用于使2,5-二氯苯胺重氮化的方法
【專利摘要】本公開大體上涉及用于使2，5?二氯苯胺化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2，5?二氯苯重氮化合物的方法，并且進(jìn)一步涉及用于制備2，5?二氯?苯酚的方法，該2，5?二氯?苯酚是用于制造麥草畏的關(guān)鍵中間體。
【專利說明】用于使2，5-二氯苯胺重氮化的方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002 ]本申請要求2013年12月18日提交的美國臨時申請?zhí)?1/917，605的優(yōu)先權(quán)，該美國 臨時申請W引用的方式整體并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本公開大體上設(shè)及用于使2，5-二氯苯胺化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2，5-二氯苯重氮化 合物的方法，并且進(jìn)一步設(shè)及用于制備2,5-二氯-苯酪的方法，該2,5-二氯-苯酪是用于制 造麥草畏的關(guān)鍵中間體。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(也通過它的通用名稱麥草畏而得知)是一種高度有效 且在商業(yè)上重要的除草劑，其適用于控制廣泛多種非所要植被，包括農(nóng)業(yè)雜草。因此，制備 麥草畏的便利和經(jīng)濟(jì)方法具有顯著商業(yè)重要性。
[0006] 文獻(xiàn)中已報道用于制備麥草畏的許多合成途徑。一種此類途徑通常設(shè)及使2,5-二 氯苯胺轉(zhuǎn)化成麥草畏，如W下流程1中所示：
[0007] 流程 1
[000引
[0009] 參見例如美國專利4,161，611。
[0010] 然而，運(yùn)個途徑通常需要某些工藝條件(諸如精細(xì)研磨2，5-二氯苯胺原料，在重氮 化步驟中使用大大過量的硫酸和/或濃硫酸等)來實現(xiàn)在商業(yè)規(guī)模上2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯酪的可接受轉(zhuǎn)化。本公開提供降低或消除對此類工藝條件的需要，同時仍然維持或 甚至改進(jìn)2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯酪的轉(zhuǎn)化的改進(jìn)方法。
[00川發(fā)明簡述
[0012] 本公開設(shè)及用于使2,5-二氯苯胺化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2,5-二氯苯重氮化合物的 方法。
[0013] 在一個方面，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物或其鹽 的方法：
[0014]
[0015]其中Ri如本說明書中所義，并且其中該方法包括使在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式（III)的 化合物：
[0011
[0017： L含硫酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成 的組自 ！W產(chǎn)生包含該式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物。
[0018： 曼一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物或其鹽 的方
[0019：
[0020： 定義，并且其中該方法包括：
[0021： 介質(zhì)包含硫酸；選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成自 ：一量的在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物或其鹽：
[0022：
[0023：
[0024： :二量的該式(III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑W 產(chǎn)生1 重氮產(chǎn)物混合物。
[0025： 曼一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物或其鹽 的方
[002t
[0027] 其中Ri如本說明書中所定義，并且其中該方法包括：
[0028] 形成反應(yīng)介質(zhì)，該反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機(jī)酸;和在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物或其鹽： 合或鹽 成 混物其 組 物合或 酸 產(chǎn)化 物 燒 氮八 合 鏈f 重 a 化 如始 的式 的 Vm 鹽使 m Vw 或括 W 代f 物包 寸 削W拾 巧 和游祕 酸巧a 其 麗 錐舶貴去 !^面含 打： 多 : 。勾 包跡鹽 姐 物 由討 生細(xì)其 格 合 自齡IS 鼠 雌W如 劑蜘始 頓 ^ 觀齡 ；S 一的 義一U 卽護(hù)W 的的^的冰 的 的的方
的 的的 的 M組 M0 Oo 勿 O 出 O Oo 勺 O Oo O O 勺 O1 _I I_I I_- I_I -H。 I_I I_I I_I ?DM I_I I_I I_I I_I I_I ?DM I_I
[0042] 或其鹽的重氮產(chǎn)物混合物；
[0043] 水解該式(IV-a)化合物或鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-a)的化合物： [0044；
[0045： ^及
[0046： ^產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-b)的化合物：
[0047：
[004引或其鹽的簇化產(chǎn)物混合物；W及
[0049]使該式(Vl-b)化合物或鹽轉(zhuǎn)化成該式(VI)化合物或鹽。
[(K)加]附圖簡述
[0051] 圖1是說明作為硫酸相對于2,5-二氯苯胺的當(dāng)量的函數(shù)的2,5-二氯苯胺向2,5-二 氯苯重氮(定量為1,4-二氯苯)的轉(zhuǎn)化百分比(基于根據(jù)HPLC在208nm下的標(biāo)準(zhǔn)化峰吸收度） 的柱狀圖。
[0052] 圖2是說明作為乙酸相對于2,5-二氯苯胺的當(dāng)量的函數(shù)的2,5-二氯苯胺向2,5-二 氯苯重氮(定量為1,4-二氯苯)的轉(zhuǎn)化百分比(基于根據(jù)HPLC在208nm下的標(biāo)準(zhǔn)化峰吸收度） 的柱狀圖。
[0053] 圖3是說明作為亞硝酸鋼相對于2,5-二氯苯胺的當(dāng)量的函數(shù)的2,5-二氯苯胺向2， 5-二氯苯重氮(定量為1,4-二氯苯）的平均轉(zhuǎn)化百分比（基于根據(jù)HPLC在20加 m下的標(biāo)準(zhǔn)化 峰吸收度)的柱狀圖。
[0054] 發(fā)明詳述
[0055] 本書面描述使用實例來公開本發(fā)明，包括最佳模式，并且也使得任何本領(lǐng)域技術(shù) 人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，包括制備和使用公開的鹽、物質(zhì)或組合物中的任一個，W及執(zhí)行公開 的方法或工藝中的任一個。本發(fā)明的可獲專利的范圍由權(quán)利要求書限定，并且可包括為本 領(lǐng)域技術(shù)人員所想到的其它實例。如果此類其它實例具有并非不同于權(quán)利要求書的字面措 辭的要素，或如果它們包括等效要素，那么旨在它們在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
[0056] I.定義
[0057] 如運(yùn)個章節(jié)和整個公開中所用的章節(jié)標(biāo)題不旨在具有限制性。
[005引當(dāng)敘述數(shù)值范圍時，在該范圍內(nèi)的每個間插數(shù)值都W相同精度被明確涵蓋。舉例 來說，對于范圍6至9,除6和9之外也涵蓋數(shù)值7和8,并且對于范圍6.0至7.0,明確涵蓋數(shù)值 6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。^相同方式，所有敘述的比率也包括 落在更寬泛比率內(nèi)的所有子比率。
[0059]除非上下文另外明確規(guī)定，否則單數(shù)形式"一 (a/an)"和"所述/該(the)"包括復(fù)數(shù) 個指示物。
[0060]術(shù)語"約"通常是指本領(lǐng)域技術(shù)人員將視為等效于敘述值的一定范圍的數(shù)值（即具 有相同功能或結(jié)果）。在許多情況下，術(shù)語"約"可包括向最接近有效數(shù)字舍入的數(shù)值。
[0061 ] 除非上下文另外要求，否則術(shù)語"包含/包括(comprise/comprises/comprising)" 是根據(jù)W下基本和明確理解加 W使用：它們應(yīng)W包括方式而非W排它方式加 W解釋，并且
【申請人】旨在那些用詞中的每個在i全釋本專利，包括W下權(quán)利要求書時是被如此解釋。
[0062] 術(shù)語"亞硝酸鋼嘯嫌)"是指亞硝酸鋼的水溶液。
[0063] 術(shù)語"硫酸W嫌)"是指硫酸的水溶液。
[0064] 縮寫"AcOH"意指乙酸。
[0065] 縮寫"2，5-DCA"意指2，5-二氯苯胺。
[0066] 縮寫 "1，4-DCB"意指 1,4-二氯苯。
[0067] 縮寫"2，5-DC護(hù)意指2，5-二氯苯重氮。
[006引縮寫"1，4-DC版'意指1,4-二氯硝基苯。
[0069] 縮寫"2,5-0〔戶'意指2,5-二氯苯酪。
[0070] II.2,5-二氯苯胺的重氮化
[0071] 本公開部分地設(shè)及用于使2,5-二氯苯胺化合物重氮化W提供相應(yīng)的2,5-二氯苯-重氮化合物的方法。特定來說，本公開設(shè)及用于使2，5-二氯苯胺重氮化W提供2，5-二氯苯 重氮的方法。可水解制備的2,5-二氯苯重氮W提供作為用于制造麥草畏的關(guān)鍵中間體的相 應(yīng)的2,5-二氯苯酪。
[0072] 在其它方法改進(jìn)之中，已發(fā)現(xiàn)2,5-二氯苯胺和它的硫酸鹽在包含硫酸和選自由 C2-C6-鏈燒酸(諸如乙酸)和面代-Ci-Cs-鏈燒酸(諸如S氣乙酸)組成的組的有機(jī)酸的反應(yīng) 介質(zhì)中相對于缺乏所述有機(jī)酸的相應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)具有改進(jìn)的溶解性。已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在此類 反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行重氮化反應(yīng)導(dǎo)致2,5-二氯苯胺更高效和均質(zhì)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2,5-二氯苯重 氮。已使用有機(jī)酸/硫酸反應(yīng)介質(zhì)實現(xiàn)2，5-二氯苯胺向2，5-二氯苯重氮的卓越轉(zhuǎn)化。
[0073] 由于亞硝酸鋼(化N02)相對于更昂貴的有機(jī)試劑具有更低廉成本，所W它常被選 作在工業(yè)環(huán)境中進(jìn)行的重氮化反應(yīng)的重氮化劑。當(dāng)亞硝酸鋼用作重氮化試劑時，反應(yīng)通常 在酸介質(zhì)中進(jìn)行W產(chǎn)生亞硝酸，其接著在重氮化步驟中被消耗。硫酸化2S化)常用作此類重 氮化反應(yīng)的酸介質(zhì)。W下流程2說明用于在硫酸介質(zhì)中從亞硝酸鋼產(chǎn)生亞硝酸W及隨后產(chǎn) 生亞硝酷基硫酸的假設(shè)反應(yīng)路徑。如稍后所討論，產(chǎn)生的亞硝酷基硫酸與2,5-二氯苯胺原 料反應(yīng)W提供2,5-二氯苯重氮產(chǎn)物。
[0074] 流程 2
[0075]
[0076] 據(jù)信亞硝酸鋼2與一定當(dāng)量的硫酸I反應(yīng)W產(chǎn)生亞硝酸3和硫酸氨鋼4。在強(qiáng)酸性條 件下，亞硝酸3接著與硫酸1反應(yīng)W產(chǎn)生亞硝酷基硫酸5和水6。
[0077] 當(dāng)重氮化反應(yīng)在硫酸介質(zhì)中發(fā)生時，游離2,5-二氯苯胺(并非2,5-二氯苯胺的硫 酸鹽)充當(dāng)親核試劑，并且與充當(dāng)親電子試劑的亞硝酷基硫酸反應(yīng)。2,5-二氯苯胺在硫酸的 濃縮且水性溶液中的溶解性相對較低，并且2，5-二氯苯胺向相應(yīng)的2，5-二氯苯重氮的轉(zhuǎn)化 受此類溶解性限制。因此，大量硫酸（和/或較高濃度的硫酸)通常為實現(xiàn)可接受的轉(zhuǎn)化所 需，并且該方法對于商業(yè)規(guī)模制造來說并不高效。
[0078] 文獻(xiàn)中提議的一種用于解決運(yùn)個問題的方法已在于將2,5-二氯苯胺研磨成精細(xì) 粒度W改進(jìn)溶解性。舉例來說，美國專利4,005,151描述對用于重氮化步驟中的2,5-二氯苯 胺原料進(jìn)行球磨。
[0079] 文獻(xiàn)中提議的另一方法已在于使用濃硫酸，或至少較高濃度的硫酸水溶液作為反 應(yīng)介質(zhì)。舉例來說，美國專利4，326，882描述在重氮化步驟中使用濃硫酸。
[0080] 使用替代性無機(jī)酸介質(zhì)（諸如鹽酸化Cl)介質(zhì)）并非是令人滿意的替代方案。舉例 來說，2，5-二氯苯胺在鹽酸的濃縮且水性溶液中的溶解性也相對較低，并且2，5-二氯苯胺 向相應(yīng)的2,5-二氯苯重氮的轉(zhuǎn)化類似地受溶解性限制。此外，使用鹽酸作為酸介質(zhì)使得氯 離子(Cr)在隨后2,5-二氯重氮水解成2,5-二氯苯酪期間作為親核試劑進(jìn)行競爭，從而潛 在產(chǎn)生3-氯取代基而非所需3-徑基取代基。類似地，硝酸和其它無機(jī)酸將呈現(xiàn)相同問題，例 如使用硝酸作為酸介質(zhì)，就即使實用來說，將使得硝酸根(N〇3l在隨后2,5-二氯重氮水解成 2，5-二氯苯酪期間作為親核試劑進(jìn)行競爭，從而潛在產(chǎn)生3-硝基取代基而非所需3-徑基取 代基。因此，當(dāng)產(chǎn)生的2，5-二氯苯重氮將被進(jìn)一步水解成2，5-二氯苯酪時，硫酸通常超過其 它無機(jī)酸而是優(yōu)選的。
[0081] 使用本公開的有機(jī)酸/硫酸反應(yīng)介質(zhì)提供超過常規(guī)硫酸反應(yīng)介質(zhì)的若干優(yōu)勢，包 括W下：
[0082] (1)實現(xiàn)2，5-二氯苯胺向2，5-二氯苯重氮的卓越轉(zhuǎn)化。
[0083] (2)不要求額外處理2,5-二氯苯胺原料(例如精細(xì)研磨，諸如球磨)來幫助溶解2， 5-二氯苯胺。
[0084] (3)硫酸處理要求被降低，因為重氮化反應(yīng)需要的硫酸體積較低。
[0085] (4)當(dāng)總體方法也包括其中使2,5-二氯苯重氮轉(zhuǎn)化成2,5-二氯苯酪的徑基化步驟 時，有機(jī)酸有助于降低在蒸饋期間蒸饋裝置的堵塞。
[0086] (5)當(dāng)總體方法也包括其中使1,4-二氯硝基苯還原成2,5-二氯苯胺的步驟時，可 在還原步驟中使用有機(jī)酸，從而允許將包含2,5-氯苯胺的反應(yīng)混合物直接轉(zhuǎn)移至重氮化反 應(yīng)器中。
[0087] (6)當(dāng)總體方法也包括如上討論的還原步驟與徑基化步驟兩者時，可從該徑基化 步驟回收有機(jī)酸并再循環(huán)回所述還原步驟。
[0088] 盡管在整篇本申請中主要關(guān)于2,5-二氯苯胺加 W說明，但改進(jìn)方法可用于使在環(huán) 的3位被進(jìn)一步取代的其它2，5-二氯苯胺化合物重氮化。
[0089] 因此，在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式（IV)的 化合物或其鹽的方法：
[009(
[0091 面對應(yīng)于式(III)的化合物：
[009：
[0093] 或其鹽與重氮化劑在包含硫酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成 的組的有機(jī)酸的反應(yīng)介質(zhì)中接觸W產(chǎn)生包含所述式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物；
[0094] 其中；
[00巧]Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0096] R2選自由W下組成的組:氨、Ci-Cs-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0097] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且 [009引 R4選自由W下組成的組淹基和C廣Cs-烷基。
[0099] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0100] 在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物 或其鹽的方法：
[0101]
[0102] 該方法包括：
[0103] 形成反應(yīng)介質(zhì)，該反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機(jī)酸;和任選地，第一量的在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物或其鹽：
[0104：
[0105] W及
[0106] 向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入第二量的該式（III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑 W產(chǎn)生包含該式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物；
[0107] 其中；
[010引 Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0109] R2選自由W下組成的組:氨、&-C6-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0110] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且 [01川 R4選自由W下組成的組淹基和Ci-Cs-烷基。
[0112] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0113] 在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物 或其鹽的方法：
[011'
[011;
