的直徑降低。構成生物相容可移植醫(yī)療器件99的支桿50的柔韌、形狀保持材料為生物相容可移植醫(yī)療器件99提供柔性，以使其從大直徑未結合狀態(tài)轉變?yōu)樾≈睆浇Y合狀態(tài)。
氣囊導管48是一種小直徑中空管，它延展通過血管的靜脈或動脈。氣囊導管48是一種用來遞送各種醫(yī)療器件到血管中處理位點的薄、柔性器件。各種醫(yī)療器件都可以通過氣囊導管48的內(nèi)側或沿氣囊導管48外表面遞送。氣囊導管48可以用來將流體遞送到體內(nèi)或將流體從體內(nèi)排出。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，氣囊導管48包含一種高強度、柔性和生物相容的材料。在本發(fā)明的一個實施方案中，氣囊導管48包含聚四氟乙烯(PTFE)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，氣囊導管48包含一種包括但不限于以下的材料橡膠、膠乳、硅氧烷、PTFE、尼龍、聚酰胺、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亞胺、不銹鋼合金、鎳-鈦合金和類似材料。本領域技術人員將會認識到氣囊導管可以包含本領域已知的許多其他材料，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
圖19表示生物相容可移植醫(yī)療器件99氣囊41和氣囊導管48的部分截面透視圖。在如圖19所示的本發(fā)明實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件99的截面被簡化以描述作為單層相對于單個底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53的涂層。生物相容可移植醫(yī)療器件99包含外表面106和結合在氣囊導管48的氣囊41外表面57上的內(nèi)表面104。如上所討論，生物相容可移植醫(yī)療器件99包含至少一個圍繞支桿50的層。在如圖19所示的本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，膨脹內(nèi)腔90位于氣囊導管48內(nèi)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，膨脹內(nèi)腔90位于氣囊導管48外。氣囊導管48的氣囊41包含外表面57和內(nèi)表面59。氣囊導管48包含沿氣囊導管48縱軸的延伸的內(nèi)腔。
膨脹內(nèi)腔90用來從膨脹機構遞送介質(zhì)以使氣囊41充氣。氣囊41的內(nèi)表面59與膨脹內(nèi)腔90相通。從膨脹機構遞送介質(zhì)并且沿膨脹內(nèi)腔90移動，在至少一個膨脹出口45處排出。隨著介質(zhì)的遞送，介質(zhì)結合氣囊41的內(nèi)表面59并且氣囊41膨脹。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，介質(zhì)是一種液體介質(zhì)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，介質(zhì)是含有不透輻射的造影劑的水。在本發(fā)明的另一個實施方案中，介質(zhì)是硅烷。在本發(fā)明的另一個實施方案中，介質(zhì)是一種氣體。本領域技術人員將會認識到本領域中已知有許多介質(zhì)可以用來使氣囊膨脹，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
氣囊導管48和結合在氣囊導管48的氣囊41上的生物相容可移植醫(yī)療器件99被插入到血管43中。氣囊導管48在血管中移動到包含血管43中一處損傷的處理區(qū)域。在本發(fā)明的一個實施方案中，推動氣囊導管48以將生物相容可移植醫(yī)療器件99移動到損傷處。在本發(fā)明的另一個實施方案中，扭曲氣囊導管48以將生物相容可移植醫(yī)療器件99移動到損傷處。在本發(fā)明的另一個實施方案中，氣囊導管48在血管中轉動以將生物相容可移植醫(yī)療器件99移動到損傷處。本領域技術人員將會認識到氣囊導管可以本領域已知的許多方式在血管中移動，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
圖20表示生物相容可移植醫(yī)療器件99在損傷80的內(nèi)腔82中移動并且定位到損傷80附近之后，體內(nèi)血管43，沿血管43內(nèi)表面的損傷80，生物相容可移植醫(yī)療器件99和氣囊導管48的截面圖。圖20表示進行血管成形術之后的血管。血管成形術將損傷80壓縮到血管43的內(nèi)壁。在如圖20所示的本發(fā)明實施方案中，氣囊41未膨脹并且生物相容可移植醫(yī)療器件99的外表面沒有結合損傷80的內(nèi)表面。在如圖20所示的本發(fā)明實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件99的截面包含被基質(zhì)層92圍繞的支桿50。在本發(fā)明的一個實施方案中，基質(zhì)層包含底涂層51、洗脫層52和爆發(fā)控制層53。在本發(fā)明的另一個實施方案中，基質(zhì)層包含底涂層51和洗脫層52。在本發(fā)明的另一個實施方案中，基質(zhì)層包含洗脫層52。本領域技術人員將會認識到基質(zhì)層可以由各種具有不同組成的層構成，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。
圖21表示在氣囊導管48的氣囊充氣之后生物相容可移植醫(yī)療器件99膨脹結構的側平面圖。本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的結構具有多個連接環(huán)的外周排列69和多個外周帶37，使得生物相容可移植醫(yī)療器件99從未伸展結構(圖1)膨脹到膨脹結構(圖21)。隨著介質(zhì)結合氣囊41的內(nèi)表面59，氣囊41擴張到較大直徑，導致生物相容可移植醫(yī)療器件99隨擴張的氣囊41在直徑上膨脹。
