環(huán)丙烷化的制作方法
【專利摘要】制備具有環(huán)丙烷環(huán)的式I的化合物的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自任選取代的C1?C10烷基，或R1和R2與連接它們至環(huán)丙烷環(huán)的鍵一起形成單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可以包含至少一個雜原子，該方法包括使式II的化合物，其中R1和R2具有上文所定義的含義，與式III的化合物在金屬催化劑配合物的存在下反應(yīng)，其中X選自離核體，該離核體選自鹵化物和擬鹵化物，且Y是選自硼烷和硼酸鹽的離電體，所述金屬催化劑配合物選自用于催化環(huán)丙烷化的那些和用于催化赫克偶合的那些。該方法特別地提供便利和無害的環(huán)丙烷化方法。
【專利說明】環(huán)丙烷化
[0001 ] 產(chǎn)生本發(fā)明的工作接受來自歐盟第屯框架計劃化uropean Union Seventh Framework Programme) (FP7/2007-2013)的資金（撥款協(xié)議號PIEF-GA-2010-275400)和瑞 i國家科學(xué)基金會（Swiss化tional Science Foundation)的資金（撥款號200020_ 137505)。
[0002] 本公開設(shè)及環(huán)丙烷化和用于其中的化合物。
[0003] 碳-碳雙鍵轉(zhuǎn)化成環(huán)丙烷環(huán)的環(huán)丙烷化是常用于合成尤其在藥物、農(nóng)藥和香料和 香精工業(yè)中的有機(jī)化學(xué)化合物的化學(xué)轉(zhuǎn)化。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的環(huán)丙烷化通常借助于用于亞甲基 化反應(yīng)的重氮基化合物例如重氮甲燒和典型地包含銅或錠配合物的過渡金屬催化劑來進(jìn) 行。各種適合的催化劑描述在Dzhemilev等人的綜述(Russian Qiemical Bulletin, 1989， 38(8),1707-1714)中。
[0004] 在設(shè)及生產(chǎn)商業(yè)化-大量環(huán)丙烷化化合物的較大制備規(guī)模時，重氮基化合物因與 其在爆炸方面的不穩(wěn)定性相關(guān)的安全性問題和一些重氮基化合物的最佳化學(xué)前體的致癌 性而被避免使用。
[000引一種被廣泛利用的環(huán)丙烷化反應(yīng)是Simmons-Smith反應(yīng)（J. Am.畑em. Soc. 1958， 80，5323，1959，81，4256)。它具有在商業(yè)化規(guī)模上有效的主要優(yōu)勢，且可W得到良好至極佳 的收率。然而，它產(chǎn)生超過化學(xué)計算量的含鋒的廢物，且還典型地需要昂貴和有潛在危險性 的試劑的二艦甲燒。
[0006] 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，能夠通過一種避免現(xiàn)有技術(shù)的缺陷的方法使碳-碳雙鍵環(huán)丙烷化。 因此，提供制備具有環(huán)丙烷環(huán)的式I的化合物的方法，
[0007]
[000引其中Ri和R2獨(dú)立地選自任選取代的Ci-Cio烷基，或Ri和R2與連接它們至環(huán)丙烷環(huán)的 鍵一起形成單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可W包含至少一個雜原子，該方法包括使式II的化合物，
[0009] r1-CH=CH-r3 II
[0010] 其中Ri和R2具有上文所定義的含義，與式HI的化合物在金屬催化劑配合物的存在 下反應(yīng)，
[0011] X-CH2-Y III
[0012] 其中X選自離核體，該離核體選自面化物和擬面化物，且Y是選自棚燒和棚酸鹽的 離電體，所述金屬催化劑配合物選自用于催化環(huán)丙烷化的那些和用于催化赫克化eck)偶合 的那些。
[0013] 特別預(yù)料不到的是式HI的化合物可W在運(yùn)些條件下執(zhí)行運(yùn)種功能。
[0014] 式I和II上的部分Ri和R2可W選自 [001引（a)任選取代的打-Cio烷基；
[0016] (b)Ri和R2與連接它們至環(huán)丙烷環(huán)的鍵一起形成單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可W包含至少 一個雜原子。