[011< 介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-^-Cs-鏈燒酸 組成 面對應(yīng)于式（III)的化合物或其鹽：
[011-
[011引 W及
[0119]向該反應(yīng)介質(zhì)中引入重氮化劑W產(chǎn)生包含該式（IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合 物；
[0120]其中；
[01別]Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[012^ R2選自由W下組成的組:氨、&-C6-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0123] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且
[0124] R4選自由W下組成的組:徑基和C廣Cs-烷基。
[0125] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0126] W下流程3提供對當(dāng)式(III)化合物是2,5-二氯苯胺，并且有機(jī)酸是乙酸時的總體 反應(yīng)的說明：
[0127] 流程 3
[01巧
12 一般來說，制備包含硫酸1、2，5-二氯苯胺7和乙酸8的反應(yīng)介質(zhì)。根據(jù)需要，冷卻反 應(yīng)介質(zhì)至適合溫度(例如約(TC至約25°C)。在此條件下，反應(yīng)介質(zhì)通常將為包含2,5-二氯苯 胺7和它的硫酸鹽9的漿液。 2 添加亞硝酸鋼2至反應(yīng)介質(zhì)中（例如表面下添加亞硝酸鋼2的水溶液）。向反應(yīng)介質(zhì) 中添加亞硝酸鋼2產(chǎn)生亞硝酷基硫酸5，其接著與2，5-二氯苯胺7反應(yīng)W提供2，5-二氯苯重 氮鹽10。重氮化反應(yīng)快速進(jìn)行，并且大致上所有2，5-二氯苯胺7都反應(yīng)并轉(zhuǎn)化成2，5-二氯苯 重氮鹽10。如先前所指示，2,5-二氯苯胺7 (并非2,5-二氯苯胺的硫酸鹽9)充當(dāng)親核試劑，并 且與充當(dāng)親電子試劑的亞硝酷基硫酸5反應(yīng)。乙酸8充當(dāng)共溶劑W改進(jìn)2,5-二氯苯胺7和它 的硫酸鹽9在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解性，從而使得能夠完全轉(zhuǎn)化成2，5-二氯苯重氮鹽10。類似 地，乙酸8充當(dāng)共溶劑W改進(jìn)2,5-二氯苯重氮鹽10在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解性，并且當(dāng)那個產(chǎn)物 產(chǎn)生時將它有效溶解。
[0131]可如流程3中所示在隨后步驟中使2,5-二氯苯重氮10轉(zhuǎn)化成2,5-二氯苯酪11。舉 例來說，水6可充當(dāng)親核試劑，并且與2,5-二氯苯重氮鹽10反應(yīng)W提供2,5-二氯苯酪11、氮 氣12和硫酸1。因為重氮鹽常常是不穩(wěn)定的，所W通常在轉(zhuǎn)化成2,5-二氯苯酪11之前，不從 反應(yīng)介質(zhì)分離2，5-二氯苯重氮鹽10。
[0。。A.重氮化反應(yīng)介質(zhì)
[0133]在制備反應(yīng)介質(zhì)時用作與硫酸的共溶劑的有機(jī)酸通常是不與硫酸反應(yīng)，W及使式 (III)化合物或鹽溶解的有機(jī)酸。在一個實施方案中，有機(jī)酸選自由W下組成的組:C2-C6-鏈 燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸。在一個方面，有機(jī)酸是C2-C6-鏈燒酸。在另一方面，有機(jī)酸是面 代-Ci-Cs-鏈燒酸。在另一方面，有機(jī)酸選自由W下組成的組：乙酸和S氣乙酸。在另一方面， 有機(jī)酸是乙酸。在另一方面，有機(jī)酸是=氣乙酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)一步包含水。 [0。4] i.初始介質(zhì)包含式(III)化合物
[0135] 在某些實施方案中，初始反應(yīng)介質(zhì)包含待向工藝中裝入的整個量或大致上整個量 的式（III)化合物或鹽。運(yùn)個反應(yīng)介質(zhì)可在引入重氮化劑之前W任何適合方式制備。在一個 實施方案中，舉例來說，反應(yīng)介質(zhì)通過W下方式制備：（i)形成包含有機(jī)酸和式(III)化合物 或鹽的第一混合物；W及（ii)添加硫酸至該第一混合物中W形成反應(yīng)介質(zhì)。在另一實施方 案中，反應(yīng)介質(zhì)通過W下方式制備：（i)形成包含硫酸和式(III)化合物或鹽的第一混合物； W及添加有機(jī)酸至所述第一混合物中W形成反應(yīng)介質(zhì)。在另一實施方案中，反應(yīng)介質(zhì)通過 W下方式制備：（i)形成包含硫酸和有機(jī)酸的第一混合物；W及(ii)添加所述第一混合物至 式(III)化合物或鹽中W形成反應(yīng)介質(zhì)。在一個方面，濃硫酸(例如約98重量％硫酸)用于制 備反應(yīng)介質(zhì)。在另一方面，硫酸水溶液(例如約75重量％硫酸或大于75重量％ )用于制備反 應(yīng)介質(zhì)。在另一方面，冰乙酸用于制備反應(yīng)介質(zhì)。在另一方面，乙酸水溶液(例如約75重量％ 乙酸或大于75重量％ )用于制備反應(yīng)介質(zhì)。
[0136] 反應(yīng)介質(zhì)通常將包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約1摩爾當(dāng)量至約33摩爾當(dāng)量的 有機(jī)酸。在一個實施方案中，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約5摩爾當(dāng)量至約33 摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸。在一個方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約6摩爾當(dāng)量至 約18摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，至少約7摩 爾當(dāng)量的有機(jī)酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約7摩爾當(dāng)量至約 9摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸。
[0137] 反應(yīng)介質(zhì)也通常包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約1摩爾當(dāng)量至約11摩爾當(dāng)量的 硫酸。在一個實施方案中，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(111)化合物或鹽，至少約2摩爾當(dāng)量的硫 酸。在一個方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式（III)化合物或鹽，約2摩爾當(dāng)量至約8摩爾當(dāng)量的 硫酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式（III)化合物或鹽，約2摩爾當(dāng)量至約6摩爾當(dāng)量 的硫酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式（III)化合物或鹽，約2摩爾當(dāng)量至約4摩爾當(dāng) 量的硫酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾硫酸，約2.5摩爾有機(jī)酸。
[013引在一個實施方案中，反應(yīng)介質(zhì)中有機(jī)酸與硫酸的摩爾比是約30 :1至約1:10。在一 個方面，有機(jī)酸與硫酸的摩爾比是約10:1至約1:2。在另一方面，有機(jī)酸與硫酸的摩爾比是 約4:1至約1:1。
[0139] 反應(yīng)介質(zhì)通常將包含約O.lmol/L至約2.0mol/L的式（III)化合物或鹽。在一個實 施方案中，反應(yīng)介質(zhì)包含約0.2mo 1/L至約1.7mo 1/L的式（III)化合物或鹽。在一個方面，反 應(yīng)介質(zhì)包含約〇.3mol/L至約1.5mol/L的式（III)化合物或鹽。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)包含約 0.4mol/L至約1.3mol/L的式（III)化合物或鹽。
[0140] 在一個說明性實施方案中：
[0141] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，至少約7摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸；
[0142] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，至少約2.5摩爾當(dāng)量的硫酸;并且
[0143] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾硫酸，至少約2.5摩爾的有機(jī)酸。
[0144] 在另一說明性實施方案中：
[0145] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約7摩爾當(dāng)量至約9摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸；
[0146] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約2摩爾當(dāng)量至約4摩爾當(dāng)量的硫酸;并 且
[0147] 反應(yīng)介質(zhì)包含約0.4mol/L至約1.3mol/L的式（III)化合物或鹽。
[0148] 在另一說明性實施方案中：
[0149] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約7摩爾當(dāng)量至約9摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸；
[0150] 反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約2摩爾當(dāng)量至約4摩爾當(dāng)量的硫酸;并 且
[0151 ] 有機(jī)酸與硫酸的摩爾比是約4:1至約1:1。
[0巧。ii.向初始介質(zhì)中添加式(III)化合物
[0153] 在替代性實施方案中，在工藝的過程期間添加至少一部分、大致上整個量、或整個 量的式（III)化合物或鹽至反應(yīng)介質(zhì)中，而非在引入重氮化劑之前整個量存在于初始反應(yīng) 介質(zhì)中。在此實施方案中，初始反應(yīng)介質(zhì)（即在引入重氮化劑之前的反應(yīng)介質(zhì)）可包含單獨 硫酸（即在不存在有機(jī)酸下）、單獨有機(jī)酸（即在不存在硫酸下）、或硫酸和有機(jī)酸的組合，其 中用于反應(yīng)介質(zhì)的任何額外量的硫酸和/或有機(jī)酸是與式(III)化合物或鹽(例如溶液包含 式(III)化合物或鹽和有機(jī)酸)或重氮化劑(例如溶液包含重氮化劑和硫酸)一起引入。在一 個方面，初始反應(yīng)介質(zhì)在不存在有機(jī)酸下包含硫酸。在另一方面，初始反應(yīng)介質(zhì)在不存在硫 酸下包含有機(jī)酸。在另一方面，初始反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸和有機(jī)酸。
[0154] 當(dāng)一部分、大致上整個量、或整個量的式(III)化合物或鹽在工藝的過程期間添加 至反應(yīng)介質(zhì)中時，與W上對于試劑和反應(yīng)介質(zhì)所述大致上相同的量、比率和濃度是可適用 的，但應(yīng)被解釋為反映歷經(jīng)工藝過程裝入反應(yīng)介質(zhì)中的組分總量(例如初始反應(yīng)介質(zhì)中存 在的式（III)化合物或鹽的量加在工藝的過程期間添加至反應(yīng)介質(zhì)中的式（III)化合物或 鹽的量），而非只是在引入重氮化劑之前初始存在于反應(yīng)介質(zhì)中的組分量。W下實施例15提 供運(yùn)個方法的一實例。
[0155] 在一個實施方案中，式(III)化合物或鹽與重氮化劑一起添加至反應(yīng)介質(zhì)中。在一 個方面，式(III)化合物或鹽和重氮化劑分開添加至反應(yīng)介質(zhì)中，其中重氮化劑通過表面下 添加來引入。式(III)化合物或鹽和重氮化劑通常同時和/或W大致上避免在反應(yīng)介質(zhì)中產(chǎn) 生顯著過量的任一那些試劑的方式添加至反應(yīng)介質(zhì)中。在一個方面，式(III)化合物或鹽和 重氮化劑同時添加至反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面，式(III)化合物或鹽和重氮化劑W大致上避 免在反應(yīng)介質(zhì)中產(chǎn)生顯著過量的任一那些試劑的方式添加至反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面，式 (III)化合物或鹽和重氮化劑同時W及W大致上避免在反應(yīng)介質(zhì)中產(chǎn)生顯著過量的任一那 些試劑的方式添加至反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面，控制每個試劑的添加速率W在添加期間維 持摩爾比約1:1。避免在添加期間在反應(yīng)介質(zhì)中有任一試劑過量可有助于維持低粘度反應(yīng) 混合物，減少反應(yīng)器固體，和/或降低副產(chǎn)物形成。
[0156] 在一個實施方案中，方法包括將重氮化劑、有機(jī)酸和式（III)化合物或鹽同時引入 反應(yīng)介質(zhì)中。在一個方面，方法包括將重氮化劑和包含有機(jī)酸和式(III)化合物或鹽的溶液 同時引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)在不存在有機(jī)酸下初始包含（即在添加任何重 氮化劑之前包含)硫酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)在不存在式（III)化合物或鹽下初始包含硫 酸。在另一方面，反應(yīng)介質(zhì)在不存在有機(jī)酸和式（III)化合物或鹽下初始包含硫酸。在另一 方面，反應(yīng)介質(zhì)在不存在式(III)化合物或鹽下包含硫酸和有機(jī)酸。
[0157] 用于制備反應(yīng)介質(zhì)，或在工藝期間添加至反應(yīng)介質(zhì)中的式（III)化合物或鹽通常 不需要精細(xì)研磨，并且可甚至W未研磨固體形式添加至反應(yīng)介質(zhì)中。在一個實施方案中，用 于制備反應(yīng)介質(zhì)的式(III)化合物或鹽是W化0粒度大于約150微米的固體形式提供。在另一 實施方案中，用于制備反應(yīng)介質(zhì)的式(III)化合物或鹽是W未研磨固體形式提供。
[015引 B.重氮化劑
[0159] 重氮化劑可例如W堿金屬亞硝酸鹽、亞硝酸或亞硝酷基硫酸形式引入反應(yīng)介質(zhì) 中。在一個實施方案中，重氮化劑W堿金屬亞硝酸鹽，特別是亞硝酸鋼形式引入反應(yīng)介質(zhì) 中。在一個實施方案中，重氮化劑選自由W下組成的組:亞硝酸鋼和亞硝酸巧。在另一實施 方案中，重氮化劑W亞硝酸鋼形式引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另一實施方案中，重氮化劑W亞硝酸 巧形式引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另一實施方案中，重氮化劑W亞硝酸形式引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另 一實施方案中，重氮化劑W亞硝酷基硫酸形式引入反應(yīng)介質(zhì)中。
[0160] 如先前關(guān)于亞硝酸鋼所討論，引入反應(yīng)介質(zhì)中的堿金屬亞硝酸鹽與存在的硫酸反 應(yīng)W產(chǎn)生亞硝酸，產(chǎn)生的亞硝酸接著與存在的硫酸反應(yīng)W產(chǎn)生亞硝酷基硫酸，并且亞硝酷 基硫酸接著與式（III)化合物或鹽反應(yīng)W產(chǎn)生式（IV)化合物或鹽。主要目的在于W導(dǎo)致亞 硝酸鹽轉(zhuǎn)化成亞硝酸的方式將亞硝酸鹽引入反應(yīng)介質(zhì)中，該亞硝酸可接著與硫酸反應(yīng)W產(chǎn) 生亞硝酷基硫酸。
[0161] 當(dāng)堿金屬亞硝酸鹽作為重氮化劑引入反應(yīng)介質(zhì)中時，它可W各種形式被引入。在 一個實施方案中，堿金屬亞硝酸鹽W固體形式添加至反應(yīng)介質(zhì)中。然而，W固體形式添加使 維持控制W及連貫添加亞硝酸鹽的難度增加。
[0162] 在另一實施方案中，堿金屬亞硝酸鹽W包含堿金屬亞硝酸鹽的水溶液形式添加至 反應(yīng)介質(zhì)中。在一個方面，逐滴添加包含堿金屬亞硝酸鹽的水溶液至反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方 面，通過表面下添加將包含堿金屬亞硝酸鹽的水溶液引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面，堿金屬 亞硝酸鹽選自由W下組成的組:亞硝酸鋼和亞硝酸巧。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽是亞硝 酸鋼。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽是亞硝酸巧。
[0163] 在另一實施方案中，堿金屬亞硝酸鹽W堿金屬亞硝酸鹽于硫酸中的溶液形式添加 至反應(yīng)介質(zhì)中。在一個方面，逐滴添加堿金屬亞硝酸鹽于硫酸中的溶液至反應(yīng)介質(zhì)中。在另 一方面，通過表面下添加將堿金屬亞硝酸鹽于硫酸中的溶液引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面， 堿金屬亞硝酸鹽選自由W下組成的組:亞硝酸鋼和亞硝酸巧。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽 是亞硝酸鋼。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽是亞硝酸巧。
