氫溴酸樟柳堿的晶型d及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及氫溴酸樟柳堿的新晶型及其制備方法。本發(fā)明提供的氫溴酸樟柳堿的新晶型命名為晶型D。本發(fā)明的晶型穩(wěn)定性好，溶解度和引濕性符合藥用要求，并且制備工藝操作簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。本發(fā)明提供的晶型可用于制備治療偏頭痛、血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦血管所引起的急性癱瘓、震顫麻痹、抑郁癥等藥物的制劑。
【專利說明】
氫溴酸樟柳堿的晶型D及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及氫溴酸樟柳堿的新晶型及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]樟柳堿是從唐古特山茛菪植物中提取出的一種新抗膽堿能藥，是我國首先分離的 膽堿受體阻斷劑，臨床上主要使用的是它的氫溴酸鹽。氫溴酸樟柳堿可用于治療偏頭痛、血 管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦血管所引起的急性癱 瘓、震顫麻痹、抑郁癥等，也可用于有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥中毒的解毒。臨床使用樟柳堿制劑包 括片劑、注射劑和膜劑等，這些制劑在臨床發(fā)揮積極治療作用的同時(shí)也在穩(wěn)定性、溶出速度 等方面存在一定的不足。樟柳堿結(jié)構(gòu)如式(I)所示。
藥物多晶型(drug polymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀 態(tài)。多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方 面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。 因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，尋找和選擇更具優(yōu)勢(shì)的晶型，是藥物最初研 發(fā)以及上市藥品后續(xù)研發(fā)的重要內(nèi)容。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)CN1528304A公開了氫溴酸樟柳堿滴丸的制備方法，CN101219143B公開了 樟柳堿的治療用途，CN1981762A公開了樟柳堿的一種藥物組合物。現(xiàn)有技術(shù)中，公開了樟柳 堿相關(guān)的制劑制備方法和用途或藥物組合物，但尚未有專利公開氫溴酸樟柳堿的晶型及其 制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足提供氫溴酸樟柳堿的一種新 晶型，命名為晶型D。
[0006] 本發(fā)明制備得到的新晶型穩(wěn)定性好，引濕性和溶解度符合藥用要求，且制備工藝 操作簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。
[0007] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明技術(shù)方案如下。
[0008] 本發(fā)明提供的晶型D，其25 °C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta值為 23.2° ±0.2°、25.1° ±0.2°、29.0° ±0.2°處具有特征峰。
[0009] 進(jìn)一步地，晶型D的X射線粉末衍射圖還在2theta值為11.0° ±0.2°、14.0° ±0.2°、 17.7° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0010] 更進(jìn)一步的，晶型D的X射線粉末衍射圖還在2theta值為12.1° ±0.2°、16.8° 土 0.2°、21.4° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0011]優(yōu)選地，晶型D，其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在2theta值為23.2° 土 0.2°、25.1° ±0.2°、29.0° ±0.2° 處具有特征峰，在11.0° ±0.2°、14.0° ±0.2°、17.7° 土 0.2°、12.1° ±0.2°、16.8° ±0.2°、21.4° ±0.2°處具有衍射峰。
[0012] 優(yōu)選地，晶型D的X射線粉末衍射圖基本與圖1 一致。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型D，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示在加熱至191°C 附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型D，其熱重分析圖（TGA)顯示，在加熱至150°C時(shí)，具有約 0.4%的重量損失，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案是提供一種氫溴酸樟柳堿的晶型D的制備方法，是通過 反溶劑添加、氣液滲透的方法制備得到或通過加熱晶型C至130°C以上，并降溫至室溫制備 得到。
[0016] 所述反溶劑添加法制備晶型D，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，再通過 逐滴添加反溶劑，收集所得固體得到。所述正溶劑包括但不限于甲醇;所述反溶劑包括但不 限于乙酸乙酯、甲苯。
[0017] 所述氣液滲透法制備晶型D，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，制成澄清 溶液，并將裝有澄清溶液的小瓶放置在裝有反溶劑的密封小瓶中，通過滲透的方法制備得 到。所述正溶劑優(yōu)選甲醇;所述反溶劑優(yōu)選丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基異丁基酮。
[0018] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含有效治療量的氫溴酸樟柳堿晶型D和藥用輔 料的藥用組合物。一般是將治療有效量的氫溴酸樟柳堿晶型D與一種或多種藥用輔料混合 或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備 的。
[0019] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物可用于制備治療偏頭痛、血管性頭痛、視網(wǎng) 膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦血管所引起的急性癱瘓、震顫麻痹、抑 郁癥等藥物制劑中的用途。
[0020] 由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明提供的氫溴酸樟柳堿的晶型具有如下優(yōu)點(diǎn)：本 發(fā)明制備得到的新晶型穩(wěn)定性好，引濕性和溶解度符合藥用要求，且制備工藝操作簡(jiǎn)單，成 本低廉，對(duì)未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價(jià)值。