生物相容可移植醫(yī)療器件99從最小的直徑(相應于生物相容可移植醫(yī)療器件99結合到未膨脹氣囊41)增加到生物相容可移植醫(yī)療器件99結合到氣囊導管48的氣囊41之前生物相容可移植醫(yī)療器件99的直徑，并且最終增加到最大直徑(其中氣囊41膨脹并且生物相容可移植醫(yī)療器件99的外表面106結合到損傷80)。
在如圖21所示的本發(fā)明實施方案中，多個外周帶37膨脹。具有多個柔性連接環(huán)69和柔韌的成形材料(包含支桿50和多個連接環(huán)69)的生物相容可移植醫(yī)療器件99的設計方案使得生物相容可移植醫(yī)療器件99膨脹為圖21中的結構。對于如圖21所示的膨脹結構的生物相容可移植醫(yī)療器件99，當與生物相容可移植醫(yī)療器件99結合到氣囊導管48的氣囊41上時或生物相容可移植醫(yī)療器件99結合到氣囊導管48的氣囊41上之前生物相容可移植醫(yī)療器件99的構造相比，外周帶內(nèi)的交替彎頭間隔更遠。例如，外周帶30中的交替彎頭77和107比圖4所示的未伸展構造間隔更遠。
在圖21的膨脹結構中縫隙79和109間隔更遠。此外，多個外周連接環(huán)69使得生物相容可移植醫(yī)療器件99沿縱向膨脹。
圖22表示膨脹結構的生物相容可移植醫(yī)療器件99的部分截面透視圖，氣囊41和氣囊導管48膨脹。在如圖22所示的本發(fā)明實施方案中，三折疊的氣囊41膨脹，以使沒有材料與氣囊41交迭。
圖23表示血管43和損傷80的截面圖，其中膨脹結構的生物相容可移植醫(yī)療器件99、氣囊41和氣囊導管48膨脹。氣囊41的擴張使生物相容可移植醫(yī)療器件99膨脹為膨脹結構并且推動生物相容可移植醫(yī)療器件99鄰接被壓縮的損傷，并進入血管43的壁。生物相容可移植醫(yī)療器件99的外表面106與損傷80結合，并且壓縮進入血管43的壁。在圖23中，生物相容可移植醫(yī)療器件99移植在血管43的壁附近。
圖24表示膨脹結構的生物相容可移植醫(yī)療器件99的側平面圖，其中氣囊導管48的氣囊41收縮。通過將介質(zhì)從氣囊內(nèi)以本領域已知的方式排出來收縮氣囊導管48的氣囊41。一旦生物相容可移植醫(yī)療器件99移植進入血管43的壁，收縮氣囊41并且氣囊導管48和氣囊41從血管中移出，留下移植進入血管43的壁的生物相容可移植醫(yī)療器件99。
圖25表示結合血管壁的本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的繩75的截面圖，和在壁厚度上的藥物洗脫曲線。圖26表示血管的截面，具有結合血管內(nèi)壁的移植的本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99。處理區(qū)域147描述了藥物55的一個有效處理區(qū)域。藥物55的濃度在生物相容可移植醫(yī)療器件99表面附近較大，并且隨著從生物相容可移植醫(yī)療器件99表面遠離而減小。
隨著生物相容可移植醫(yī)療器件99移植進入血管43的壁，結合生物相容藥物釋放基質(zhì)的流體被轉送到生物相容聚合物基質(zhì)54中，并且將藥物55溶解出生物相容聚合物基質(zhì)54，以抑制平滑肌細胞從損傷80增殖。流體在生物相容聚合物基質(zhì)54中擴散并且溶解藥物55，因此發(fā)生洗脫，并且藥物55從損傷80處理平滑肌細胞。通過濃度梯度，流體與藥物55一起傳送出生物相容聚合物基質(zhì)54。生物相容聚合物基質(zhì)54增加了對流體轉送的抵抗力，并且延緩了藥物55的釋放。隨著藥物55移動出生物相容聚合物基質(zhì)54并且傳輸?shù)窖鼙?，用于特定涂層的生物相容聚合物基質(zhì)54保持多孔。藥物沿血管壁結合損傷80的平滑肌細胞，并且抑制平滑肌細胞的生長以保持血管開放。
抑制平滑肌細胞生長的有效性是由生物相容可移植醫(yī)療器件99和藥物洗脫動力學提供的總劑量的函數(shù)。
裝載最佳治療劑量的可能性受限于可以結合到生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物的總量。不足量的藥物55將不會產(chǎn)生所需的抑制再狹窄的效果，同時過多的藥物55可能有毒性。
對于生物相容可移植醫(yī)療器件99，總劑量(Dt)可以被描述為每微克/毫米生物相容可移植醫(yī)療器件99的長度(μg/mm)、或微克/平方毫末(μg/mm2)生物相容可移植醫(yī)療器件99的表面積。移植生物相容可移植醫(yī)療器件99之后，藥物55基于生物相容聚合物基質(zhì)的性能和藥物55的特定動力學釋放。藥物55移動通過處理位點周圍的組織，并在組織中產(chǎn)生濃度(以μg/mm3組織、μg/ml組織或μg/mg組織測量)。組織中的藥物濃度根據(jù)離支桿50的距離以及對周圍組織中各種轉送途徑的抵抗性而變化。
生物相容聚合物基質(zhì)54對藥物55的洗脫速度進行控制。對于捕獲在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55，藥物55的溶解由許多因素控制，包括但不限于生物相容聚合物基質(zhì)/藥物比例(可以調(diào)整)，結合在聚合物基質(zhì)中的總劑量，聚合物基質(zhì)的特性，藥物連接，涂層等。藥物55的溶解還可以由生物相容可移植醫(yī)療器件99中的親水和疏水聚合物比例來控制，其中較高量的疏水聚合物降低生物相容聚合物基質(zhì)54中流體的擴散速度。
外涂層表面的藥物55相當容易溶解，但深入涂層內(nèi)的藥物55洗脫更慢。如上所討論，由于體液必須首先擴散進入生物相容聚合物基質(zhì)54，隨后藥物55必須溶解并擴散回來，因此導致藥物55的較慢移動。裝載的藥物/生物相容聚合物基質(zhì)使更多的藥物55可迅速用于釋放，并且在釋放時在生物相容藥物釋放基質(zhì)中留下更多的空洞，以迅速使流體擴散和透過生物相容聚合物基質(zhì)54的更深結構。爆發(fā)控制層53起限制作用，以進一步減少擴散進出洗脫層52的速度。