[0164] -旦重氮化劑引入反應(yīng)介質(zhì)中，重氮化反應(yīng)即快速進(jìn)行，并且不需要較高溫度來 驅(qū)動重氮化反應(yīng)完成。在一個實施方案中，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有小于或等于約 25°C的溫度。在一個方面，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有小于或等于約10°C的溫度。在 另一方面，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有約(TC至約25°C的溫度。在另一方面，當(dāng)引入重 氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有約(TC至約20°C的溫度。在另一方面，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì) 具有約(TC至約15°C的溫度。在另一方面，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有約(TC至約10°C 的溫度。在另一方面，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有約l〇°C至約25°C的溫度。在另一方 面，當(dāng)引入重氮化劑時，反應(yīng)介質(zhì)具有約5°C至約15°C的溫度。
[0165] 盡管較小或較大量的重氮化劑可用于重氮化反應(yīng)，但適合量通常將為至少約0.9 摩爾當(dāng)量?；瘜W(xué)計量過量的重氮化劑通常將提供式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽 的較佳轉(zhuǎn)化，但化學(xué)計量過量無需是大大化學(xué)計量過量。在一個實施方案中，向反應(yīng)介質(zhì)中 引入每摩爾式(III)化合物或鹽，至少0.9摩爾當(dāng)量數(shù)量的重氮化劑。在一個方面，向反應(yīng)介 質(zhì)中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，至少1摩爾當(dāng)量數(shù)量的重氮化劑。在另一方面，向反應(yīng) 介質(zhì)中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，約0.9摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在另 一方面，向反應(yīng)介質(zhì)中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，約1.0摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量的 重氮化劑。在另一方面，向反應(yīng)介質(zhì)中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，約1.0摩爾當(dāng)量至約 1.2摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在另一方面，向反應(yīng)介質(zhì)中引入每摩爾式（III)化合物或鹽，約 1.05摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在另一方面，通過表面下添加向反應(yīng)介質(zhì)中引入每摩爾式(III) 化合物或鹽，約1.05摩爾當(dāng)量的亞硝酸鋼。
[0166] 如先前在W上所述，可在工藝的過程期間添加一部分、大致上整個量、或整個量的 式(III)化合物或鹽至反應(yīng)介質(zhì)中，而非在引入重氮化劑之前存在于初始反應(yīng)介質(zhì)中。無論 重氮化劑引入含有待向工藝中裝入的大致上所有式（III)化合物或鹽的反應(yīng)介質(zhì)中，抑或 重氮化劑和待向工藝中裝入的至少一部分式（III)化合物或鹽引入反應(yīng)介質(zhì)中，相同工藝 條件通常都適用。然而，當(dāng)式（III)化合物或鹽在工藝的過程期間添加至反應(yīng)介質(zhì)中時，通 常有益的是同時W及W避免在反應(yīng)介質(zhì)中產(chǎn)生顯著過量的任一那些試劑的方式將式(III) 化合物或鹽和重氮化劑引入反應(yīng)介質(zhì)中。在一個方面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾 添加的式（III)化合物或鹽，添加約0.9摩爾當(dāng)量至約1.5摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在另一方 面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾添加的式（III)化合物或鹽，添加約1.0摩爾當(dāng)量至 約1.5摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在另一方面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾添加的式 (III)化合物或鹽，添加約1.0摩爾當(dāng)量至約1.2摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在另一方面，控制各 試劑的添加速率W使每摩爾添加的式(III)化合物或鹽，添加約1.0摩爾當(dāng)量至約1.05摩爾 當(dāng)量的重氮化劑。在另一方面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾添加的式(III)化合物或 鹽，添加約1.0摩爾當(dāng)量的重氮化劑。在一個方面，式(III)化合物或鹽和重氮化劑分開添加 至反應(yīng)介質(zhì)中，其中重氮化劑通過表面下添加來引入。
[0167] 在一個實施方案中，重氮化劑和式（III)化合物或鹽W包含重氮化劑的第一溶液 W及包含乙酸和式(III)化合物或鹽的第二溶液形式分開引入反應(yīng)介質(zhì)中。在一個方面，第 一溶液和第二溶液W大致上同時方式引入反應(yīng)介質(zhì)中。在另一方面，第一溶液是包含堿金 屬亞硝酸鹽的水溶液，并且第二溶液包含乙酸和式（III)化合物或鹽。在另一方面，第一溶 液包含堿金屬亞硝酸鹽和硫酸，并且第二溶液包含乙酸和式（III)化合物或鹽。在另一方 面，第一溶液包含亞硝酷基硫酸，并且第二溶液包含乙酸和式(III)化合物或鹽。
[0168]如上所討論，改進(jìn)方法提供式(III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的適合轉(zhuǎn)化。 在一個實施方案中，式(III)化合物或鹽向式(IV)化合物或鹽的轉(zhuǎn)化百分比是至少約80%。 在一個方面，式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的轉(zhuǎn)化百分比是至少約85%。在另一 方面，式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的轉(zhuǎn)化百分比是至少約90%。在另一方面， 式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的轉(zhuǎn)化百分比是至少約95%。
[0側(cè) C.重氮化劑的巧滅
[0170] 當(dāng)重氮化劑是堿金屬亞硝酸鹽(例如亞硝酸鋼或亞硝酸巧）、亞硝酷基硫酸或另外 導(dǎo)致過量亞硝酸存在于介質(zhì)中時，可為有益的是在使2，5-二氯苯重氮轉(zhuǎn)化成2，5-二氯苯酪 之前添加足量巧滅劑至包含2，5-二氯苯-重氮的反應(yīng)混合物中W分解任何剩余過量亞硝 酸。舉例來說，如果在下述徑基化步驟期間存在過量亞硝酸，那么在徑基化步驟的高溫下， 亞硝酸可與產(chǎn)生的2，5-二氯苯酪反應(yīng)。
[0171] 因此，在本公開的一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括在隨后水解步驟之前W足W 分解任何剩余重氮化劑的量添加巧滅劑至重氮產(chǎn)物混合物中。在一個方面，巧滅劑選自由 W下組成的組:尿素和氨基橫酸。在另一方面，巧滅劑是尿素。在另一方面，巧滅劑是氨基橫 酸。當(dāng)巧滅劑是尿素（1)或氨基橫酸（2)時，用于分解亞硝酸的反應(yīng)路徑顯示于W下流程4 中。
[017。流程4 [0173
[0174] III. 2,5-二氯苯重氮的徑基化
[0175] 如先前所指示，如上所述制備的2,5-二氯苯重氮可被水解W提供作為用于制造麥 草畏的關(guān)鍵中間體的相應(yīng)的2,5-二氯苯酪。
[0176] 因此，在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V)的化 合物或其盛的方法：
[0177]
[017引該方法包括：
[018C
[01巧]値在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式（I II)的化合物：
[0181 包含硫酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成 的組 觸W產(chǎn)生包含式（IV)化合物或鹽：
[0182
[0183] 或其鹽的重氮產(chǎn)物混合物；W及
[0184] 水解該式(IV)化合物或鹽W產(chǎn)生包含該式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合物；
[0185] 其中；
[01化]Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R 3和-B (R4)2;
[0187] R2選自由W下組成的組:氨、Ci-Cs-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0188] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且
[0189] R4選自由W下組成的組淹基和Ci-Cs-烷基。
[0190] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0191] 在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V)的化合物 或其鹽的方法：
[0192
[0193J 該方法包括：
[0194]形成反應(yīng)介質(zhì)，該反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機(jī)酸;和任選地，第一量的在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物：
[0195]
[0196]
[0197] I二量的該式(III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑W 產(chǎn)生1
[0198]
[0199] 或其鹽的重氮產(chǎn)物混合物；W及
[0200] 水解該式(IV)化合物或鹽W產(chǎn)生包含該式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合物；
[0201] 其中；
[0202] Ri選自由 W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[020引 R2選自由W下組成的組:氨、打-Cs-烷基和-NRV;其中RA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0204] R3選自由W下組成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且 [02化]R4選自由W下組成的組:徑基和C廣Cs-烷基。
[0206] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0207] 在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V)的化合物 或其鹽的方法：
[020￡
[0209]該方法包括：
[0210]形成反應(yīng)介質(zhì)，該反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸；選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機(jī)酸;和在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物或其鹽：
[0211]
[0212]
[0213] I化劑W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物：
[0214]
[0215] 或其鹽的重氮產(chǎn)物混合物；W及
[0216] 水解該式(IV)化合物或鹽W產(chǎn)生包含該式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合物；
[0217] 其中：
[021引 Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0219] R2選自由W下組成的組:氨、Ci-Cs-烷基和-NRV;其中rA和rB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0220] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且
[0221] R4選自由W下組成的組:徑基和C廣Cs-烷基。
[0222] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0223] 在一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括在水解步驟之前W足W分解任何剩余重氮化 劑的量添加巧滅劑至重氮產(chǎn)物混合物中。
[0224] 在一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括從苯酪產(chǎn)物混合物分離式(V)化合物或鹽。
[0225] 在一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括從水解步驟回收有機(jī)酸并使回收的有機(jī)酸再 循環(huán)至先前方法步驟中。
[0226] 在一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環(huán) 至重氮化和/或水解方法步驟中。在一個方面，回收的硫酸用于制備向其中引入重氮化劑的 反應(yīng)介質(zhì)W產(chǎn)生包含式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物。
[0227] 在一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括(a)從水解步驟回收有機(jī)酸并使回收的有機(jī) 酸再循環(huán)至先前方法步驟中；W及(b)從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環(huán)至重氮 化和/或水解方法步驟中。在一個方面，回收的硫酸用于制備向其中引入重氮化劑的反應(yīng)介 質(zhì)W產(chǎn)生包含式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物。
[0228] 盡管式(IV)化合物或鹽可從重氮產(chǎn)物混合物分離，接著水解成式(V)化合物或鹽， 但此類分離通常不在水解步驟之前進(jìn)行。鑒于分離的重氮鹽的潛在不穩(wěn)定性，通常使式 (IV)化合物或鹽在重氮產(chǎn)物混合物中原位水解成式(V)化合物或鹽，并且從所得苯酪產(chǎn)物 混合物回收式(V)化合物或鹽。
[0229] 可通過任何適合手段使式(IV)化合物或鹽水解成式(V)化合物或鹽。舉例來說，在 一個實施方案中，通過加熱重氮產(chǎn)物混合物使式（IV)化合物或鹽水解W產(chǎn)生包含式(V)化 合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合物。在一個方面，使式(IV)化合物或鹽經(jīng)受熱水解，并且立刻從剩 余重氮分離所得式(V)化合物或鹽(例如通過共沸水蒸汽蒸饋或萃取至存在于反應(yīng)器中的 有機(jī)相中）W使式(V)化合物或鹽與剩余重氮之間的進(jìn)一步反應(yīng)最小。
[0230] 在另一實施方案中，通過使重氮產(chǎn)物混合物經(jīng)受水蒸汽蒸饋來使式(IV)化合物或 鹽水解W產(chǎn)生包含式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合物。在一個方面，在水蒸汽蒸饋期間， 使重氮產(chǎn)物混合物維持在約l〇5°C至約200°C之間的溫度下。在另一方面，在水蒸汽蒸饋期 間，使重氮產(chǎn)物混合物維持在約130°C至約170°C之間的溫度下。在另一方面，在水蒸汽蒸饋 期間，使重氮產(chǎn)物混合物維持在約150°C的溫度下。在另一方面，由水蒸汽蒸饋產(chǎn)生的苯酪 產(chǎn)物混合物是包含有機(jī)酸、水和式(V)化合物或鹽的饋出液。在另一方面，方法進(jìn)一步包括 從饋出液分離式(V)化合物或鹽。在另一方面，方法進(jìn)一步包括從饋出液回收有機(jī)酸并使回 收的有機(jī)酸再循環(huán)至先前方法步驟中。
[0231] 作為進(jìn)一步說明，W下實施例12描述使用注射累表面下添加重氮產(chǎn)物混合物至熱 的濃硫酸中，隨后在足W提供2,5-二氯苯酪的共沸蒸饋的速率下將蒸汽引入所得混合物 中。盡管向硫酸中添加蒸汽產(chǎn)生初始溫升，但根據(jù)需要供給額外加熱（加熱套）W在水蒸汽 蒸饋期間維持所得混合物在約150°C的溫度下。2,5-二氯苯酪的總產(chǎn)率是約90%。
[0232] 在另一實施方案中，通過W下方式來水解式（IV)化合物或鹽：（i)混合重氮產(chǎn)物混 合物與有機(jī)溶劑W形成包含式（IV)化合物或鹽的兩相混合物；W及（ii)加熱所述兩相混合 物W產(chǎn)生包含式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合物。在一個方面，有機(jī)溶劑包括一種或多種 二甲苯。在另一方面，在回流條件下加熱兩相混合物。在另一方面，使兩相混合物在約95°C 至約125°C的溫度下回流。在另一方面，使兩相混合物在約95°C至約125°C的溫度下，持續(xù)約 30分鐘至約500分鐘的時期回流。
[0233] 在回流之后在冷卻后，兩相混合物包含水相和包含式(V)化合物或鹽的有機(jī)相。可 通過常規(guī)手段(諸如相分離)使有機(jī)相與水相分離W提供包含式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物 混合物。接著可通過常規(guī)手段(諸如蒸發(fā)或蒸饋)從苯酪產(chǎn)物混合物分離式(V)化合物或鹽。