[0017] 情況(a)的具體實(shí)例包括4-苯基-1-下締和苯乙締。
[001引情況(b)的具體實(shí)例包括(下面左至右)降冰片締和順式-環(huán)辛締。
[0019]
[0020] 在式III的情況中，術(shù)語"離核體"和"離電體"具有其通常的含義，即，它們分別是 保留來自其預(yù)先鍵合的電子鍵合對的離去基和不保留鍵合對的離去基。
[0021] 離核體X的典型實(shí)例包括面素和擬面素（即僅部分為面素或完全不含面素的化合 物）。它們的實(shí)例包括艦和漠。擬面素的具體實(shí)例包括乙酸鹽。
[0022] 離電體Y的典型實(shí)例包括堿金屬例如鋼和鐘的=氣棚酸鹽和頻哪醇棚燒(4,4,5， 5-四甲基-1，3，2-二氧雜棚雜環(huán)戊燒）。
[0023] 所述催化劑可W選自已知用于締控類環(huán)丙烷化或用于赫克反應(yīng)的任意適合的催 化劑（參見Zapf等人，Topics in Ca化lysis，2002，19，101-109)。
[0024] 具體實(shí)例是元素周期表的0或+2氧化態(tài)的第10族金屬(儀、鈕、銷）的那些配合物。 具體實(shí)例是鈕。
[0025] 催化劑的具體實(shí)例是赫爾曼化errmann)催化劑。該催化劑反式-雙（乙酸））雙[鄰- (二-鄰-甲苯基麟基)芐基]二鈕(II)具有下式且易于商購：
[0026]
[0027](參見Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995，34，1844-1848)。
[00%]各種條件和反應(yīng)劑是可能的。典型的溶劑是二甲基甲酯胺(DMF)和二甲基乙酷胺 (DMA),任選地添加水和/或甲醇。還發(fā)現(xiàn)，在一些情況中四氨巧喃起作用。在一些情況中，添 加堿可W是有用的，例如碳酸鹽或氣化物鹽。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員在每種情況中通過簡單 的非創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)易于提供使用適合的條件和反應(yīng)劑的適合的方法。
[0029] 該方法提供相對便利的使締鍵環(huán)丙烷化的方法。尤其有效地使環(huán)內(nèi)的締鍵環(huán)丙烷 化，運(yùn)允許預(yù)備合成相當(dāng)數(shù)量的有意義的化合物，它們之前僅使用困難的方法制備。運(yùn)類化 合物用作其它化學(xué)過程中的中間體，或作為終產(chǎn)物，且它們用于廣泛的化學(xué)領(lǐng)域，例如藥 物、染料、香料和香精。
[0030] 本公開還參照下列非限制性實(shí)施例描述。
[0031] 進(jìn)行大量制備且結(jié)果如下表中所示。
[0032] -般方法；
[0033] 在手套箱中，給5mL的化ung Schlenk燒瓶（約lOmL總體積）配備玻璃包敷的攬拌 子。在手套箱中，將堿（1.5當(dāng)量）、亞甲基化試劑（1.5當(dāng)量）、締控（1當(dāng)量)和催化劑(5mo 1 % ) 轉(zhuǎn)入小瓶。加入極性溶劑（16mL/mmo 1底物）和R0H溶劑（2mL/mmo 1底物）的脫氣的溶劑混合 物，并將封閉Schlenk燒瓶。將Schlenk燒瓶轉(zhuǎn)移至手套箱外之后，將反應(yīng)混合物在油浴中加 熱至90°C，并攬拌16h。然后將該反應(yīng)混合物在冰浴中快速地冷卻至0°C。然后依次加入十一 燒（0.4當(dāng)量）作為內(nèi)標(biāo)、Et2〇(45mL/mmol底物）和水（45mL/mmol底物）。分離各相，用Et2〇 (45mL/mmol底物)萃取水相。用鹽水(45mL/mmol底物)洗涂合并的有機(jī)相，用MgS〇4干燥，通 過GC-MS分析。
[0034]用于標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)的方法：