藥物洗脫動力學取決于各種因素，包括但不限于所使用的藥物55的類型和量，生物相容聚合物基質(zhì)54的類型和量，所使用的溶劑的類型和量以及使用爆發(fā)控制層53。例如藥物洗脫動力學曲線取決于涂層的厚度、藥物55與生物相容聚合物基質(zhì)54的比例、親水與疏水聚合物的比例、藥物55和生物相容聚合物基質(zhì)54的相容性和藥物55的溶解性。由于從處理區(qū)域通過藥物55的擴散進入血液和周圍組織導致的藥物55的損失，或者藥物55暴露于蛋白質(zhì)而失活，因此難以預測對于生物相容可移植醫(yī)療器件99的藥物55準確劑量和藥物洗脫動力學。但是使用組織沉積研究來調(diào)節(jié)藥物洗脫動力學和藥物55的劑量，以提供所需的抑制平滑肌細胞增殖的生物效應。通常藥物洗脫動力學受生物相容聚合物基質(zhì)54中藥物55的量的影響。相對于生物相容聚合物基質(zhì)54的藥物55量越高，藥物洗脫量越高，因為有更多的藥物55溶解和生物相容聚合物基質(zhì)54中有更多的空隙用于進行擴散。
進行一項研究來調(diào)查血管平滑肌細胞增殖(VSMC)與絲裂霉素C的不同濃度之間的關系。研究結果證實在劑量約0.334微克/毫升時約66％的VSMC被抑制，同時在劑量約25.1微克/毫升時約98％的VSMC被抑制。由在絲裂霉素C的不同劑量下VSMC的點所確定的對數(shù)曲線外推計算，得到在約0.067微克/毫升絲裂霉素C時產(chǎn)生約50％VSMC抑制。較低劑量的絲裂霉素C將仍然允許進行VSMC并且有助于促進再狹窄，而且可以是足夠的。取決于從潛在細胞毒性局部組織水平所觀察到的生物效應，更高濃度的絲裂霉素C仍然可以是足夠的。
藥物洗脫動力學應該在愈合循環(huán)期間產(chǎn)生處于希望范圍內(nèi)的組織濃度水平，其中平滑肌細胞活化并生長。在最初處理(即血管成形術)后的約14天后，平滑肌細胞生長的增殖期減少。在一個實施方案中，在最初的若干天內(nèi)希望產(chǎn)生藥物55的快速爆發(fā)劑量(即24-72小時)，然后在增殖周期中保持一個較低和穩(wěn)定的藥物55釋放水平，時間大約為從移植后45天到60天，以進一步避免再狹窄。
使用爆發(fā)控制層53還影響藥物洗脫動力學。爆發(fā)控制層53的作用是限制藥物55擴散出洗脫層52和爆發(fā)控制層53。在許多情況下，大量藥物55從生物相容聚合物基質(zhì)54中擴散出來，從而隨著藥物55的劑量立刻加大，抑制平滑肌細胞增殖。隨著平滑肌細胞增殖的進行，可用于有效抑制平滑肌細胞增殖的藥物55減少，增加了發(fā)生再狹窄的可能性。具體而言，具有生物相容聚合物基質(zhì)54而沒有藥物55的爆發(fā)控制層53被用來減少藥物55從生物相容聚合物基質(zhì)54中的最初大量擴散。此外，包含生物相容聚合物基質(zhì)54和一定量藥物55的爆發(fā)控制層53還可以影響藥物洗脫動力學。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，生物相容可移植醫(yī)療器件設計為在生物相容可移植醫(yī)療器件99移植后的開始若干天內(nèi)有大約10％-60％的藥物55被遞送到損傷80。通過在移植后的開始若干天內(nèi)使大約10％-60％的藥物55被遞送到損傷80，剩余的藥物55可以隨時間被緩慢擴散出去，以有效抑制再狹窄。
圖27表示絲裂霉素C的洗脫曲線，表明絲裂霉素C從本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件99的涂層中的釋放作為時間的函數(shù)?？v軸代表洗脫到組織中的藥物55的百分數(shù)，而橫軸代表從移植生物相容可移植醫(yī)療器件99以來的時間。使用本發(fā)明的處理過程可以被觀察為藥物洗脫的4個階段，可能需要不定量的藥物55以實現(xiàn)所需的效果。在移植生物相容可移植醫(yī)療器件99時，存在藥物的最初爆發(fā)DB(階段1)或在暴露后的最初大約1-3天內(nèi)迅速釋放(TB)，然后是保持藥物55釋放的時期。在愈合期間平滑肌細胞的增殖周期通常在約2周時達到峰值，并且在此期間(階段II)基本抑制平滑肌細胞。2周后進行后期的洗脫(階段III)，并且特征在于藥物55的殘余洗脫。在持續(xù)釋放(tm)期間，從生物相容可移植醫(yī)療器件99中洗脫額外量的藥物55，在圖27中以D表示。移植后的最初2周后的藥物55后期洗脫有利地抑制平滑肌細胞增殖。當沒有藥物55存在或沒有藥物55從生物相容可移植醫(yī)療器件99中洗脫出來時，開始階段IV。如前所討論，從圖27中洗脫的藥物55的量通常小于生物相容可移植醫(yī)療器件中藥物55的量，在圖27中表示為DT。
如上所討論，可以設計藥物釋放動力學以改變藥物55的爆發(fā)劑量和持續(xù)釋放。圖28表示絲裂霉素C的洗脫曲線，表明高爆發(fā)劑量(約60％洗脫總劑量)，然后是在約8周內(nèi)緩慢釋放藥物55。圖29表示絲裂霉素C的洗脫曲線，表明低爆發(fā)劑量(約20％洗脫總劑量)，然后是在約8周內(nèi)緩慢釋放藥物55。圖30表示絲裂霉素C的洗脫曲線，表明高爆發(fā)劑量(約60％洗脫總劑量)，然后是在約3周內(nèi)迅速釋放藥物55。圖31表示絲裂霉素C的洗脫曲線，表明低爆發(fā)劑量(約20％洗脫總劑量)，然后是在約3周內(nèi)迅速釋放藥物55。
在本發(fā)明的一個實施方案中，約10微克藥物/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件99的總劑量被涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件99上。在本發(fā)明的另一個實施方案中，介于約0.5-約50微克藥物/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件99的總劑量被涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件99上。本領域技術人員將會認識到藥物/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件99的劑量可以變化，并且都在本發(fā)明的原則和范圍內(nèi)。對于若干損失系數(shù)，計算藥物總劑量的一個例子如下所示。