[0234] 或者，水(例如去離子水等)可替代水蒸汽用于W與上述各種實施方案類似的方式 水解重氮產(chǎn)物混合物中存在的式(V)化合物或鹽。水在水解反應(yīng)中同樣充當(dāng)親核試劑，并且 也促進(jìn)水解產(chǎn)物的共沸蒸饋。使用水替代水蒸汽潛在地可降低工藝成本和與使用玻璃內(nèi)襯 設(shè)備相關(guān)的問題。可在水解步驟開始時將整個量的重氮產(chǎn)物混合物和水裝入含有包含硫酸 水溶液的反應(yīng)介質(zhì)的水解反應(yīng)器(諸如蒸饋塔等）中，或替代地，可在水解步驟的過程期間 添加至少一部分重氮產(chǎn)物混合物和一部分水至反應(yīng)介質(zhì)中。
[0235] 在一個實施方案中，歷經(jīng)一段時期將至少一部分重氮產(chǎn)物混合物和一部分水同時 引入包含硫酸水溶液的反應(yīng)介質(zhì)中。在運(yùn)個添加期間，使所得反應(yīng)介質(zhì)維持在足W使式 (III)化合物或鹽水解成式（IV)化合物或鹽，并且實現(xiàn)式（IV)化合物或鹽從反應(yīng)介質(zhì)共沸 蒸饋的溫度下。適合蒸饋條件如先前在W上所述。在一個方面，使反應(yīng)介質(zhì)維持在至少約 150°C的溫度下，并且在近似相同時期內(nèi)完成向反應(yīng)介質(zhì)中添加重氮產(chǎn)物混合物和水。在另 一方面，使反應(yīng)介質(zhì)維持在約160°C的溫度下。W下實施例16提供向反應(yīng)介質(zhì)中同時添加重 氮產(chǎn)物混合物和水的一實例。
[0236]在另一實施方案中，在將重氮產(chǎn)物混合物引入反應(yīng)介質(zhì)中之前，W及任選地，在已 完成向反應(yīng)介質(zhì)中添加重氮產(chǎn)物混合物之后再次，添加水至反應(yīng)介質(zhì)中。在運(yùn)個實施方案 中，將包含硫酸水溶液的反應(yīng)介質(zhì)放置在水解反應(yīng)器(諸如蒸饋塔等）中并加熱。反應(yīng)介質(zhì) 可包含例如可商購獲得的硫酸水溶液、從稍后工藝階段再循環(huán)的硫酸水溶液、或從濃硫酸 溶液制備的硫酸水溶液(諸如通過在將濃硫酸放置在水解反應(yīng)器中之前或之后添加第一部 分的水至濃硫酸中）。加熱反應(yīng)介質(zhì)至足W提供在蒸饋橋中使水大致上恒定蒸饋的溫度。接 著歷經(jīng)一段時期將第二部分的水和重氮產(chǎn)物混合物同時引入反應(yīng)介質(zhì)中。在運(yùn)個添加期 間，使所得反應(yīng)介質(zhì)維持在足W使式(III)化合物或鹽水解成式(IV)化合物或鹽，并且實現(xiàn) 式（IV)化合物或鹽從反應(yīng)介質(zhì)共沸蒸饋的溫度下。適合蒸饋條件如先前在W上所述。一旦 完成添加重氮產(chǎn)物混合物，即任選將第=部分的水引入反應(yīng)介質(zhì)中并中斷加熱。在一個方 面，使反應(yīng)介質(zhì)維持在至少約150°C的溫度下，和/或使蒸饋頭維持在至少約85°C的溫度下。 在另一方面，使反應(yīng)介質(zhì)維持在約160°C的溫度下，和/或使蒸饋頭維持在約90°C的溫度下。 W下實施例16提供運(yùn)個方法的一實例。 腳7] IV.有機(jī)酸的再循環(huán)
[0238]如上所提及，方法可進(jìn)一步包括從從水解步驟回收有機(jī)酸并使回收的有機(jī)酸再循 環(huán)至先前方法步驟中。 腳9] V.硫酸的再循環(huán)
[0240] 如上所提及，方法可進(jìn)一步包括從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環(huán)至先 前方法步驟中。舉例來說，方法可進(jìn)一步包括從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環(huán) 至重氮化和/或水解方法步驟中。在一個方面，回收的硫酸用于制備向其中引入重氮化劑的 反應(yīng)介質(zhì)W產(chǎn)生包含式（IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物。在另一方面，回收的硫酸用于 制備其中水解重氮產(chǎn)物混合物的反應(yīng)介質(zhì)W產(chǎn)生包含式(V)化合物或鹽的苯酪產(chǎn)物混合 物。此類再循環(huán)可降低方法的硫酸需求和與方法相關(guān)的成本。
[0241] VI.式(II)化合物的還原
[0242] #一個生施節(jié)塞由.節(jié)戲進(jìn)一步包括還原在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式（II)的化合物：
[0243]
[0244] 雖構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物： 1
[0246] 或其鹽。
[0247] 其中；
[024引 Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0249] R2選自由W下組成的組:氨、打-Cs-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0巧0] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且 [0巧。R4選自由W下組成的組淹基和C廣Cs-烷基。
[0252] 在一個方面，Ri是氨（即式（II)化合物是1,4-二氯硝基苯）。在另一方面，Ri選自由 W下組成的組：面素、氯基、-C出、-C此0H、-C(0)R2、-C(0)0R哺-B(R4)2;并且R 2、R哺R4如上所 定義(即式(II)化合物是在環(huán)的3位被進(jìn)一步取代的1,4-二氯硝基-苯化合物）。
[0253] 還原步驟可W任何適合方式進(jìn)行，例如像使式(II)化合物或鹽與氨氣在適合催化 劑存在下接觸W產(chǎn)生式(III)化合物或鹽。在一個方面，在包含與重氮化步驟中所用相同的 有機(jī)酸的溶劑中進(jìn)行還原步驟。在另一方面，在包含與重氮化步驟中所用相同的有機(jī)酸的 溶劑中進(jìn)行還原步驟，并且方法包括從水解步驟回收有機(jī)酸并使回收的有機(jī)酸再循環(huán)至還 原步驟中。
[0254] 在一個說明性實施方案中，方法進(jìn)一步包括還原步驟，其中使1,4-二氯硝基苯轉(zhuǎn) 化成2，5-氯苯胺，如W下流程5中所示。
[0城]流程5
[0巧6
[0257]已發(fā)現(xiàn)還原步驟可在乙酸中進(jìn)行，而不發(fā)生2,5-二氯苯胺產(chǎn)物的非所要脫氯。在 完成1,4-二氯硝基苯的氨化后，可將包含所得2,5-二氯苯胺的乙酸反應(yīng)混合物直接轉(zhuǎn)移至 重氮反應(yīng)器中。直接轉(zhuǎn)移消除對分離和純化2,4-二氯苯胺的需要W及相關(guān)溶劑和設(shè)備需 求。在重氮化步驟期間，運(yùn)個程序避免使用研磨機(jī)來輔助2,5-二氯苯胺溶解，并且降低在反 應(yīng)的過程期間需要的硫酸量。使用乙酸的另一益處在稍后蒸饋純化2,5-二氯苯酪期間得W 實現(xiàn)，其中乙酸防止蒸饋裝置堵塞。另外可回收乙酸并再循環(huán)回工藝中，從而簡化總體合成 程序W及減少廢物。
[0巧引 VII. 2,5-二氯苯酪向麥草畏的轉(zhuǎn)化
[0259]如先前所指示，如上所述制備的2,5-二氯苯酪是用于制造麥草畏的關(guān)鍵中間體。 文獻(xiàn)中已報道用于使2,5-二氯苯酪轉(zhuǎn)化成麥草畏的許多合成途徑，并且可采用任何所述適 合途徑。舉例來說，許多報道途徑通常設(shè)及W下方法步驟：（i)簇化2,5-二氯苯酪W提供2-美圣基-3,6-二氯-苯甲酸(例如使用科爾貝-施密特反應(yīng)化O化e-Schmidtt Reaction)簇化）， (i i)使2-徑基-3，6-二氯-苯甲酸甲基化W提供3，6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲醋（例如通過 用硫酸二甲醋、碳酸二甲醋或氯甲燒處理進(jìn)行甲基化），和（iii)使3,6-二氯-2-甲氧基苯甲 酸甲醋的醋基團(tuán)選擇性脫甲基化W提供麥草畏(例如皂化），如W下流程6中所示：
[02601 、諒褲 fi
[026 123456 舉例來說，在報道用于制備麥草畏或麥草畏中間體的合成方法的各種參考文獻(xiàn)之 中的是W下： 2 (1)美國專利3,013,054報道一種用于制備麥草畏的方法，其通過2,5-二氯苯酪中 間體而進(jìn)行。 3 (2)Zhang等，"Synthesis of Herbicide Dicamba,"Nongyao 2002,41(11),13-14 (化.）報道一種用于從2-5-二氯苯胺制備麥草畏的方法，其通過2，5-二氯苯酪中間體而進(jìn) 行。 4
[02化](3)Zhang等，"Study on the Preparation of Dicamba,"Nongyao 2002,41(7), 15-17(化.）報道一種用于從2,5-二氯苯酪制備麥草畏的=步方法。 5 (4)Eckstein等，Przem.Chem. 1979,58(10)，533-536(Pol.)報道一種用于從2,5- 6 二氯苯酪鋼鹽制備麥草畏的方法。
[0267] (5)美國專利3,345,157報道一種用于使2-?基-3,6-二氯-苯甲酸甲基化W提供 麥草畏的方法。
[0268] (6 )Matya化等，"2-Methoxy-3 , G-dichloro-benzoic acid Otkryt iya , Izobret.Prom.Obraztsy,Tovarnye ,Slake 1973,50( 18), 177-17對良道一種用于使2-?基-3，6-二氯-苯甲酸鋼鹽甲基化W提供麥草畏的方法。
[0269] (7)Zhang等，"Study on the 〇-A]_kylation for 3 ,G-dichlorosalicylic Acid by Qiloromethane/'Huangong Shikan 2002,16(12)45-48((?.)報道使2-?基-3,6-二氯- 苯甲酸0-烷基化W提供麥草畏。
[0270] (8)CN102942474A報道一種通過使2,5-二氯苯酪簇化W及用氯甲燒使3,6-二氯水 楊酸甲基化來提供麥草畏的方法。
[0271] (9)CN102125035B報道一種設(shè)及使2,5-二氯苯酪簇化W及用碳酸二甲醋使3,6-二 氯水楊酸甲基化來提供麥草畏的方法。
[0272] (10)CN1830942A報道一種設(shè)及用硫酸二甲醋使3,6-二氯水楊酸甲基化來提供麥 草畏的方法。
[0273] 因此，在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備麥草畏，即在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于 式(VI)的化合物：
[0280] 或其鹽的方法，該方法包括：[0281] 使在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(Ill-a)的化合物：
[0274]
[0275] 法包括使如本說明書中所公開制備并在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于 式(V-;
[0276]
[0277] 治物。
[0278] ^開設(shè)及一種用于制備麥草畏，即在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式 (VI)皆 1
[0282]
[0283] 荒酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成
的組自 ^生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV-a)的化合物：
[0284]
[0285]
[0286] C鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-a)的化合物：
[0287]
[0288]
[0289] 鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-b)的化合物：
[0290]
[0巧1] W及
[0292] 化成該式(VI)化合物或鹽。
[0293] 使式(V-b)化合物或鹽甲基化W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面 對應(yīng)3
[0294]
[02M]或其鹽的甲基化產(chǎn)物混合物；W及使所述式(V-C)化合物或鹽選擇性脫甲基化W 產(chǎn)生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產(chǎn)物混合物。在另一方面，轉(zhuǎn)化步驟包括使式(V-b)化 合物或鹽選擇性甲基化W產(chǎn)生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產(chǎn)物混合物。
[0296]在一個實施方案中，本公開設(shè)及一種用于制備麥草畏，即在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式 (VI)的化合物：
[0297
[0298 巧；
[0299
[0300 巧；
[0301 質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-^-Cs-鏈燒酸 組成I -量的在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(Ill-a)的化合物：
[0302
[0303
[0304 :量的式(III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑W產(chǎn) 生包' )的化合物：
[0305
[0306 ];
[0307 ]或鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-a)的化合物：
[0308
[0309] 或其鹽的苯酪產(chǎn)物混合物；W及
[0310] 簇化所述式(V-a)化合物或鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-b)的化合物：
[0311]
[0312] W及
[0313] 化成該式(VI)化合物或鹽。
[0314] H吏式(V-b)化合物或鹽甲基化W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面 對應(yīng)3
[0315]
[0316] 肉；W及使該式(V-C)化合物或鹽選擇性脫甲基化W產(chǎn) 生包^ k物混合物。在另一方面，轉(zhuǎn)化步驟包括使式(V-b)化合 物或^ VI)化合物或鹽的麥草畏產(chǎn)物混合物。
[0317] 干設(shè)及一種用于制備麥草畏，即在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式 (VI)自
[0318]
[0319] ：
[0320] 泡含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成自 應(yīng)于式（Ill-a)的化合物：
[0321]
[0322] 或其鹽；
[0323] 向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入重氮化劑W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式（IV-a)的化合 物：
[0324]
[0325] h
[0326] C鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-a)的化合物：
[0327]
[032引 h
[0329] 鹽W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-b)的化合物：
[0330] i'，
[0331] 3;化及
[0332] 轉(zhuǎn)化成該式(VI)化合物或鹽。
[0333] 掘使式(V-b)化合物或鹽甲基化W產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面 對應(yīng)3
[0334]
[0335] 或其鹽的甲基化產(chǎn)物混合物；W及使該式(V-C)化合物或鹽選擇性脫甲基化W產(chǎn) 生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產(chǎn)物混合物。在另一方面，轉(zhuǎn)化步驟包括使式(V-b)化合 物或鹽選擇性甲基化W產(chǎn)生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產(chǎn)物混合物。
[0336] 在一個實施方案中，方法進(jìn)一步包括從麥草畏產(chǎn)物混合物分離式(VI)化合物或 鹽。
[0337] VHI.實施例 [?？垡龑嵤├?:
[0扣9] 分析方法(2，5-二氯苯胺和2，5-二氯苯酪)
[0340]除非另外陳述，否則色譜法用于監(jiān)測在W下實施例中討論的重氮化/徑基化反應(yīng) 中消耗的2，5-二氯苯胺和產(chǎn)生的2，5-二氯苯酪：
[0341]
[0342] W下也討論某些實施例中使用的其它分析方法。
[03創(chuàng) A.薄層色譜法(TLC)方法
[0344] 在一種分析方法中，薄層色譜法(TLC)用于監(jiān)測反應(yīng)。舉例來說，W分別20比75比5 的比率使用二氯甲燒、己燒和甲醇的流動相進(jìn)行的化C給出2,5-二氯苯胺的保留因子約0.5 W及2，5-二氯苯酪的保留因子約0.3。當(dāng)用高儘酸鐘染色劑顯色時，2，5-二氯苯酪展現(xiàn)黃色 斑點。當(dāng)用鋼酸姉錠(CAM)染色劑顯色時，2,5-二氯苯胺展現(xiàn)藍(lán)色斑點。然而，2,5-二氯苯重 氮停留在板的基線處。2,5-二氯苯胺斑點在化C上消失通常指示2,5-二氯苯胺已轉(zhuǎn)化成2， 5-二氯苯重氮。
[0345] B.冊 LC 方法
[0346] 在另一分析方法中，HPLC用于監(jiān)測反應(yīng)。在配備有二極管陣列UV檢測器的Agilent 1260Infinity分析規(guī)模LC/MS純化系統(tǒng)上進(jìn)行HPLC，并且在280nm下監(jiān)測。管柱是Agilent Poroshe 11 120C-18EC，4.6x50mm，2.7微米，具有柱前過濾器。如下表1-A中所述，在2血/分 鐘流速的流動相水(0.1%S氣乙酸)和乙臘下進(jìn)行HPLC。
[0347] 表1-A:冊LC方法 LUJAV」 娜祭判h巧i-B甲所不W保留町間：
[0；35日]表1-B: HPLC保留時間
[0351] 123 2 2，5-二氯苯胺峰在HPLC上消失通常指示2，5-二氯苯胺已轉(zhuǎn)化成2，5-二氯苯重氮。 3 C.氣相色譜法質(zhì)譜分析方法
[03巧]使用J&W 122-5535 DB-5MS-UI(0.25mm xO.25皿 x30m)管柱在Agilent系統(tǒng)上進(jìn) 行氣相色譜法質(zhì)譜分析。方法:在80°C下保持I分鐘;2至9分鐘梯度80°C至320°C ;在320°C下 保持1分鐘。氮氣處于54mL/分鐘流速下，火焰離子化檢測器(FID檢測器），W及化L注射。 [0巧引 D.核磁共振方法