[00巧]在手套箱中，給5mL的化ung Schlenk燒瓶（約lOmL總體積）配備玻璃包敷的攬拌 子。在手套箱中，將K2C03(25. lmg，0.182mmol)、KBF3CH2l(43. lmg，0.174mmol)、降冰片締 (11. Omg，0.117mmol)和赫爾曼Pdii-催化劑（2.74mg，0.00292mmol，二聚體，由此5. Omol % Pdii)轉(zhuǎn)入小瓶。加入DMF(2mL)和此0(0.25mL)的脫氣的混合物，并將Schlenk燒瓶封閉。將 Schlenk燒瓶轉(zhuǎn)移至手套箱外之后，將反應(yīng)混合物在油浴中加熱至90°C，并攬拌16h。然后將 該反應(yīng)混合物在冰浴中快速地冷卻至〇 °C。然后依次加入^^一燒（1化L，7.4mg，0.047mmo 1) 作為內(nèi)標(biāo)、Et2〇(5血/mmol底物)和水(5mL/mmol底物）。分離各相，用化20(5血/mmol底物)萃 取水相。用鹽水(5mL)洗涂合并的有機(jī)相，用MgS〇4干燥，通過GC-MS分析(方法:40°C，2min， 然后40°〇3001：，171111112036。[變速：15°(：/111111])。得到^環(huán)[3.2.1.0-2,4]辛燒，根據(jù)6(：- MS (標(biāo)準(zhǔn)化)測定為98 %收率。
[0036] S環(huán)[3.2.1.02，4 ]辛燒(與真實(shí)樣品比較，相同的碎片化模式[GC-MS ])-保留時 間：5.8Imin，面積：20343140，校正因子：1.304/1.00^環(huán)[3.2.1.0-2，4]辛燒/十一燒;^^一 燒-保留時間：8.65min，面積：15889470。
[0037] 結(jié)果在下表中舉出。表1顯示使用降冰片締作為測試締控的催化劑篩選，而表2顯 示溶劑、添加劑和離電體/離核體的優(yōu)化。表3顯示非降冰片締的締控類的結(jié)果。
[0038] 表1.用于降冰片締亞甲基化的催化劑的篩選。a
[0039] 1
[0041]
[0042] a條件:規(guī)模0.117mmo 1的1，1的濃度為0.06M。
[0043] b標(biāo)準(zhǔn)化GC-收率和1的回收率。
[0044] C使用Pd日(化aM 5mo 1 % )和IPr配體(6mo 1 % )。
[0045] 表2.使用赫爾曼(4巧陽(1*^。(*811)3)2(5)催化劑的降冰片締亞甲基化的優(yōu)化。3 [004d
[0047
[00少 1 a條件:規(guī)模0.117mmo 1的1，1的濃度為0.06M。
[(K)加]b標(biāo)準(zhǔn)化GC-收率和1的回收率。
[0化1 ] C在添加1和催化劑前，使B-試劑2在9(TC預(yù)活化30min。
[0052] d使用2-(艦甲基)-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜棚雜環(huán)戊燒。
[0化3] e使用3.0當(dāng)量的CsF。
[0054] 表3.使用赫爾曼催化劑4使幾種富含電子的締控類亞甲基化。a
[0化5]
[0化6]
[0057 ] a 條件：規(guī)模0.113-0.117mmo 1，7 的濃度為0.06M。
[0化引 b標(biāo)準(zhǔn)化GC-收率和7的回收率。
[0059] C得到幾種締控類的混合物。
【主權(quán)項】
1. 制備具有環(huán)丙烷環(huán)的式I的化合物的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自任選取代的^-^烷基，或R1和R2與連接它們至環(huán)丙烷環(huán)的鍵一 起形成單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可以包含至少一個雜原子，該方法包括使式II的化合物， rLq^ch-r2 II 其中R1和R2具有上文所定義的含義，與式III的化合物在金屬催化劑配合物的存在下反 應(yīng)， X-CH2-Y III 其中X選自離核體，該離核體選自鹵化物和擬鹵化物，且Y是選自硼烷和硼酸鹽的離電 體，所述金屬催化劑配合物選自用于催化環(huán)丙烷化的那些和用于催化赫克偶合的那些。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述離核體選自鹵素和擬鹵素。3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述離電體選自堿金屬的三氟硼酸鹽和頻哪醇硼烷。4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述催化劑是赫爾曼催化劑。
【文檔編號】C07C13/605GK106061926SQ201480060778
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年11月6日
【發(fā)明人】J·M·薩利阿托羅, P·陳, T·丹哈托格
【申請人】Eth蘇黎世公司