【附圖說明】
[0021] 圖1為氫溴酸樟柳堿晶型D的XRro圖。
[0022] 圖2為氫溴酸樟柳堿晶型D的DSC圖。
[0023]圖3為氫溴酸樟柳堿晶型D的TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 下述實(shí)施例中，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施;所述的氫 溴酸樟柳堿的起始物通過市售的方法獲得。在溫度數(shù)值前面的術(shù)語"約"表示接近該溫度 值，一般正負(fù)2 °C。例如，"約50 °C"包括48~52 °C的范圍。
[0025]未注明的實(shí)驗(yàn)條件為常規(guī)條件。
[0026] 本發(fā)明中所用到的名詞解釋如下： XRPD:X射線粉末衍射； DSC:差示掃描量熱分析； TGA:熱重分析； DVS:動(dòng)態(tài)水分吸附。
[0027] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下： X射線反射參數(shù):Cu，Ka; Kal (A)：1.540598； Ka2 (A)：1.544426； Ka2/Kal 強(qiáng)度比例:0.50; 電壓:45千伏特(kV); 電流:40毫安培(mA); 發(fā)散狹縫：自動(dòng)； 掃描模式:連續(xù)； 掃描范圍：自3.0至40.0度； 取樣步長(zhǎng):0.013度。
[0028]本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差示 掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下： 掃描速率：l〇°C/min; 保護(hù)氣體:氮?dú)狻?br>[0029]本發(fā)明所述的熱重分析(TGA)圖在TA Q500上采集。本發(fā)明所述的熱重分析(TGA) 的方法參數(shù)如下： 掃描速率:10 °C/min; 保護(hù)氣體:氮?dú)狻?br>[0030] 本發(fā)明所述動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動(dòng)態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動(dòng)態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下： 溫度：25°C; 載氣:N2(流速為200毫升/分鐘）； 單位時(shí)間質(zhì)量變化:〇. 002%/分鐘； 相對(duì)濕度范圍：〇%RH~95%RH。
[0031] 實(shí)施例1~2 反溶劑添加法制備氫溴酸樟柳堿晶型D: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表1中一定體積的正溶劑中，逐滴加入反溶 劑。添加反溶劑后，有固體析出，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，離心收集固體，干燥。表1中實(shí) 施例所得的固體分別標(biāo)記為樣品1~2,經(jīng)檢測(cè)，樣品1~2均為氫溴酸樟柳堿晶型D。
實(shí)施例3~6 氣液滲透法制備氫溴酸樟柳堿晶型D: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表2中一定體積的正溶劑中，并置于3mL小 瓶中，另向20mL小瓶中加入3mL反溶劑，將上述3mL小瓶敞口置于上述20mL小瓶中，將20毫升 小瓶密封，并在室溫下靜置4天。若析出固體，離心，干燥;若無固體析出，將溶液在室溫下?lián)] 發(fā)。收集固體，表2中實(shí)施例所得的固體分別標(biāo)記為樣品3~6,經(jīng)檢測(cè)，樣品3~6均為氫溴酸樟 柳堿晶型D。
實(shí)施例7 氫溴酸樟柳堿晶型D的制備方法： 稱取14.7mg氫溴酸樟柳堿，加熱至165°C后并冷卻至室溫。收集固體，經(jīng)檢測(cè)，所得固體 為晶型D。
[0034]本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。其XRPD圖如圖1，其DSC圖 如圖2,其TGA圖如圖3。
[0035]表 3

上述實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠 了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，應(yīng)該理解，這些實(shí)施例并不能夠用來限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氫溴酸樟柳堿的晶型D，其特征在于：其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻 射)在2也6七&值為23.2°±0.2°、25.1°±0.2°、29.0°±0.2°處具有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸樟柳堿的晶型D，其特征在于:其X射線粉末衍射圖還在 2theta 值為 11.0° ±0.2°、14.0° ±0.2°、17.7° ±0.2° 中的一處或多處具有衍射峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸樟柳堿的晶型D，其特征在于:其X射線粉末衍射圖 還在2theta值為12.1° ±0.2°、16.8° ±0.2°、21.4° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸樟柳堿的晶型D，其特征在于:其X射線粉末衍射圖如圖 1所示。5. -種氫溴酸樟柳堿的晶型D的制備方法，其特征在于，是通過反溶劑添加、氣液滲透 的方法制備得到或通過加熱晶型C至130°C以上，并降溫至室溫制備得到。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的反溶劑添加法，將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，再通 過逐滴添加反溶劑，收集所得固體得到。7. 所述正溶劑為甲醇;所述反溶劑為乙酸乙酯、甲苯。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氣液滲透法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，制成 澄清溶液，并將裝有澄清溶液的小瓶放置在裝有反溶劑的密封小瓶中，通過滲透的方法制 備得到;所述正溶劑為甲醇;所述反溶劑為丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基異丁基酮。9. 一種藥用組合物，其特征在于:所述治療活性成分包含如權(quán)利要求1至4中任意一 項(xiàng)權(quán)利要求所述的氫溴酸樟柳堿的晶型D。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK105820164SQ201610277250
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年5月1日
【發(fā)明人】劉昭華
【申請(qǐng)人】成都第制藥原料藥有限公司, 成都第一制藥原料藥有限公司