[0357] 在化ucker 600MHz儀器上操作核磁共振。根據(jù)需要使用來自Cambridge Isotope Laboratories, Ltd.的気化溶劑，包括甲醇、氯仿和二甲亞諷。
[。巧引 E.水含量方法
[0；359]使用從EMD Millipore獲得的Aqua Sl:ar CombiTitrant 5,在Mettler DL18 Karl Fischer儀器上操作水重量百分比測定。
[0360] 實施例2: 幽]分析方法(2,5-二氯苯重氮)
[0362] 開發(fā)一種用于評估重氮化反應(yīng)中2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮的轉(zhuǎn)化的分析 方法：
[0363]
[0364] 不分離產(chǎn)生的2,5-二氯苯重氮，而是代之W用次憐酸化3P〇2)巧滅并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的 1，4-二氯苯：
[03 化]
[0366] 盡管轉(zhuǎn)化的主要產(chǎn)物是1,4-二氯苯，但觀察到次憐酸反應(yīng)產(chǎn)生其它次要副產(chǎn)物， 如通過HPLC所檢測。接著測定產(chǎn)生的1,4-二氯苯的量，并且那個值用于計算裝入反應(yīng)中的 初始量的2，5-二氯苯胺轉(zhuǎn)化成2，5-二氯苯重氮的程度。
[0367] 具體來說，在用亞硝酸鋼處理包含2，5-二氯苯胺的反應(yīng)介質(zhì)并升溫至室溫之后， 將所得反應(yīng)混合物的等分試樣(約200mg)稱重至IOmL容量瓶中，并且添加一定體積的次憐 酸(50%重量/重量的次憐酸/水溶液;約10倍于反應(yīng)混合物等分試樣的體積)至瓶中，并且 W與J. Org. Chem.第42卷，第8期，1977; J. Am. Chem. Soc.第72卷，第7期，1950中報道的分析 方法類似的方式在室溫下攬拌巧滅的混合物5分鐘。接著用甲醇（多達(dá)IOmL)稀釋巧滅的混 合物W溶解存在的任何沉淀，并且通過HPLC加 W分析。導(dǎo)出1,4-二氯苯的響應(yīng)因子并用于 定量那個化合物。
[0368] 也可在不進(jìn)行次憐酸處理下評估反應(yīng)混合物的等分試樣W使用適當(dāng)響應(yīng)因子測 量剩余2，5-二氯苯胺，接著從裝入反應(yīng)中的2，5-二氯苯胺的初始量減去測量量W確定產(chǎn)生 的2，5-二氯苯重氮的相應(yīng)量。
[0369] 實施例3:
[0巧0] 在硫酸中重氮化/徑基化(兩相回流)
[0371] 從1251111乙醇/水(3/2體積/體積)再結(jié)晶2,5-二氯苯胺（105111111〇1，51邑111曰41化1油） W產(chǎn)生2,5-二氯苯胺的精細(xì)精細(xì)灰白色晶體（89.6%產(chǎn)率）。在第一實驗中，添加16. Ig (123mmol)75% (重量百分比）硫酸水溶液至12.3mmol再結(jié)晶的2，5-二氯苯胺中，此起使所 得混合物的溫度增加至約60°C的放熱反應(yīng)。在40mL燒杯中劇烈攬拌混合物，同時使用冷水 浴使溫度降低至約10至20°C。冷卻產(chǎn)生2,5-二氯苯胺重氮硫酸鹽的成團(tuán)混懸液。刮勺用于 進(jìn)一步研磨和粉碎混懸液直至混懸液變勻和。一次性添加亞硝酸鋼(910mg，13.2mmol)至混 懸液中，從而導(dǎo)致澄色氣體(NOx)逸出W及產(chǎn)生非均質(zhì)混合物。在室溫下攬拌混合物1小時。 添加固體氨基橫酸(80mg，0.9mmol)，并且再攬拌混合物30分鐘。接著歷經(jīng)10分鐘時期通過 吸移器將粘稠和腐蝕性混合物等分至加熱的二甲苯（13.5mL，在約125°C下）中。在回流下攬 拌混合物30分鐘。停止攬拌，并且使混合物冷卻至室溫過夜。當(dāng)在反應(yīng)容器中時，各相分配。 分離二甲苯層，并且使用HPLC響應(yīng)因子確定2,5-二氯苯酪產(chǎn)率(6.26%)。在水相中檢測到 2，5-二氯苯胺重氮和未反應(yīng)的2，5-二氯苯胺，但不可定量。
[0372] 低產(chǎn)率表明2，5-二氯苯胺重氮未完全形成，或水解反應(yīng)失敗。據(jù)假設(shè)2，5-二氯苯 胺硫酸鹽和2,5-二氯苯胺重氮中間體的不良溶解性可能促成2,5-二氯苯酪產(chǎn)物的低產(chǎn)率。 為完全溶解2，5-二氯苯胺W及確保形成硫酸鹽，進(jìn)行4個額外實驗，其中加熱2，5-二氯苯 胺/硫酸溶液至94°CW提供均質(zhì)溶液。冷卻溶液至約10°C至20°C，并且其變?yōu)榉蔷|(zhì)混合 物。接著歷經(jīng)15分鐘時期分段添加亞硝酸鋼。如上所述在二甲苯中進(jìn)行水解W產(chǎn)生2,5-二 氯苯酪產(chǎn)物的產(chǎn)率在23%至50%的范圍內(nèi)，如下表3-A中所報道：
[0趴]表3-A: 2，5-二氯苯酪產(chǎn)率(硫酸/兩相回流)
[0374]
12345 *是指水解后有機(jī)相的HPLC。 2
[。巧引實施例4: 3
[0巧7] 在硫酸中重氮化/徑基化(蒸饋) 4 添加2，5-二氯苯胺(8.95mmol)至含有濃硫酸(4mL)的反應(yīng)器中，并且加熱混合物 至65°C W溶解全部2,5-二氯苯胺。冷卻所得溶液至2°C，并且形成非均質(zhì)漿液。歷經(jīng)15分鐘 時期添加亞硝酸鋼(9.5Immo 1)于硫酸(4mL)中的溶液至漿液中，其中達(dá)到最高溫度rC。使 漿液緩慢升溫至室溫，連接蒸饋裝置和接收瓶，并且加熱漿液至157°C。歷經(jīng)1.5小時時期通 過加料漏斗添加水（25mL)至反應(yīng)器中。再繼續(xù)加熱和蒸饋2.5小時W使產(chǎn)生的2,5-二氯苯 酪和水共沸至接收瓶中。 5 在冷卻饋出液后，2,5-二氯苯酪產(chǎn)物W白色固體形式沉淀(44%的固體產(chǎn)物分離 產(chǎn)率，W及饋出液中額外4.5%可已用有機(jī)溶劑萃?。?。不形成副產(chǎn)物，并且在反應(yīng)器的水相 中回收未反應(yīng)的2，5-二氯苯胺(9% )。2，5-二氯苯重氮的形成再次似乎受2，5-二氯苯胺在 硫酸中的溶解性阻礙。
[0380] 實施例5:
[0381] 溶解性研究
[0382] 在表5-A中報道的特定條件下評估S種不同可商購獲得來源的2,5-二氯苯胺 (Sigma、Acros和AlfaAesar)在若干不同溶劑中的溶解性。在進(jìn)行W及不進(jìn)行研磨下評估從 Sigma獲得的2,5-二氯苯胺。來自研究的結(jié)果報道于表5-A中。
[0383] 一般來說，2,5-二氯苯胺在所有溫度下都易溶于乙酸和=氣乙酸中。相比之下，它 在所有測試溫度下都不溶于濃鹽酸、75%硫酸（重量/重量硫酸/水)和甲酸中。盡管2,5-二 氯苯胺在80°C下可溶于濃硫酸中，但在較低測試溫度下的溶解性仍然有限。研磨2,5-二氯 苯胺似乎改進(jìn)在濃硫酸中的溶解性。
[0384] 當(dāng)添加硫酸至研磨或未研磨的2，5-二氯苯胺中時，2，5-二氯苯胺凝集并在它自身 上形成"外殼(crust r。據(jù)假設(shè)運(yùn)個外殼是2，5-二氯苯胺硫酸鹽，其形成并產(chǎn)生封閉2，5-二 氯苯胺，由此進(jìn)一步降低2,5-二氯苯胺溶解性的鹽囊。在通過攬拌棒或配備有獎葉的攬拌 桿劇烈攬拌下，通?？墒购?結(jié)殼化"2，5-二氯苯胺的混合物轉(zhuǎn)化成2，5-二氯苯胺硫酸鹽 的漿液。
[038
[0380j 頭月化1擎；[0387] 在乙酸中重氮化
[0388] 添加乙酸(4mL)至含有1.45旨(89.5臟〇1)2,5-二氯苯胺的燒杯中。使反應(yīng)混合物在 冰浴中冷至12°C，并且歷經(jīng)30分鐘的時期通過吸移器添加含亞硝酸鋼(0.81g，11.74mmol， 1.07當(dāng)量）的4mL水。有澄色氣體逸出，并且反應(yīng)混合物變稠密并變?yōu)槌紊?黃色。在添加亞 硝酸鋼之后，在12°C下攬拌反應(yīng)混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下儲存過夜。歷經(jīng)30分 鐘的時期通過吸移器添加混合物至含有回流硫酸(8.8mL)的反應(yīng)器中。歷經(jīng)3小時時期發(fā)生 蒸饋，在此期間，添加總計50mL水至回流混合物中。冊LC指示反應(yīng)器主要含有2,5-二氯苯 胺，并且饋出液含有小于1%2,5-二氯苯酪產(chǎn)生物。
[0389] 實施例7:
[0巧0] 在乙酸/硫酸中重氮化 [0巧1] A.重氮化反應(yīng)
[0392] 將2，5-二氯苯胺(8.95mmol)溶解于乙酸（16.9mL，32.9當(dāng)量）中，并且接著添加硫 酸巧.4mL，11.2當(dāng)量）。在添加硫酸之后，2，5-二氯苯胺初始保持溶解，但當(dāng)冷卻溶液至10°C 時，它變?yōu)槌砻懿煌该鞯木|(zhì)混合物。逐滴添加呈水溶液形式的亞硝酸鋼（12.3mmol，l.4當(dāng) 量，于5.6mL水中）。隨著繼續(xù)添加亞硝酸鋼，2，5-二氯苯重氮形成并被溶合。此時HPlX指示 不存在剩余2，5-二氯苯胺。接著逐滴添加所得2，5-二氯苯重氮溶液至未配備有蒸饋臂的反 應(yīng)器中硫酸(8.SmL)和水(36mU的回流(約100°C)溶液中，并且攬拌30分鐘。然而，HPLC未指 示在回流溶液中存在任何2,5-二氯苯酪。然而，據(jù)信增加反應(yīng)器溫度W及向反應(yīng)器添加蒸 饋臂將已導(dǎo)致產(chǎn)生一定量的2,5-二氯苯酪。
[0巧引 B.重氮化反應(yīng)(硫酸裝料)
[0394] 進(jìn)行研究W評估硫酸裝料對2,5-二氯苯胺向重氮轉(zhuǎn)化的影響。在運(yùn)個研究中，維 持乙酸裝料恒定(18當(dāng)量），并且W遞增方式降低硫酸裝料。
[0395] 添加乙酸（10.01111^，18當(dāng)量)至一系列含有2,5-二氯苯胺（1.50旨，9.26111111〇1)的燒杯 中。在單獨實驗中，添加遞減當(dāng)量的硫酸(8.26至1.0當(dāng)量)至燒杯中。在冰浴((TC至I(TC)中 冷卻反應(yīng)混合物，并且通過注射累用表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸 鋼W嫌)（3.24血，3M，1.05當(dāng)量）。在添加完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且移除等分試 樣W用次憐酸處理來使產(chǎn)生的任何重氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。在280皿下對于剩余的2,5-二 氯苯胺和產(chǎn)生的1，4-二氯苯檢測的HPLC峰面積的相對比率報道于下表7-A中，并且在圖1中 顯示為柱狀圖。
[0398] 使硫酸裝料從8.26當(dāng)量降低至2.48當(dāng)量使2,5-二氯苯胺向重氮的轉(zhuǎn)化實際上增
[0396] ^^I 1 加。然而，在硫酸當(dāng)量低于2.48下，向重氮的轉(zhuǎn)化降低。
[0巧9] C.重氮化反應(yīng)(乙酸裝料)
[0400]也進(jìn)行類似研究W評估乙酸裝料對2,5-二氯苯胺向重氮轉(zhuǎn)化的影響。在運(yùn)個研究 中，維持硫酸裝料恒定(2.5當(dāng)量），并且W遞增方式降低乙酸裝料。
[0401 ]添加遞減量的乙酸（10至2.SmL，18至5當(dāng)量)至一系列含有2,5-二氯苯胺（1.50邑， 9.26mmo 1)的燒杯中。接著添加硫酸（2.27mL，2.5當(dāng)量)至各燒杯中。在冰浴((TC至1 (TC )中 冷卻反應(yīng)混合物，并且通過注射累用表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸 鋼W嫌)（3.24血，3M，1.05當(dāng)量）。在添加完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且移除等分試 樣W用次憐酸處理來使產(chǎn)生的任何重氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。在280皿下對于剩余的2,5-二 氯苯胺和產(chǎn)生的1,4-二氯苯檢測的HPLC峰面積的相對比率報道于下表7-B中，并且在圖帥 顯示為柱狀圖。 陳]表7-B:重氮產(chǎn)率相對于乙酸裝料
[0403]
1234 在測試條件下使乙酸裝料從18.0當(dāng)量降低至7.0當(dāng)量不實質(zhì)上降低溶解性或向重 氮的轉(zhuǎn)化。然而，在乙酸裝料低于7.0當(dāng)量下，觀察到溶解性W及向重氮的轉(zhuǎn)化降低。 2
[04化]D.重氮化反應(yīng) 3 添加乙酸（7.78mL，7當(dāng)量)和硫酸(4.54mL，2.5當(dāng)量）的溶液至含有2,5-二氯苯胺 (3.OOg, 18.52mmol)的燒杯中。在冰浴((TC至I(TC)中冷卻所得混合物，并且通過注射累用 表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸鋼(水嫌)(6.48mL，3M，1.05當(dāng)量）。在添加 完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產(chǎn)生的任何重 氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺完全轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。 4 實施例8:
[040引亞硝酸鋼當(dāng)量
[0409]進(jìn)行研究W評估為2,5-二氯苯胺完全轉(zhuǎn)化成2,5-二氯苯重氮所必需的硝酸鋼當(dāng) 量。具體來說，W不同當(dāng)量的亞硝酸鋼（0.90至1.10)操作五個重氮形成反應(yīng)。在每種情況 下，將2，5-二氯苯胺(9.26mmo 1)溶解于乙酸（18當(dāng)量）中，接著添加硫酸(8.26當(dāng)量）。使溶液 冷至10°C，并且通過注射累用表面下柔性針在0.4mL/min的速率下添加亞硝酸鋼。在30分 鐘、60分鐘和90分鐘對每個重氮形成反應(yīng)取樣，并且用IOX曲P02(50重量％于水中）處理等 分試樣。在280nm下對于剩余的2,5-二氯苯胺和產(chǎn)生的I，4-二氯苯檢測的HPLC峰面積的相 對比率報道于表8-A中，并且在圖3中顯示為柱狀圖。報道的每個數(shù)據(jù)點代表測量的S個間 隔的平均值，因為2,5-二氯苯重氮的形成極其快速，并且在隨時間轉(zhuǎn)化方面不存在差異。在 1. OO當(dāng)量亞硝酸鋼與1.05當(dāng)量亞硝酸鋼之間，2，5-二氯苯重氮形成似乎是完全的。
[0410] 表8-A:重氮產(chǎn)率相對于亞硝酸鋼裝料
[0411]
[0412] 也使用上述相同乙酸/硫酸反應(yīng)介質(zhì)和1.05當(dāng)量的亞硝酸鋼在室溫下制備2,5-二 氯苯重氮。在室溫下儲存混合物兩周，并且未觀察到重氮降解。
[041引 實施例9:
[0414] 硝酸鋼添加方法
[0415] 進(jìn)行研究W評估用于向含有2,5-二氯苯胺的反應(yīng)介質(zhì)中添加亞硝酸鋼的方法對 2，5-二氯苯胺向2，5-二氯苯重氮轉(zhuǎn)化的影響。
[0416] 在各種實驗中，W W下方式添加亞硝酸鋼；（i)分段W固體形式，（ii) W于硫酸中 的溶液形式，（iii) W水溶液形式，或（iv) W預(yù)制亞硝酷基硫酸形式。主要目的在于評估此 添加方法是否影響亞硝酸鹽向亞硝酸的原位轉(zhuǎn)化，亞硝酸向亞硝酷基硫酸的隨后原位轉(zhuǎn) 化，和/或亞硝酷基硫酸與2，5-二氯苯胺反應(yīng)W形成預(yù)定重氮。
[0417] A.添加固體亞硝酸鋼
[0418] 分段固體添加呈現(xiàn)連貫控制添加的挑戰(zhàn)。當(dāng)太多亞硝酸鋼添加至硫酸中時（即全 部亞硝酸鋼都不立刻溶解），亞硝酸在形成之后分解。一般來說，當(dāng)溶液溫度太溫?zé)峄騺喯?酸鹽濃度太高時，亞硝酸分解成水、二氧化氮和一氧化氮。當(dāng)分解發(fā)生時，觀察到氣體逸出 (澄色氣體)和溶液溫度增加。當(dāng)此類分解發(fā)生時，并非完全當(dāng)量的亞硝酸可用于與硫酸反 應(yīng)W原位形成亞硝酷基硫酸，并且不發(fā)生此類亞硝酷基硫酸與2,5-二氯苯胺反應(yīng)W形成預(yù) 定量的重氮。
[0419] 添加硫酸（20.23g，11.4當(dāng)量煙含有2,5-二氯苯胺（3. OOg, 18.52mmol)的燒杯中。 在環(huán)境水浴中冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并且歷經(jīng)15分鐘的時期分段添加固體亞硝酸鋼 (1.34旨，19.44臟〇1，1.05當(dāng)量）。在添加完成之后，移除等分試樣^用次憐酸處理來使產(chǎn)生 的任何重氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺94 %轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。
[0420] B.添加含亞硝酸鋼的濃硫酸
[0421] 試圖使用注射累添加亞硝酸鋼于濃硫酸中的溶液(大于4M)至含有2,5-二氯苯胺 的溶劑系統(tǒng)中。添加不成功，因為累施加于注射器柱塞的壓力導(dǎo)致注射器的內(nèi)含物從溶液 結(jié)晶析出。
[0422] 添加硫酸(30.07g，16.6當(dāng)量)至含有2，5-二氯苯胺(3. OOg，18.52mmol)的燒杯中。 冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并且通過注射器用表面下針逐滴添加亞硝酸鋼（1.34g，l.05當(dāng)量） 和硫酸(Sg)的溶液。當(dāng)亞硝酸鋼在注射器的壓力下從溶液析出時，注射器和針變得堵塞。需 要額外11.5g硫酸來溶合注射器內(nèi)含物，并且歷經(jīng)30分鐘的時期逐滴添加所得溶液。在添加 完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產(chǎn)生的任何重 氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。HPLC分析指示2,5-二氯苯胺與1,4-二氯苯的峰吸收度比率是1:2.1。 [0似]C.添加亞硝酸鋼的水溶液
[0424] 添加亞硝酸鋼的水溶液至含有2,5-二氯苯胺的反應(yīng)介質(zhì)中。當(dāng)添加水溶液至是含 2,5-二氯苯胺的濃硫酸的反應(yīng)介質(zhì)中時，添加是極度放熱的，并且對所得溶液的分析顯示 重氮與未反應(yīng)2，5-二氯苯胺的比率是2:1。然而，相比之下，當(dāng)添加水溶液至是含2，5-二氯 苯胺的乙酸/硫酸的反應(yīng)介質(zhì)中時，反應(yīng)是輕度放熱的。