計算藥物55在生物相容可移植醫(yī)療器件99上的劑量的一種分析方法在如下方程1中給出DT=1X·C·T·V=1X·T·Lv·π4((D+2t)2-D2)=1X·C·T·Lv·π·t·(D+t)---(1)]]>方程1是藥物55總劑量的一階近似值，假設藥物55的每日消耗速度一定。在方程1中，LV是被處理的生物相容可移植醫(yī)療器件99的長度，t是有效處理穿透深度，T是恒定的洗脫時間，C是所需的抑制濃度，V是被處理的組織體積，X是損失系數(shù)。對于L(長度)＝13mm的支架，膨脹到D(直徑)＝4.0mm，有效處理穿透深度t＝1.5mm，恒定(穩(wěn)定)洗脫時間T＝45天，保持所需的抑制濃度C＝0.667μg/ml/天，總劑量和損失系數(shù)之間的以下關系可以估計為 損失系數(shù)X是藥物55直接擴散進入血流中(在插入期間和在移植后立即進行)造成的損失，以及由永久捕獲在生物相容聚合物基質(zhì)54中的藥物55造成的損失(通常小于總劑量損失的10％)兩者的總和。還可以將洗脫速度的非線性關系結合到損失系數(shù)中。使用以上方程(其中損失系數(shù)為1％-100％)，計算藥物的總劑量，其中結果列于圖32。
圖33是表示從聚合物支架涂層釋放絲裂霉素C遞送直至40天的圖。組成圖33的臨床數(shù)據(jù)來自研究本發(fā)明生物相容可移植醫(yī)療器件(支架)移植進入豬的冠狀動脈以分析新內(nèi)膜的形成。該支架包括生物相容聚合物，生物相容聚合物包括與絲裂霉素C等濃度(1∶1)共溶在適當溶劑中的聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和聚乙烯乙酸乙烯酯(PEVA)。該溶液隨后通過噴霧沉積在支架上，其中通過蒸發(fā)溶劑形成均勻的藥物遞送基質(zhì)。絲裂霉素的劑量為約200mcg/支架，對應于約20％的裝載率。因此，包括藥物的涂層的總量為約1800mcg-約2000mcg。
確定從用于支架涂層的聚合物中釋放絲裂霉素C的藥物釋放曲線動力學(體外)，使用藥物試驗。藥物/聚合物涂布的支架放置在旋轉孵育浴的生理緩沖溶液中(37℃)。以一定的時間間隔取出緩沖樣品，并且采用UV-VIS分光光度計測定。制作速度曲線以證實每日的藥物釋放量，假設裝載的藥物百分數(shù)變化。對于裝載絲裂霉素的支架確定30-天釋放曲線。在第一天爆發(fā)劑量為約25mcg-約60mcg后，絲裂霉素以圖33所示的形狀平滑的動力學釋放曲線離開支架遞送，直至30天。
如圖33所示，不同的爆發(fā)劑量導致不同的動力學釋放曲線。進行被處理的動脈片段的冠狀動脈血管造影術和血管內(nèi)超聲(IVUS)成像術，然后是在基線和移植后進行相同的程序。評價冠狀動脈血液流動和對TIMI(心肌梗塞中的血栓溶解)進行評分。通過血管造影術，沒有證據(jù)表明在移植進入每個冠狀動脈中適當血管片段的支架中產(chǎn)生支架內(nèi)再狹窄。再狹窄率為0％，隨后的流動評價為TIMI III。在血管造影術中表明在支架兩端可觀察到適度的再狹窄(＜50％)(“邊緣效應”)。通過IVUS，在支架的整個支架長度上沒有新內(nèi)膜形成。通過IVUS也可以明顯觀察到支架中的邊緣效應。
本發(fā)明是一種抑制平滑肌細胞生長，從而抑制再狹窄的方法，包括提供生物相容可移植醫(yī)療器件；制備生物相容聚合物基質(zhì)；將生物相容聚合物基質(zhì)和藥物共溶在溶劑中形成生物相容藥物釋放基質(zhì)；將生物相容藥物釋放基質(zhì)涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上以在生物相容可移植醫(yī)療器件上形成生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層；使溶劑蒸發(fā)；并且移植生物相容可移植醫(yī)療器件進入體內(nèi)脈管系統(tǒng)。
本發(fā)明是一種在支架移植后抑制平滑肌細胞增殖的方法，包括提供支架；制備生物相容聚合物基質(zhì)；將生物相容聚合物基質(zhì)和藥物共溶在溶劑中形成溶液將溶液涂布在支架上以在生物相容可移植醫(yī)療器件上形成生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層；使溶劑蒸發(fā)；將支架和氣囊導管的氣囊結合；將帶有結合到氣囊導管的氣囊上的支架的氣囊導管遞送到體內(nèi)血管的處理位點；和使氣囊導管的氣囊膨脹以增加支架的直徑，從而移植支架。
本發(fā)明是一種抑制再狹窄的方法，包括提供醫(yī)療器件；在醫(yī)療器件上涂布生物相容藥物洗脫基質(zhì)，包含結合有與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物的生物相容聚合物基質(zhì)；和移植生物相容可移植醫(yī)療器件進入血管以洗脫與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
本發(fā)明是用于遞送絲裂霉素通過洗脫生物相容可移植醫(yī)療器件的裝置和方法。絲裂霉素C可以抑制平滑肌細胞在厭氧(低氧)環(huán)境中的增殖。本發(fā)明提供了一種在遞送生物相容可移植醫(yī)療器件后治療患病血管局部區(qū)域的有效方法，它提供了一種以受控的速度洗脫絲裂霉素C的涂層，以抑制導致再狹窄的平滑肌細胞增殖，該方法可以可靠地連續(xù)處理局部區(qū)域一定時間，并且不會不利地影響處理區(qū)域附近的健康組織。
本文所引用的所有專利、專利申請和出版文獻的全部內(nèi)容在此引入作為參考。盡管本發(fā)明已經(jīng)參考其優(yōu)選實施方案進行了具體表達和描述，但是本領域技術人員應該理解可以進行各種形式和細節(jié)上的變化，而不背離由所附權利要求書表達的本發(fā)明范圍。
權利要求
1.一種用于醫(yī)療器件的生物相容藥物釋放基質(zhì)，包含生物相容聚合物基質(zhì)；和結合在生物相容聚合物基質(zhì)中的藥物；其中所述生物相容聚合物基質(zhì)與所述藥物共溶在溶劑中形成溶液，并且溶劑從溶液中蒸發(fā)。
2.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述藥物具有抗菌性能和抗增殖性能。