[0425] 逐滴添加亞硝酸鋼(水嫌)（2.2M，1.05當(dāng)量)至含2,5-二氯苯胺（18.52mmol)的乙酸/ 硫酸中，并且導(dǎo)致向重氮的良好轉(zhuǎn)化。使亞硝酸鋼濃度增加至3M也提供向重氮的良好轉(zhuǎn)化。 然而，當(dāng)亞硝酸鋼濃度從3M增加至6M時，向重氮的轉(zhuǎn)化降低至小于70 %。據(jù)假設(shè)水在溶合重 氮和硫酸氨鋼(亞硝酸的形成的副產(chǎn)物)方面起作用，并且當(dāng)存在的水量降低時，硫酸氨鋼 從溶液沉淀析出。
[04%]在理論上，亞硝酸的分解傾向較小，并且當(dāng)使苯胺硫酸鹽溶液冷至(TC至10°C之間 的溫度時，應(yīng)有利于重氮的形成。然而，相對于在(TC至10°C的范圍內(nèi)的溫度，在室溫（約25 °C)下，在重氮形成方面似乎不存在顯著差異。只要攬拌和表面下添加亞硝酸鋼是充分的， 即可不需要較低溫度。
[0物]D.添加亞硝酷基硫酸
[04巧]逐滴添加亞硝酷基硫酸（40重量％于濃硫酸中，Sigma-Al化ich)至2,5-二氯苯胺 于硫酸W額》(60重量％ )中的混合物中。重氮的形成是定量的，高效的，較小程度放熱的，W 及分解傾向較小的。在50%至98%濃硫酸中重復(fù)反應(yīng)，其中2,5-二氯苯胺溶解性隨硫酸濃 度增加而增加。在所有硫酸濃度下都獲得類似結(jié)果，即完全轉(zhuǎn)化成重氮。
[04巧]向含有2,5-二氯苯胺（3. OOg ,18.52mmol)的燒杯中添加60重量％硫酸(水溶液） (18.01g，110.17mmol)。使溶液升溫至120°C，持續(xù)80分鐘W溶解2，5-二氯苯胺。在室溫下， 通過吸移器表面下添加亞硝酷基硫酸(40重量％于硫酸中）（6.25g，l.06當(dāng)量)至混合物中。 在添加完成之后，使反應(yīng)達(dá)到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產(chǎn)生的任何重 氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺96 %轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。
[0430] *林
[0431] 如由W上討論的實驗所指示，溫度和總體亞硝酸鋼濃度影響亞硝酸鋼添加的技術(shù) 性細(xì)節(jié)。一種導(dǎo)致完全轉(zhuǎn)化成重氮的令人滿意的方法(參見實施例10)設(shè)及在10°C的溫度 下，在頂置式攬拌下，通過表面下柔性針（16規(guī)格)添加如由注射累在0.5mL/min下遞送的亞 硝酸鋼水溶液(3M)至含2，5-二氯苯胺（18.52mmo 1反應(yīng)規(guī)模）的乙酸和硫酸（7: 2.5摩爾比） 混合溶劑系統(tǒng)中。
[0側(cè) E.逐滴添加至濃硫酸反應(yīng)介質(zhì)中
[0433]在配備有頂置式攬拌器的圓底燒瓶中將2，5-二氯苯胺（18.52mmol)溶解于濃硫酸 (8.27mL，8.38當(dāng)量）中。在10°C下逐滴添加亞硝酸鋼（19.63mmol，1.06當(dāng)量）于硫酸 (8.27mL，8.38當(dāng)量）中的溶液至2，5-二氯苯胺硫酸鹽的攬拌混合物中。冊LC分析指示約 20%的2,5-二氯苯胺未反應(yīng)。據(jù)信由于溶解性和處理條件，僅使用1.05當(dāng)量亞硝酸鋼定量 形成重氮在運(yùn)些條件下在濃硫酸溶劑系統(tǒng)中是不可能的。此外，進(jìn)一步據(jù)信在運(yùn)個濃度 (0.164g/mL)下在壓力增加條件(諸如注射累)下，硫酸中的亞硝酸鋼(不同于水溶液中的亞 硝酸鋼)更可能從溶液析出。然而，使用加料漏斗阻礙對亞硝酸鋼的遞送，該亞硝酸鋼在表 面下W及在低穩(wěn)定速率下被較佳遞送(如將已使用注射累的那樣）。
[0434] 實施例10:
[04對在乙酸/硫酸中重氮化
[0436] A.實驗 A
[0437] 在250mL圓底燒瓶中添加濃硫酸（13.62g，0 . Hmol，2.50當(dāng)量）至2，5-二氯苯胺 (9. OOg，0.055mo 1)于乙酸(23.35g，0.39mo 1，7.00當(dāng)量）中的溶液中。添加硫酸是放熱的。使 反應(yīng)混合物冷卻至室溫。它保持溶解，并且用頂置式獎葉攬拌器攬拌。冷卻含有2,5-二氯苯 胺的反應(yīng)混合物(并且一旦冷卻至(TC至10°C，即變?yōu)闈{液），并且通過注射累在0.5毫升/分 鐘下添加亞硝酸鋼的溶液(19.44mL，3M，l.05當(dāng)量）。將柔性針尖放置在溶液的表面下，并且 冰水浴用于維持溶液在(TC至10°C之間的溫度下。
[0438] 移除約20化溶液，并且使其與100化次憐酸（40重量％于水中）在2打蘭小瓶中反 應(yīng)。振蕩等分試樣30秒，用2mL甲醇稀釋，并且通過HPLC分析W測定未反應(yīng)2,5-二氯苯胺與 1,4-二氯苯（即重氮與次憐酸的脫氨基反應(yīng)的產(chǎn)物）的比率。HPLC指示2,5-二氯苯胺近似 100 %轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。
[0439] B.實驗 B
[0440] 在燒杯中添加濃硫酸(4.54mL，2.50當(dāng)量)至2，5-二氯苯胺(3. OOg，18.52mmo 1)于 乙酸（7.78mL，7.00當(dāng)量）中的溶液中。在冰浴((TC至1 (TC)中冷卻反應(yīng)混合物，并且通過注 射累用表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸鋼(6.48mL，3M，1.05當(dāng)量）。在添 加完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產(chǎn)生的任何 重氮轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺100 %轉(zhuǎn)化成1,4-二氯苯。
[0441 ] 實施例11:
[04創(chuàng)在乙酸/硫酸中重氮化/徑基化(兩相回流)
[0443] 在與先前在實施例3中討論的實驗類似的S個單獨實驗中，添加硫酸（15.OOg, 8.54當(dāng)量)至于乙酸（10.OOg, 18.61當(dāng)量)溶液中的含2,5-二氯苯胺(8.95mmol)中。在IOOmL 燒杯中劇烈攬拌混合物，同時使用冷水浴使溫度降低至約l〇°C。歷經(jīng)15分鐘逐滴添加亞硝 酸鋼W嫌)（1.21或1.37當(dāng)量，如表1l-A中所陳述）W產(chǎn)生非均質(zhì)混合物。在亞硝酸鹽添加之 后，添加氨基橫酸(0當(dāng)量至0.11當(dāng)量)至混合物中，并且攬拌混合物10分鐘。
[0444] 混合物達(dá)到室溫，并且通過注射累歷經(jīng)15分鐘至90分鐘時期添加至設(shè)置在130°C 下并含有二甲苯(40mU的反應(yīng)器中。在添加之后，兩相反應(yīng)混合物不維持設(shè)置溫度。盡管設(shè) 置溫度在130°C下，但溫度穩(wěn)定在97°C至lire下。攬拌混合物30分鐘至120分鐘。停止攬拌 并使混合物冷卻至室溫，并且各相分配。分離二甲苯層，并且使用HPLC響應(yīng)因子確定2,5-二 氯苯酪產(chǎn)率。2，5-二氯苯酪產(chǎn)物產(chǎn)率在1 %至34 %的范圍內(nèi)，如下表11-A中所報道：
[0445] 表11-A:2,5-二氯苯酪產(chǎn)率(兩相回流)
[0446]
[0447] *足巧承脾舊巧機(jī)和的HFLU
[0448] 報道的數(shù)據(jù)指示重氮形成是完全的，但向2,5-二氯苯酪的轉(zhuǎn)化在兩相條件下極 低。當(dāng)2,5-二氯苯酪形成時，它被萃取至二甲苯中。反應(yīng)器內(nèi)含物的相分配應(yīng)已提供2,5-二 氯苯酪產(chǎn)物，其可被蒸饋W產(chǎn)生純凈2，5-二氯苯酪。用GCMS分析有機(jī)相中的雜質(zhì)發(fā)現(xiàn)存在 硝化二甲苯和其它副產(chǎn)物。
[0449] 實施例12:
[0450] 在乙酸/硫酸中重氮化/徑基化(水蒸汽蒸饋)
[0451] A.用水水解
[0452] 在采用W下討論的蒸汽水解方法之前，如下所述進(jìn)行實驗W用水在反應(yīng)器中水解 重氮。
[0453] 在燒杯中添加濃硫酸(9.86邑，11.23當(dāng)量)至2,5-二氯苯胺（1.45邑，8.951111]1〇1)于乙 酸（17.70g，32.94當(dāng)量）中的溶液中。在冰浴((TC至I(TC)中冷卻反應(yīng)混合物，并且逐滴添加 于水(6.50mL)中的亞硝酸鋼(0.85g，1.37當(dāng)量）W便不使反應(yīng)溫度升高超過10°C。在添加完 成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且HPlX指示不存在2，5-二氯苯胺。全部苯胺都被假定已 轉(zhuǎn)化成重氮。
[0454] 向配備有接收瓶的S頸圓底燒瓶中添加水(20mL)和硫酸（IOmL)。加熱溶液至120 °C，并且歷經(jīng)1小時分?jǐn)?shù)份添加重氮混合物(8.95mmol)。在1小時和2小時添加水(2x20mL)， 并且持續(xù)蒸饋總計4小時。用乙酸乙醋萃取接收瓶的內(nèi)含物W提供10%產(chǎn)率的2,5-二氯苯 酪，同時在反應(yīng)器中定量16%產(chǎn)率的2,5-二氯苯酪。
[04巧]B.用水(逐滴添加至反應(yīng)器中）水解
[0456] 如下所述進(jìn)行實驗W用通過加料漏斗逐滴添加至反應(yīng)器中的水水解重氮。
[0457] 在燒杯中添加濃硫酸(7.36邑，8.38當(dāng)量)至2,5-二氯苯胺（1.45邑，8.951111]1〇1)中。在 冰?。?TC至I(TC)中冷卻反應(yīng)混合物，并且逐滴添加于硫酸（5mL)中的亞硝酸鋼（0.81g， 1.31當(dāng)量）W便不使反應(yīng)溫度升高超過10°C。在添加完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。
[0458] 通過加料漏斗歷經(jīng)2小時時期向配備有接收瓶的含有2,5-二氯苯重氮硫酸鹽 (8.95mmol)的=頸圓底燒瓶中添加水(25mL)，同時加熱反應(yīng)器至120°C。通過真空過濾來過 濾接收瓶的內(nèi)含物W分離固體2,5-二氯苯酪(44%產(chǎn)率）。用響應(yīng)因子分析饋出液濾液W給 出2,5-二氯苯酪的額外4.5%產(chǎn)率。
[0459] C.用水(存在于反應(yīng)器中）水解
[0460] 在燒杯中添加濃硫酸(27.3g，24.1當(dāng)量)至2,5-二氯苯胺（1.90g，11.74mmo 1)于水 (7.5mL)中的溶液中。在冰浴((TC至10分鐘）中冷卻反應(yīng)混合物，并且歷經(jīng)10分鐘逐滴添加 于水(5mL)中的亞硝酸鋼(0.97g，1.20當(dāng)量）。在添加完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。 [0461 ]向含有2，5-二氯苯重氮硫酸鹽（11.7mmol)的大號小瓶中添加水(20mL)，并且加熱 小瓶至l〇〇°C，持續(xù)2.5小時。用乙酸乙醋和水萃取反應(yīng)混合物，但未檢測到2,5-二氯苯酪。 [04創(chuàng) D.用水水解(水蒸汽蒸饋一溫度的影響)
[0463] 進(jìn)行研究W評估在不同溫度下使用水蒸汽蒸饋來使重氮水解成2,5-二氯苯酪產(chǎn) 物。
[0464] 在燒杯中添加濃硫酸(60.0 Og, 8.26當(dāng)量)至2,5-二氯苯胺（12. OOg, 0.074mol)于 乙酸(80.OOg, 17.99當(dāng)量）中的溶液中。在冰浴((TC至I(TC)中冷卻反應(yīng)混合物，并且通過注 射累表面下添加于水(32mL)中的亞硝酸鋼(5.37g，1.05當(dāng)量）W便不使反應(yīng)溫度升高超過 20°C。在添加完成之后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并且HPlX指示不存在2，5-二氯苯胺。全部 苯胺都被假定已轉(zhuǎn)化成重氮。
[0465] 添加硫酸(40mL)至配備有側(cè)臂冷凝器、接收瓶和表面下蒸汽進(jìn)口的；頸圓底燒瓶 中，并且加熱至對于試驗設(shè)置的溫度（104°C、13(TC或150°C)。在約0.34scf/分鐘的設(shè)置速 率下裝入蒸汽。通過注射累在0.8至1.25毫升/分鐘下添加重氮混合物（19.6mmol)。在添加 結(jié)束時，繼續(xù)蒸汽10分鐘，接著關(guān)閉。冷卻反應(yīng)器至室溫，并且通過響應(yīng)因子來確定饋出液 和反應(yīng)器中2,5-二氯苯酪的產(chǎn)率并求和。結(jié)果報道于下表12-A中。一般來說，對于在溫度低 于150°C下進(jìn)行的反應(yīng)，2，5-二氯苯酪產(chǎn)率較低。 隣]表12-A: 2，5-二氯苯酪產(chǎn)率相對于反應(yīng)器溫度 「(W>7l
[0468]此外，通過Karl Fischer分析來測定溜出液和反應(yīng)器中的水量。定量作為沖洗物 或重氮溶液的一部分添加的任何水，并且被減去W確定作為蒸汽添加的水的量。收集的水 的量和向反應(yīng)器中輸入蒸汽的時長確定近似蒸汽流速。
[0側(cè) E.用水水解(水蒸汽蒸饋一蒸汽速率)
[0470]進(jìn)行研究W評估在不同蒸汽速率下使用水蒸汽蒸饋來使重氮水解成2,5-二氯苯 酪產(chǎn)物。降低饋出液中收集的水的質(zhì)量可由于多種原因而是有益的，包括其中將用二甲苯 萃取2,5-二氯苯酪產(chǎn)物的情況。為萃取2,5-二氯苯酪所需的二甲苯的需求量被確定為85重 量％的二甲苯和2，5-二氯苯酪溶液（即約17mL二甲苯對應(yīng)于每18.5mmol 2，5-二氯苯酪）。 初始水解反應(yīng)采用約0.3scf/min至約0.4scf/min的蒸汽，并且在饋出液中產(chǎn)生超過300g 水。使用降低的蒸汽速率進(jìn)行其它水解反應(yīng)，由此降低收集的饋出液的質(zhì)量。
[0471] 添加硫酸(40mL)至配備有側(cè)臂冷凝器、接收瓶和表面下蒸汽進(jìn)口的S頸圓底燒瓶 中，并且加熱至150°C。在對于各試驗設(shè)置的速率(0.38scf/分鐘至0.06scf/分鐘）下裝入蒸 汽。通過注射累在1.25毫升/分鐘下添加重氮混合物（18.52mmol)。在添加結(jié)束時，繼續(xù)蒸汽 5分鐘，接著關(guān)閉。繼續(xù)加熱直至蒸饋頭溫度下降至低于9(TC (約5分鐘），接著冷卻反應(yīng)器至 室溫。通過響應(yīng)因子來確定饋出液和反應(yīng)器中2,5-二氯苯酪的產(chǎn)率并求和。結(jié)果報道于下 表12-B中。
[0472] 表12-B: 2，5-二氯苯酪產(chǎn)率相對于蒸汽速率
[0473]
[0474]
[04巧]實施例13:
[0476] 在乙酸/硫酸中水解(水蒸汽蒸饋)
[0477] 將重氮鹽溶液(使用乙酸/硫酸介質(zhì)制備)裝載至去皮重的配備有14規(guī)格柔性針尖 的氣密注射器中，并且稱重。添加約40g濃硫酸(大于98重量％ )至配備有攬拌棒、具有接收 瓶的側(cè)臂冷凝器、表面下蒸汽進(jìn)口、加熱套和J邸M溫度探頭的250mL 3頸反應(yīng)器中。當(dāng)酸溫 度達(dá)到150°C時，在約0 . Iscf/分鐘至0.2scf/分鐘下施加蒸汽。同時，開始在接近硫酸表面 處或表面下用柔性針的尖端在1.25毫升/分鐘下添加重氮溶液。初始溫升給與反應(yīng)器180°C 至220°C的溫度。蒸饋頭最高溫度達(dá)到110°C。
[0478] 在重氮添加結(jié)束時（約10分鐘），將注射器稱重W確定添加的重氮的量 (18. Slmmol)。在添加后繼續(xù)裝入蒸汽5分鐘。加熱反應(yīng)器直至蒸饋頭溫度降低至90°C，并且 未收集到額外饋出液(約10分鐘）。一些2,5-二氯苯酪是在接收瓶的底部的固體，而一些被 溶解于饋出液中。用17mL二甲苯(基于萃取后二甲苯中含15重量％2,5-二氯苯酪)萃取接收 瓶內(nèi)含物，并且各相分配。2，5-二氯苯酪殘余物存在于裝置中，因此用甲醇沖洗裝置并收集 洗涂物。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析給出饋出液二甲苯相（65.7%)、饋出液水相 (5.1%)、反應(yīng)器殘余物(6.2%)和裝置沖洗物（17.7%)中2,5-二氯苯酪的產(chǎn)率百分比。將 產(chǎn)率百分比的結(jié)果求和W給出總產(chǎn)率(94.8%)。用次憐酸處理來自反應(yīng)器的等分試樣W測 定殘余重氮含量(0%)。
[04巧]質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)
[0480] 2,5-二氯苯酪：lHNMR(600MHz，CDCl3)S7.26(d，lH，J=10.2Hz)，7.06(d，lH，J = 2.4Hz)，6.92(dd，lHJ = 6.0,2.4Hz)，5.62(br s，-〇H)。
[0481 ] 2,5-二氯苯胺：111醒1?(6001化，0)3〇0)57.14((1，^，1 = 8.4化），6.82((1，^，1 = 2.4Hz)，6.58(dd，lHJ = 6.0,2.4Hz)。
[0482] 2,5-二氯苯重氮：lHNMR(600MHz，D20)S8.52(d，lH，J = 2.4Hz)，8.04(dd，lH，J = 6.6,2.4Hz)，7.80(d，lH，J = 9.0Hz)。
[0483] 實施例14:
[0484] 在水解步驟之前巧滅
[0485] 進(jìn)行研究W評估為防止在水解步驟中形成副產(chǎn)物所必需的用氨基橫酸或尿素巧 滅過量亞硝酸的作用。如下所示，氨基橫酸和尿素與亞硝酸反應(yīng)并使其分解：
[0486]
[0487] 在運(yùn)個研究中，在120°C下在存在或不存在亞硝酸鋼和/或氨基橫酸下攬拌2,5-二 氯苯酪。在120°C下，2,5-二氯苯酪自身是穩(wěn)定的，并且溶解或烙融于各種溶劑中。在添加亞 硝酸鋼至溶液中并在120°C下加熱30分鐘后，所有溶液都具有一定副產(chǎn)物形成。用在1.1倍 于亞硝酸鋼當(dāng)量下添加的氨基橫酸重復(fù)實驗，其中如前所述加熱至120°C，持續(xù)30分鐘。畐U 產(chǎn)物形成降低，并且僅有含有硫酸的溶液具有副產(chǎn)物。結(jié)果報道于下表14-A中。
[0刪表14-A:2,5-二氯苯酪在特定溫度、時間和試劑/溶劑條件下的穩(wěn)定性
[0489]
[0490] 1 如運(yùn)個實施例中所述使用尿素或氨基橫酸似乎不影響水解反應(yīng)中2,5-二氯苯酪 的產(chǎn)率。通常在先前實施例中所述的水解反應(yīng)中觀察到棟色/澄色反應(yīng)器殘余物。然而，使 用尿素或氨基橫酸似乎不降低運(yùn)個反應(yīng)器殘余物。一般來說，似乎可在重氮冷卻至室溫之 后，將氨基橫酸或尿素在2，5-二氯苯胺裝料量的0.05 %至0.10 %下W固體形式或W水溶液 形式裝料W抵消過量亞硝酸鋼裝料。
[04W] 實施例15:并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝基來源 [04巧]A.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至硫酸溶液中