3.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述藥物是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
4.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述藥物是絲裂霉素C。
5.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物的重量比為約4-1。
6.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述溶劑選自水、硅烷、四氫呋喃、甲醇、丙酮、乙酸丁酯、環(huán)己烷、四氯化碳、醚、氯仿、苯、乙醇、甲苯、二甲基亞砜、石油醚、其他烴和其他有機溶劑。
7.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含含有至少一種異氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
8.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含親水和疏水聚合物的混合物，選自聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羥乙基甲基丙烯酸酯和纖維素酯。
9.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含一種易蝕聚合物。
10.權利要求9的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述易蝕聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己內(nèi)酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亞甲基雙(環(huán)己基異氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)化合物。
11.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含聚對亞苯基二甲基及其衍生物。
12.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯。
13.權利要求12的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的濃度大致相等。
14.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含一種熱塑性聚氨酯彈性體。
15.權利要求1的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)選自雜合聚合物、復合物和聚合物共混物、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯樹脂和聚對亞苯基二甲基。
16.一種用于遞送藥物到體內(nèi)脈管系統(tǒng)的處理區(qū)域的生物相容可移植醫(yī)療器件，包含具有近端、遠端和其間的縱軸的管狀體；在管狀體近端的近端帶，在管狀體遠端的遠端帶和近端帶與遠端帶之間的多個中間帶；連接所述近端帶、多個中間帶和遠端帶以形成管狀體的多個連接環(huán)的外周排列；和包含涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件表面上的生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層，生物相容藥物釋放基質(zhì)具有與藥物在溶劑中共溶以形成溶液的生物相容聚合物基質(zhì)，隨后溶劑被蒸發(fā)，其中藥物在移植生物相容可移植醫(yī)療器件之后從生物相容藥物釋放基質(zhì)中釋放，以防止再狹窄。
17.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，進一步包含圍繞生物相容可移植醫(yī)療器件的支桿的底涂層。
18.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，進一步包含圍繞洗脫層的爆發(fā)控制層。
19.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容可移植醫(yī)療器件是支架。
20.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容可移植醫(yī)療器件選自導管、人造血管和靜脈內(nèi)套管。
21.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含含有至少一種異氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
22.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含親水和疏水聚合物的混合物，選自聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羥乙基甲基丙烯酸酯和纖維素酯。
23.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含聚對亞苯基二甲基及其衍生物。
24.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯。
25.權利要求24的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的濃度大致相等。
26.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含一種易蝕聚合物。