[0494] 將濃硫酸(6.05旨，0.06111〇1，0.5當(dāng)量)放置在配備有頂置式攬拌器的2501111^^頸圓 底燒瓶中，并且在冰-水浴中冷卻。通過兩個個別注射累并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的 溶液(25wt/wt%，76.76g，0.12mol)和亞硝酷基硫酸于硫酸中的溶液(40wt/wt%，41. llg， 1.08當(dāng)量）。通過將溶液滴入攬拌反應(yīng)中來進(jìn)行苯胺溶液的添加，同時通過在反應(yīng)介質(zhì)的表 面下引入溶液來進(jìn)行亞硝酷基硫酸溶液的添加?？刂铺砑铀俾蔠使兩種添加均在41分鐘內(nèi) 完成，在所述時間期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度低于15°C。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達(dá) 到室溫。
[04巧]B.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至混合乙酸和硫酸溶液中
[0496] 將乙酸(99%，200.15g，3.33mol，5.4當(dāng)量)放置在配備有頂置式攬拌器的1500ml 玻璃容器中。在冰-水浴中冷卻溶液，并且添加濃硫酸(96%，160.05g，1.57mol，2.54當(dāng)量）。 并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（26.0巧*/^*%，384.6旨，0.62111〇1)和亞硝酷基硫酸 于硫酸中的溶液(40wt/wt% ,202.5g，1.03當(dāng)量）。通過在反應(yīng)介質(zhì)的表面下引入溶液來進(jìn) 行亞硝酷基硫酸溶液的添加。控制添加速率W使兩種添加均在2.15小時內(nèi)完成，在所述時 間期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度在-4°C至10°C之間。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達(dá)到室 溫，并且再攬拌至少2小時。
[0497] 重復(fù)實驗B，例外之處是使用2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（29. Iwt/wt%， 345. Og，0.62mol)，并且同時添加在2.5小時內(nèi)完成。
[0刪 C.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至硫酸溶液中
[0499]將濃硫酸（15.84g，2.6當(dāng)量)放置在配備有頂置式攬拌器的250mLS頸圓底燒瓶 中，并且在冰-水浴中冷卻。將2，5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（19.23wt/wt %，50.9 Ig， 0.060111〇1)裝載至加料漏斗中，并且將亞硝酸鋼于水中的溶液(20巧*/^*%，22.30邑，1.07當(dāng) 量)裝載至注射累中。通過在反應(yīng)介質(zhì)的表面下引入溶液來進(jìn)行亞硝酸鋼溶液的添加?？刂?添加速率W使兩種添加均在60分鐘內(nèi)完成，在所述時間期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度低于15°C。 在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達(dá)到室溫。
[0如0] D.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至混合乙酸和硫酸溶液中 [0501 ] 添加硫酸(96% ,16.43g，2.50當(dāng)量)和乙酸(99% ,22.27g，5.70當(dāng)量)至配備有頂 置式攬拌器的250mLS頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中冷卻燒瓶。將2,5-二氯苯胺于乙酸中的 溶液(24.8wt/wt %，42.07g，0.064mol)裝載至去皮重的氣密注射器中，并且將亞硝酸鋼于 水中的溶液(20wt/wt%，23.25g，l .04當(dāng)量)裝載至單獨注射累中。通過在反應(yīng)介質(zhì)的表面 下引入溶液來進(jìn)行亞硝酸鋼溶液的添力日?？刂铺砑铀俾蔠使兩種添加均在90分鐘內(nèi)完成， 在所述時間期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度低于15°C。在添加完成之后，使形成的重氮鹽溶液達(dá)到 室溫。
[0如。E.并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸巧至混合乙酸和硫酸溶液中
[0503]在運(yùn)個實驗中，亞硝酸巧替代亞硝酸鋼用作亞硝基來源。如同亞硝酸鋼一樣，運(yùn)個 替代性堿金屬同樣與硫酸反應(yīng)W原位形成亞硝酷基硫酸W用于使2,5-二氯苯胺重氮化。添 加硫酸(96%，16.44g，2.5當(dāng)量)和乙酸(99% ,22.67g，5.78當(dāng)量)至配備有頂置式攬拌器的 250mLS頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中冷卻燒瓶。將2，5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（25wt/ wt%，42.73g，0.065mol)裝載至去皮重的氣密注射器中，并且將亞硝酸巧于水中的溶液 (lOwt/wt% ,45.28g，0.52當(dāng)量)裝載至單獨注射累中。通過在反應(yīng)介質(zhì)的表面下引入溶液 來進(jìn)行亞硝酸巧溶液的添加?？刂铺砑铀俾蔠使兩種添加均在90分鐘內(nèi)完成，在所述時間 期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度低于15°C。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達(dá)到室溫。過濾不溶 性固體，并且使濾液經(jīng)受用水進(jìn)行的下一徑基化步驟。
[0504]將重氮鹽溶液濾液(0.055mol，0.643mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規(guī)格 柔性針尖的氣密注射器中。將水(50.86g，2.82mol)裝載至第二去皮重的配備有16規(guī)格柔性 針尖的氣密注射器中。將硫酸(96%，20g)放置在配備有攬拌棒、具有接收瓶的側(cè)臂冷凝器、 加熱套和JKEM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)到150°C時，通過W上提及的兩 個注射累并行添加重氮鹽溶液和水?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽溶液添加在72分鐘內(nèi)完成， 并且水添加在82分鐘內(nèi)完成。在90分鐘之后，從反應(yīng)器移除加熱，并且之后未收集到額外饋 出液。將接收瓶中的內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā) 現(xiàn)饋出液中2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率是63.4%。
[0如引實施例16:在乙酸/硫酸中水解(水) 障]A.用水水解(并行添加水和重氮溶液)
[0507] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至硫酸溶液中來如實施例15-A中制 備重氮鹽溶液。將重氮鹽溶液(0. 〇54mol，0.953mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規(guī)格 柔性針尖的氣密注射器中。將水(46.Og,2.55mol ,47.2當(dāng)量)裝載至第二去皮重的配備有16 規(guī)格柔性針尖的氣密注射器中。將硫酸(85%，20g，3.19當(dāng)量)放置在配備有攬拌棒、具有接 收瓶的側(cè)臂冷凝器、加熱套和JKEM熱電偶的SOOmL 3頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)到150°C時， 通過W上提及的兩個注射累并行添加重氮鹽溶液和水?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽溶液添加 在33分鐘內(nèi)完成，并且水添加在70分鐘內(nèi)完成。蒸饋頭最高溫度達(dá)到11 (TC。
[0508] 加熱反應(yīng)器，屆時蒸饋頭溫度下降至低于90°C，并且在約85分鐘結(jié)束時未收集到 額外饋出液。將接收瓶中的內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量 分析發(fā)現(xiàn)饋出液中2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率是79.5%。
[0如9] B.用水水解(在并行添加水和重氮溶液之前和之后添加水)
[0510] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至混合乙酸和硫酸溶液中來如實施 例15-B中制備重氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的水解，其中在并行添加水和重氮溶液之 前和之后添加水。結(jié)果顯示在并行添加之前和之后添加水改進(jìn)了分離的2,5-二氯苯酪產(chǎn) 率。
[0511] 僅并行添加:使重氮鹽溶液經(jīng)受僅通過并行添加水和重氮溶液進(jìn)行的水解。將硫 酸(85%w/w，502.7g，14.18當(dāng)量)放置在反應(yīng)容器中，并且加熱至150°C。并行添加重氮鹽溶 液(0.62111〇1，0.683111111〇1/旨)和水(950旨，52.75111〇1)，在此期間維持反應(yīng)內(nèi)部溫度從135°(：至 170°C。控制添加速率W使兩種添加均在5小時15分鐘內(nèi)完成。在6小時35分鐘之后，從反應(yīng) 器移除加熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內(nèi)含物萃取至二甲苯(3x300g) 中。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)二甲苯萃取物中2,5-二氯苯酪的產(chǎn)率是 71.1%。
[0512] 在并行添加之前和之后添加水:使重氮鹽溶液經(jīng)受水解，其中在并行添加水和重 氮溶液之前和之后添加水。將重氮鹽溶液(0.49mol，0.652mmol/g)裝載至第一去皮重的滴 液漏斗（500mL)中。將水（880旨，48.86111〇1，98.96當(dāng)量）裝載至第二去皮重的滴液漏斗 (1000 mL)中。添加硫酸(85%，432g，7.58當(dāng)量)至配備有機(jī)械攬拌、具有接收瓶的側(cè)臂冷凝 器的ISOOmL五頸玻璃容器中，并且進(jìn)行油浴加熱。當(dāng)酸溫度達(dá)到165°C時，緩慢添加水（約 40mL)直至觀察到蒸饋橋中水恒定蒸饋。此時，并行添加重氮鹽溶液和水，在此期間維持內(nèi) 部溫度高于150°C?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽溶液添加在7小時內(nèi)完成，如通過維持內(nèi)部溫 度高于150°C所控制。在重氮添加完成之后添加額外水(約40mL)，并且接著移除熱源。將接 收瓶中的內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)饋出液中 2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率是93.7%。
[腳引 C. W并行添加進(jìn)行水解(水相對于蒸汽)
[0514] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至硫酸溶液中來如實施例15-C中制備重 氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的通過并行添加水解源和重氮溶液進(jìn)行的水解。水解源是 水或蒸汽。
[0515] 并行添加水:使重氮鹽溶液經(jīng)受通過并行添加水和重氮溶液進(jìn)行的水解。將重氮 鹽溶液(0.OSOmol，0.686mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規(guī)格柔性針尖的氣密注射 器中。將水(55.79g，3. IOmol ,62.0當(dāng)量)裝載至第二去皮重的配備有16規(guī)格柔性針尖的氣 密注射器中。將硫酸(77%，20g)放置至配備有攬拌棒、具有接收瓶的側(cè)臂冷凝器、加熱套和 JKEM熱電偶的250mLS頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)至ljl50°C時，通過兩個注射累并行添加重 氮鹽溶液和水?？刂铺砑铀俾蔠使兩種添加均在82分鐘內(nèi)完成。在90分鐘之后，從反應(yīng)器移 除加熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過 響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)饋出液中2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率是55.6%。
[0516] 并行添加蒸汽:使重氮鹽溶液經(jīng)受通過并行添加蒸汽和重氮溶液進(jìn)行的水解。將 重氮鹽溶液(〇.〇51mol，0.713mmol/g)裝載至去皮重的配備有14規(guī)格柔性針尖的氣密注射 器中。將硫酸(77 %，20g)放置在配備有攬拌棒、具有接收瓶的側(cè)臂冷凝器、加熱套和JKEM熱 電偶的250mLS頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)到150°C時，通過注射累開始重氮鹽溶液添加，并 且啟始蒸汽裝料(〇.〇39scf/min)?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽溶液添加和蒸汽裝料在90分鐘 內(nèi)完成。在90分鐘之后，從反應(yīng)器移除加熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的 內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)饋出液中2,5-二氯 苯酪的產(chǎn)率是70.0%。
[0517] 實施例17:在含有硫酸氨鋼的乙酸/硫酸中重氮化/水解 [化1引 A 用水水解(10 %外加硫酸氨鋼)
[0519] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至混合乙酸和硫酸溶液中來如實施例15-D中制備重氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的用水在外加于新鮮硫酸中的硫酸氨鋼存在下 進(jìn)行的水解。外加的硫酸氨鋼用于模擬將由在重氮化和水解的過程中使用再循環(huán)的硫酸產(chǎn) 生的溶劑系統(tǒng)。
[0520] 將重氮鹽溶液(0.060mol，0.620mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規(guī)格柔性 針尖的氣密注射器中。將水(57. OOg，2.85mol)裝載至第二去皮重的配備有16規(guī)格柔性針尖 的氣密注射器中。將硫酸(96%，20g)和硫酸氨鋼(2.45g，0.34當(dāng)量)放置在配備有攬拌棒、 具有接收瓶的側(cè)臂冷凝器、加熱套和化EM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)到 160°C時，通過兩個注射累并行添加重氮鹽溶液和水?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽溶液添加在 72分鐘內(nèi)完成，并且水添加在82分鐘內(nèi)完成。在90分鐘之后，從反應(yīng)器移除加熱，并且之后 未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的 HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)饋出液中2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率大體上是約88.0%。 腑1] B.重氮化/水解(10%外加硫酸氨鋼)
[0522] 通過在外加硫酸氨鋼存在下并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至混合乙酸和硫 酸溶液中來制備重氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的用水在外加于新鮮硫酸中的硫酸氨鋼 存在下進(jìn)行的水解。外加的硫酸氨鋼用于模擬將由在重氮化和水解的過程中使用再循環(huán)的 硫酸產(chǎn)生的溶劑系統(tǒng)。
[0523] 添加硫酸(96%，16.43g，2.50當(dāng)量）、乙酸（99%，22.27g，5.70當(dāng)量)和硫酸氨鋼 (0.81邑，0.10當(dāng)量)至配備有頂置式攬拌器的2501111^^頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中冷卻燒 瓶。將2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(24.8巧*/^*%，42.07旨，0.064111〇1)裝載至去皮重的氣 密注射器中，并且將亞硝酸鋼于水中的溶液(20巧*/^*%，23.25旨，1.04當(dāng)量)裝載至單獨注 射累中。控制添加速率W使兩種添加均在90分鐘內(nèi)完成，在此期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度低于 15°C。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達(dá)到室溫。