27.權利要求26的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述易蝕聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己內(nèi)酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亞甲基雙(環(huán)己基異氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)化合物。
28.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含一種熱塑性聚氨酯彈性體。
29.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中在移植生物相容可移植醫(yī)療器件后，所述洗脫層以足以保持藥物的組織水平濃度為約0.01微克/毫升-約25微克/毫升周圍組織的速度釋放藥物至少2周。
30.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)選自雜合聚合物、復合物和聚合物共混物、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯樹脂和聚對亞苯基二甲基。
31.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物通過化學氣相沉積方法涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上。
32.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物通過選自以下的方法涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上刷涂、浸涂、噴涂、靜電沉積、離子濺射、氣相沉積、脈沖化學氣相沉積、可控真空超聲納米噴霧沉積、閃蒸和表面聚合、聚合物多層沉積。
33.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述藥物具有抗菌性能和抗增殖性能。
34.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述藥物是絲裂霉素C。
35.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述藥物是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
36.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中總劑量約10微克/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件的藥物涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件上。
37.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中總劑量約0.5微克-約50微克/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件的藥物涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件上。
38.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中所述涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件表面上的生物相容藥物釋放基質(zhì)的厚度介于約5微米-約120微米。
39.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中在移植生物相容可移植醫(yī)療器件后的最初若干天內(nèi)，約10％-約60％的藥物初始劑量被遞送到脈管系統(tǒng)。
40.權利要求16的生物相容可移植醫(yī)療器件，其中最初藥物以較快的速度從生物相容聚合物基質(zhì)中釋放，然后以較慢的速度釋放藥物。
41.一種抑制平滑肌細胞生長從而抑制再狹窄的方法，包括提供生物相容可移植醫(yī)療器件；制備生物相容聚合物基質(zhì)；將生物相容聚合物基質(zhì)和藥物共溶在溶劑中形成生物相容藥物釋放基質(zhì)；將生物相容藥物釋放基質(zhì)涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上以在生物相容可移植醫(yī)療器件上形成生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層；使溶劑蒸發(fā)；和移植生物相容可移植醫(yī)療器件進入體內(nèi)脈管系統(tǒng)。
42.權利要求41的方法，進一步包括將生物相容可移植醫(yī)療器件結合到氣囊導管的氣囊上。
43.權利要求41的方法，進一步包括將具有與氣囊導管的氣囊結合的生物相容可移植醫(yī)療器件的氣囊導管遞送到脈管系統(tǒng)中。
44.權利要求41的方法，進一步包括將氣囊導管的氣囊膨脹以增加與氣囊導管的氣囊結合的生物相容可移植醫(yī)療器件的直徑。
45.權利要求41的方法，其中所述藥物具有抗菌性能和抗增殖性能。
46.權利要求41的方法，其中所述藥物是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
47.權利要求41的方法，其中所述藥物是絲裂霉素C。
48.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含含有至少一種異氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
49.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含親水和疏水聚合物的混合物，選自聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羥乙基甲基丙烯酸酯和纖維素酯。
50.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含一種易蝕聚合物。
51.權利要求41的方法，其中所述易蝕聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己內(nèi)酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亞甲基雙(環(huán)己基異氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)化合物。
52.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含聚對亞苯基二甲基及其衍生物。
53.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯。
54.權利要求41的方法，其中所述聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的濃度大致相等。
55.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)包含一種熱塑性聚氨酯彈性體。
56.權利要求41的方法，進一步包括在移植生物相容可移植醫(yī)療器件后，以足以保持藥物的組織水平濃度為約0.01微克/毫升-約25微克/毫升周圍組織的速度釋放藥物至少2周。
57.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)選自雜合聚合物、復合物和聚合物共混物、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯樹脂和聚對亞苯基二甲基。
58.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物的重量比為約4-1。
59.權利要求41的方法，其中所述溶劑選自水、硅烷、四氫呋喃、甲醇、丙酮、乙酸丁酯、環(huán)己烷、四氯化碳、醚、氯仿、苯、乙醇、甲苯、二甲基亞砜、石油醚、其他烴和其他有機溶劑。
60.權利要求41的方法，其中所述生物相容可移植醫(yī)療器件是支架。
61.權利要求41的方法，其中所述生物相容可移植醫(yī)療器件選自導管、人造血管和靜脈內(nèi)套管。
62.權利要求41的方法，其中通過化學氣相沉積方法將所述溶液沉積到生物相容可移植醫(yī)療器件上。
63.權利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物通過選自以下的方法涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上刷涂、浸涂、噴涂、靜電沉積、離子濺射、氣相沉積、脈沖化學氣相沉積、可控真空超聲納米噴霧沉積、閃蒸和表面聚合、聚合物多層沉積。
64.權利要求41的方法，進一步包括將底涂層涂布到生物相容可移植醫(yī)療器件上。
65.權利要求41的方法，進一步包括將爆發(fā)控制層涂布到洗脫層上。
66.權利要求41的方法，進一步包括將總劑量約10微克/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件的藥物涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件上。
67.權利要求41的方法，進一步包括將總劑量約0.5微克-約50微克/毫米長度生物相容可移植醫(yī)療器件的藥物涂布在生物相容可移植醫(yī)療器件上。
68.權利要求41的方法，進一步包括在生物相容可移植醫(yī)療器件表面上涂布厚度為約5微米-約120微米的生物相容藥物釋放基質(zhì)。
69.權利要求41的方法，進一步包括在移植生物相容可移植醫(yī)療器件后的最初若干天內(nèi)，將初始劑量約10％-約60％的藥物遞送到脈管系統(tǒng)。
70.權利要求41的方法，進一步包括以比藥物初始劑量慢的速度遞送至少一部分殘余藥物。
71.一種在支架移植后抑制平滑肌細胞增殖的方法，包括提供一種支架；制備一種生物相容聚合物基質(zhì)；將所述生物相容聚合物基質(zhì)和藥物共溶在溶劑中以形成溶液；將所述溶液涂布到支架上以在生物相容可移植醫(yī)療器件上形成生物相容藥物釋放基質(zhì)的洗脫層；使溶劑蒸發(fā)；將支架結合到氣囊導管的氣囊上；將支架結合到氣囊導管的氣囊上的氣囊導管遞送到身體的脈管系統(tǒng)中的處理位點；和將氣囊導管的氣囊膨脹以增大支架的直徑，從而移植支架。
72.權利要求71的方法，進一步包括使氣囊收縮并且將帶有氣囊的氣囊導管從體內(nèi)移出。
73.權利要求71的方法，其中所述藥物是絲裂霉素C。
74.權利要求71的方法，其中所述藥物是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
75.權利要求71的方法，其中所述溶劑選自水、硅烷、四氫呋喃、甲醇、丙酮、乙酸丁酯、環(huán)己烷、四氯化碳、醚、氯仿、苯、乙醇、甲苯、二甲基亞砜、石油醚、其他烴和其他有機溶劑。
76.權利要求71的方法，進一步包括通過化學氣相沉積方法將所述溶液沉積到生物相容可移植醫(yī)療器件上。
77.權利要求71的方法，進一步包括在移植支架后的最初若干天內(nèi)，將初始劑量約10％-約60％的藥物遞送到脈管系統(tǒng)。
78.一種用于醫(yī)療器件的生物相容藥物釋放基質(zhì)，包括生物相容藥物洗脫基質(zhì)；和結合在生物相容藥物洗脫基質(zhì)中的藥物，其中所述藥物是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
79.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述藥物是絲裂霉素C。
80.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中在移植醫(yī)療器件后，所述生物相容藥物洗脫基質(zhì)以足以保持藥物的組織水平濃度為約0.01微克/毫升-約25微克/毫升周圍組織的速度釋放藥物至少2周。