[0524] 將重氮鹽溶液(0.059mol，0.615mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規(guī)格柔性 針尖的氣密注射器中。將水(53. OOg，2.65mol)裝載至第二去皮重的配備有16規(guī)格柔性針尖 的氣密注射器中。將硫酸(96%，20g)和硫酸氨鋼(2.45g，0.33當(dāng)量)放置在配備有攬拌棒、 具有接收瓶的側(cè)臂冷凝器、加熱套和化EM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)到 160°C時，通過W上提及的兩個注射累并行添加重氮鹽溶液和水?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽 溶液添加在72分鐘內(nèi)完成，并且水添加在82分鐘內(nèi)完成。在90分鐘之后，從反應(yīng)器移除加 熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內(nèi)含物稱重并分離W進(jìn)行分析。通過響應(yīng) 因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)饋出液中2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率是82.0%。
[0525] 重復(fù)實驗W顯示用水在外加于新鮮硫酸中的硫酸氨鋼存在下水解具有致高產(chǎn)率。 結(jié)果顯不于表17中。
[0526] 表17:在外加有硫酸氨鋼的乙酸/硫酸中重氮化/徑基化
[0527]
[化巧]買砸例18:巧臺酸/再循許的備酸甲重熟化/氷鮮
[0529]進(jìn)行研究W評估使在水解步驟期間使用的硫酸再循環(huán)W及在重氮化/徑基化方法 步驟中再使用那個硫酸的可行性。研究的結(jié)果指示當(dāng)在方法中使用再循環(huán)的硫酸時，最終 產(chǎn)物2,5-二氯苯酪具有一致純度和產(chǎn)率。運(yùn)種用于商業(yè)規(guī)模工藝的方法將在經(jīng)濟(jì)上合乎需 要。
[化30] A.從水解反應(yīng)器再循環(huán)硫酸
[0531]在移除加熱套之后，使水解反應(yīng)器達(dá)到室溫。將反應(yīng)器稱重，并且將內(nèi)含物傾入或 刮入125血愛倫美燒瓶化rle皿巧er flask)中。用一部分二甲苯?jīng)_洗反應(yīng)器，并且添加二甲 苯洗涂物至燒瓶中。加熱燒瓶至l〇(TC并攬拌15分鐘。使二甲苯與水相分離。用另一部分二 甲苯處理燒瓶中的水相（10(TC，15分鐘），并且使二甲苯與水相分離。冷卻水性部分至室溫， 持續(xù)1小時。通過在燒結(jié)玻璃漏斗上真空過濾來分離從溶液析出的硫酸氨鋼鹽。用一部分二 甲苯洗涂固體。將鹽放置在40°C下的真空烘箱中24小時。在干燥之后，測量并記錄重量減 輕。分配濾液并分離水相。分析水性混合物的水、鋼和硫酸根含量?；旌衔锞哂屑s65%硫酸、 約6%硫酸氨鋼和約29%水的組成。使混合物經(jīng)受濃縮或直接用于在下一循環(huán)中水解重氮 ±h rm. O
[化扣]B.濃縮再循環(huán)的硫酸
[0533]在如實施例18-A中所述從水解反應(yīng)器再循環(huán)硫酸之后，使水性濾液經(jīng)受濃縮。將 濾液轉(zhuǎn)移至配備有攬拌棒、具有接收瓶的側(cè)臂冷凝器、加熱套和JKEM熱電偶的IOOmLS頸圓 底燒瓶中。逐漸加熱反應(yīng)器中的內(nèi)含物至185°C，在此期間發(fā)生一定蒸饋。當(dāng)反應(yīng)器溫度達(dá) 到185°C時，首先W溫和模式施加真空W防止暴沸，并且隨后使壓力緩慢降低至約15托。在 活躍蒸饋期間觀察到溫度降低。在反應(yīng)器溫度185°C下不再觀察到蒸饋之后，停止加熱與真 空兩者。濃硫酸具有約90 %硫酸、約2 %水和約8 %化服04的組成。濃硫酸用于下一重氮化反 應(yīng)中。
[化34] C.使用再循環(huán)且濃縮硫酸進(jìn)行重氮化
[0535] 添加再循環(huán)且濃縮硫酸（約90%，15.25邑，0.14111〇1，2.16當(dāng)量）和冰乙酸（99%， 22.99g，0.38mol，5.89當(dāng)量)至配備有頂置式攬拌器的250mLS頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中 冷卻燒瓶。通過兩個注射累并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（25wt/wt % ,42.29邑， 0.065111〇1)和亞硝酸鋼于水中的溶液(20巧*/^*%，23.84旨，1.07當(dāng)量）?？刂铺砑铀俾蔨使兩 種添加均在90分鐘內(nèi)完成，在此期間，維持反應(yīng)內(nèi)部溫度低于15°C。在添加之后，使形成的 重氮鹽溶液達(dá)到室溫。
[化％] D.使用再循環(huán)的硫酸進(jìn)行水解
[化37]將重氮鹽溶液(0.059mol，0.621mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規(guī)格柔性 針尖的氣密注射器中。將水(50.22g，2.51mol)裝載至第二去皮重的配備有16規(guī)格柔性針尖 的氣密注射器中。將再循環(huán)的硫酸(約65% ,29.66g)放置至配備有攬拌棒、具有接收瓶的側(cè) 臂冷凝器、加熱套和JKEM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當(dāng)酸溫度達(dá)到160°C時，通過兩個 注射累并行添加重氮鹽溶液和水?？刂铺砑铀俾蔠使重氮鹽溶液添加在60分鐘內(nèi)完成，并 且水添加在70分鐘內(nèi)完成。蒸饋頭最高溫度達(dá)到Iior。加熱反應(yīng)器，屆時蒸饋頭溫度下降 至低于9(TC，并且在約80分鐘結(jié)束時未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內(nèi)含物稱重并分 離W進(jìn)行分析。2，5-二氯苯酪殘余物存在于蒸饋裝置中，因此用甲醇沖洗裝置。收集并定量 洗涂物。通過響應(yīng)因子進(jìn)行的HPLC定量分析發(fā)現(xiàn)饋出液中2,5-二氯苯酪的產(chǎn)率是88.5%， 并且從裝置沖洗物回收的2，5-二氯苯酪的產(chǎn)率是2.11 %。
[化測 E.使用再循環(huán)的硫酸進(jìn)行重氮化/水解(循環(huán))
[0539] 將如實施例18-C和18-D中所述使用再循環(huán)且濃縮硫酸進(jìn)行的重氮化和使用再循 環(huán)的硫酸進(jìn)行的水解重復(fù)7個循環(huán)。評估各循環(huán)中2,5-二氯苯酪的純度與產(chǎn)率兩者。結(jié)果呈 現(xiàn)于表18中，并且顯示每個循環(huán)的純度與產(chǎn)率兩者均得W維持。
[0540] 棄15?.擊田丑偏的疏懶下的9 氯黑齡如睛前聲燕
[0541]
[0542]
[0543] 水水水水水水水水水水水
[0544] W上引用的所有參考文獻(xiàn)(專利和非專利)都W引用的方式并入本專利申請。那些 參考文獻(xiàn)的討論僅旨在概述由它們的作者作出的論斷。不認(rèn)可任何參考文獻(xiàn)(或任何參考 文獻(xiàn)的一部分)是相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)(或完全現(xiàn)有技術(shù)）。
【申請人】保留質(zhì)疑引用的參考文獻(xiàn)的準(zhǔn) 確性和相關(guān)性的權(quán)利。
【主權(quán)項】
1. 一種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV)的化合物或其鹽的方法：所述方法包括使在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(III)的化合物：或其鹽與重氮化劑在包含硫酸和選自由c2-c6-鏈烷酸和鹵代-&-〇5-鏈烷酸組成的組的 有機(jī)酸的反應(yīng)介質(zhì)中接觸以產(chǎn)生包含所述式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物;其中： R1 選自由以下組成的組：氫、鹵素、氰基、-ch3、-ch2〇h、-c(o)r2、-c(o)or4p-b(r 4)2; R2選自由以下組成的組:氫、C1-C6-烷基和-NRaRb;其中R#PR b獨立地選自由以下組成的 組:氛和Cl_C6-烷基;并且 R3選自由以下組成的組:氫和&-C6-烷基;并且 R4選自由以下組成的組:羥基和&-C6-烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是氫。3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述有機(jī)酸選自由以下組成的組：乙酸和三氟乙 酸。4. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述有機(jī)酸是乙酸。5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中引入所述反應(yīng)介質(zhì)中的所述重氮化劑是 亞硝?；蛩帷?. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中引入所述反應(yīng)介質(zhì)中的所述重氮化劑是 堿金屬亞硝酸鹽。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述重氮化劑選自由以下組成的組:亞硝酸鈉和亞硝 酸鈣。8. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括將所述重氮化劑、所述有 機(jī)酸和所述式(III)化合物或鹽同時引入所述反應(yīng)介質(zhì)中。9. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應(yīng)介質(zhì)，所述反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機(jī)酸;和任選地，第一量的所述式(III)化合物或鹽；以及 向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入第二量的所述式（III)化合物或所述化合物的鹽以及重氮化劑 以產(chǎn)生包含所述式(IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物。10. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應(yīng)介質(zhì)，所述反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機(jī)酸;和所述式(III)化合物或鹽；以及 向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入重氮化劑以產(chǎn)生包含所述式（IV)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合 物。11. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾所述式（III)化合物 或鹽，約1摩爾當(dāng)量至約33摩爾當(dāng)量的所述有機(jī)酸。12. 如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述反應(yīng)介質(zhì)包含每摩爾所述式（III)化合物 或鹽，約1摩爾當(dāng)量至約11摩爾當(dāng)量的所述硫酸。13. 如權(quán)利要求9至12中任一項所述的方法，其中所述有機(jī)酸與所述硫酸的摩爾比是約 30:1 至約 1:10。14. 如權(quán)利要求9至13中任一項所述的方法，其中向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入每摩爾所述式 (III)化合物或鹽，至少約〇. 9摩爾當(dāng)量的所述重氮化劑。15. 如權(quán)利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括使所述式（IV)化 合物或鹽水解成在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V)的化合物：或其鹽。16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中水解步驟包括同時添加所述重氮產(chǎn)物混合物和水 至包含硫酸的反應(yīng)介質(zhì)中。17. 如權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在所述水解步驟之前以 足以分解任何剩余重氮化劑的量添加猝滅劑至所述重氮產(chǎn)物混合物中。18. 如權(quán)利要求15至17中任一項所述的方法，其中所述式（IV)化合物或鹽在被水解之 前不從所述重氮產(chǎn)物混合物分離，并且所述方法包括水解所述重氮產(chǎn)物混合物中含有的所 述式(IV)化合物或鹽以產(chǎn)生包含所述式(V)化合物或鹽的苯酚產(chǎn)物混合物。19. 如權(quán)利要求15至18中任一項所述的方法，其中所述水解步驟包括使所述重氮產(chǎn)物 混合物經(jīng)受水蒸汽蒸餾以產(chǎn)生包含所述式(V)化合物或鹽的所述苯酚產(chǎn)物混合物。20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中由所述水蒸汽蒸餾產(chǎn)生的所述苯酚產(chǎn)物混合物是 包含所述有機(jī)酸、水和所述式(V)化合物或鹽的餾出液。21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括從所述餾出液回收所述有機(jī) 酸并使回收的有機(jī)酸再循環(huán)至先前方法步驟中。22. 如權(quán)利要求15至18中任一項所述的方法，其中所述水解步驟包括： 混合所述重氮產(chǎn)物混合物與有機(jī)溶劑以形成包含所述式（IV)化合物或鹽的兩相混合 物；以及 加熱所述兩相混合物以產(chǎn)生包含所述式(V)化合物或鹽的所述苯酚產(chǎn)物混合物。23. 如權(quán)利要求15至22中任一項所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括從所述水解步 驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環(huán)至先前方法步驟中。24. 如權(quán)利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括還原在結(jié)構(gòu)方面 對應(yīng)于式(II)的化合物：或其鹽的步驟以產(chǎn)生所述式(III)化合物或鹽。25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述還原步驟在包含重氮化步驟中使用的所述有 機(jī)酸的溶劑中進(jìn)行。26. 如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括從所述水解步驟回收所 述有機(jī)酸并使回收的有機(jī)酸再循環(huán)至所述還原步驟中。27. 如權(quán)利要求1至26中任一項所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括使所述式(V)化 合物或鹽轉(zhuǎn)化成式(VI)化合物： 或其鹽。28. -種用于制備在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(VI)的化合物或其鹽的方法：所述方法包括： 使在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(ΠΙ-a)的化合物：或其鹽與重氮化劑在包含硫酸和選自由c2-c6-鏈烷酸和鹵代-&-〇5-鏈烷酸組成的組的 有機(jī)酸的反應(yīng)介質(zhì)中接觸以產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(IV-a)的化合物： 或其鹽的重氮產(chǎn)物混合物；水解所述式(IV-a)化合物或鹽以產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-a)的化合物； 或其鹽的苯酚產(chǎn)物混合物；以&羧化所述式(V-a)化合物或鹽以產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-b)的化合物：或其鹽的羧化產(chǎn)物混合物；以及 使所述式(VI-b)化合物或鹽轉(zhuǎn)化成所述式(VI)化合物或鹽。29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中轉(zhuǎn)化步驟包括： 使所述式(V-b)化合物或鹽甲基化以產(chǎn)生包含在結(jié)構(gòu)方面對應(yīng)于式(V-c)的化合物：或其鹽的甲基化產(chǎn)物混合物；以及 使所述式(V-c)化合物或鹽選擇性脫甲基化以產(chǎn)生包含所述式(VI)化合物或鹽的麥草 畏廣物混合物。30. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中轉(zhuǎn)化步驟包括： 使所述式(V-b)化合物或鹽選擇性甲基化以產(chǎn)生包含所述式(VI)化合物或鹽的麥草畏 產(chǎn)物混合物。31. 如權(quán)利要求28至30中任一項所述的方法，其中所述方法包括將所述重氮化劑和包 含所述有機(jī)酸和所述式(III)化合物或鹽的溶液同時引入所述反應(yīng)介質(zhì)中。32. 如權(quán)利要求28至30中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應(yīng)介質(zhì)，所述反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機(jī)酸;和所述式(ΙΙΙ-a)化合物或鹽；以及 向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入重氮化劑以產(chǎn)生包含所述式（IV-a)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混 合物。33.如權(quán)利要求28至30中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應(yīng)介質(zhì)，所述反應(yīng)介質(zhì)包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機(jī)酸;和任選地，第一量的所述式(ΙΙΙ-a)化合物或鹽；以及 向所述反應(yīng)介質(zhì)中引入第二量的所述式（III)化合物或所述化合物的鹽以及重氮化劑 以產(chǎn)生包含所述式(IV-a)化合物或鹽的重氮產(chǎn)物混合物。
【文檔編號】C07C245/20GK105873900SQ201480069644
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月17日
【發(fā)明人】B·德科特, M·D·麥克雷諾茲, J·J·帕羅, R·S·沃德勒
【申請人】孟山都技術(shù)公司