81.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容藥物洗脫基質(zhì)的藥物濃度為約0.1微克-約101微克/毫米長度醫(yī)療器件。
82.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容藥物洗脫基質(zhì)的藥物濃度為約0.02μg/mm2-約2.5μg/mm2醫(yī)療器件表面積。
83.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述醫(yī)療器件用總劑量約10微克/毫米長度醫(yī)療器件的藥物涂布。
84.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述醫(yī)療器件用總劑量約0.5微克-約50微克/毫米長度醫(yī)療器件的藥物涂布。
85.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中在移植醫(yī)療器件后的最初若干天內(nèi)，初始劑量約10％-約60％的藥物被遞送到組織中。
86.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中以比藥物初始劑量慢的速度遞送至少一部分殘余藥物。
87.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，進一步包括爆發(fā)控制層以減小藥物從生物相容藥物釋放基質(zhì)中的擴散速度。
88.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中絲裂霉素C以受控的速度從生物相容藥物釋放基質(zhì)中洗脫。
89.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容藥物釋放基質(zhì)結合在人造血管中。
90.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容藥物釋放基質(zhì)包含涂布在人造血管表面上的涂層。
91.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容藥物釋放基質(zhì)包含覆蓋人造血管的膜。
92.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述生物相容藥物釋放基質(zhì)與藥物共溶在溶劑中形成溶液，并且所述溶劑從溶液中蒸發(fā)。
93.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，進一步包括含有至少一種異氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
94.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，進一步包括一種易蝕聚合物。
95.權利要求78的生物相容藥物釋放基質(zhì)，其中所述易蝕聚合物選自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己內(nèi)酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亞甲基雙(環(huán)己基異氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)化合物。
96.一種抑制再狹窄的方法，包括提供一種醫(yī)療器件；將生物相容藥物洗脫基質(zhì)涂布到醫(yī)療器件上，所述生物相容藥物洗脫基質(zhì)包含結合有與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物的生物相容聚合物基質(zhì)；和將生物相容可移植醫(yī)療器件移植進入血管中以洗脫與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。
97.權利要求96的方法，進一步包括將底涂層涂布到醫(yī)療器件上。
98.權利要求96的方法，進一步包括將爆發(fā)控制層涂布到生物相容藥物洗脫基質(zhì)上。
99.權利要求96的方法，進一步包括用總劑量約10微克/毫米長度醫(yī)療器件的藥物涂布醫(yī)療器件。
100.權利要求96的方法，進一步包括用總劑量約0.1微克-約100微克/毫米長度醫(yī)療器件的藥物涂布醫(yī)療器件。
101.權利要求96的方法，進一步包括在醫(yī)療器件表面上涂布厚度約5微米-約120微米的生物相容藥物釋放基質(zhì)。
102.權利要求96的方法，進一步包括在移植醫(yī)療器件后的最初若干天內(nèi)，初始劑量約10％-約60％的藥物被遞送到組織中。
103.權利要求96的方法，進一步包括以比藥物初始劑量慢的速度遞送至少一部分殘余藥物。
104.權利要求96的方法，進一步包括在移植醫(yī)療器件后，以足以保持藥物的組織水平濃度為約0.01微克/毫升-約25微克/毫升周圍組織的速度釋放藥物至少2周。
全文摘要
本發(fā)明是用于遞送絲裂霉素通過一種洗脫生物相容可移植醫(yī)療器件(99)的裝置和方法。生物相容藥物釋放基質(zhì)包含生物相容藥物釋放基質(zhì)和結合在生物相容藥物釋放基質(zhì)中的藥物(55)。該藥物(55)具有抗菌和抗增殖性能并且是與絲裂霉素家族的含醌烷基化劑相關的類似物。該藥物(55)最初以較快的速度從生物相容藥物釋放基質(zhì)中釋放，然后以較慢的速度釋放。該藥物(55)的釋放速度使移植該醫(yī)療器件(99)之后，藥物(55)的組織水平濃度保持至少兩周。本發(fā)明提供了一種用于人造血管的涂層，它可以受控的速度洗脫藥物(55)，從而抑制導致再狹窄的平滑肌細胞增殖。
文檔編號B05D3/00GK1684641SQ03822874
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月26日 優(yōu)先權日2002年9月26日
發(fā)明者胡安·F·格拉納達, 西蒙·M·富爾尼什 申請人:血管內(nèi)裝置有限公司