3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種能抑制二肽基肽酶-IV活性的3-(3-氨 基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽、其制備方法及其藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病影響全世界數(shù)百萬人，被認(rèn)為是21世紀(jì)人類死亡的主要威脅之一。隨著時 間推移，不被控制的糖尿病能損壞身體系統(tǒng)，包括心臟、血管、眼、腎和神經(jīng)。在全世界范圍， 糖尿病的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很沉重。
[0003] 有兩種主要類型的糖尿病，命名為I型和II型，其中II型糖尿病占全世界所有糖 尿病的超過90%。I型糖尿病特征為胰島素缺乏，主要由自身免疫介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞破壞 引起，II型糖尿病特征為胰島素分泌異常和隨之而來的胰島素耐受。為預(yù)防引起酮酸中毒， 患有I型糖尿病的患者必須攝取外源胰島素以存活。盡管II型糖尿病患者不像I型糖尿 病患者那樣依賴于外源胰島素，他們可能需要外源胰島素以控制血糖水平。
[0004] 二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP_IV)是絲氨酸蛋白酶，能特異性水 解多肽或蛋白質(zhì)N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型絲氨酸蛋白酶，其C 末端區(qū)域的Ser-Asp-His催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。DPP-IV為II 型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動物各組織。DPP-IV在分化上皮細(xì)胞表面表達(dá)，如腸、肝臟、 腎近端小管、前列腺、黃體和白細(xì)胞亞型如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。血清中存在DPP-IV的可 溶性蛋白形式，其結(jié)構(gòu)和功能與膜結(jié)合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結(jié)構(gòu)域。
[0005] DPP-IV有多種生理學(xué)相關(guān)底物，如炎癥趨化因子類、正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子 (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸細(xì)胞 活化趨化因子和巨噬細(xì)胞衍生趨化因子、神經(jīng)肽類如神經(jīng)肽Y(neurop印tide Y，NPY)和P5 物質(zhì)、血管活性肽、腸降血糖素如胰高糖素樣肽（glucagon-like peptide-l，GLP-l)和葡萄 糖依賴性促膜島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
[0006] 抑制體內(nèi)DPP-IV可使內(nèi)源性GLP-I (7-36)水平上升，減少其拮抗物GLP-I (9-36) 的生成。因此，DPP-IV抑制劑可能對與DPP-IV活性相關(guān)的疾病有效，例如2型糖尿病，糖 尿病血脂異常，糖耐量降低（impaired glucose tolerance, IGT)，空腹血糖受損（impaired fasting plasma glucose, IFG)，代謝性酸中毒，酮病，食欲調(diào)節(jié)和肥胖。
[0007] 因此，抑制DPP-IV被認(rèn)為是新的治療II型糖尿病的治療途徑。
[0008] PCT/CN2010/080370 描述了一系列 3- (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪 衍生物，這類化合物在動物體內(nèi)表現(xiàn)出對DPP-IV具有良好的抑制活性。與其他DPP-IV抑制 劑相比，該3- (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物具有有效性更高、選擇性更 高的優(yōu)點。其公開了化合物（R) 2-((3-(3-氨基哌啶-1-基）-6-甲基-5-氧代_1，2, 4-三 嗪-4 (5H)-基）甲基）-4-氟芐腈（以下簡稱化合物A)，結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下式 II所示：
2. 如權(quán)利要求1所述的3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲 酸鹽，其特征在于，其熔點為95°C _115°C。
3. -種制備如權(quán)利要求1-2任一權(quán)利要求所述的3- (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧 代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽的方法，其特征在于，該制備方法包含以下步驟：將 3_ (3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物進(jìn)行精制，以有機溶劑或有機溶劑 與水的混合溶液作為溶劑，分別溶解苯甲酸和和精制后的3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧 代-1，2,4-三嗪衍生物，內(nèi)溫保持在10°C~35°C下向3-(3_氨基哌啶-1-基）-5_氧 代-1，2, 4-三嗪衍生物溶液中滴加等摩爾的苯甲酸溶液，所得反應(yīng)液洗滌過濾，濃縮干燥， 即得3-(3-氨基哌啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述的有機溶劑為乙醇、四氫呋喃等或其兩種 任意比例的混合物。
5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述的內(nèi)溫為15°C~25°C。
6. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述的內(nèi)溫為15°C~25°C。
7. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-2任一權(quán)利要求所述的3-(3_氨基哌 啶-1-基）-5-氧代-1，2, 4-三嗪衍生物苯甲酸鹽和一種以上可藥用輔料。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽、其制備方法及其藥物組合物。所述3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物的苯甲酸鹽的結(jié)構(gòu)式如式II所示。本發(fā)明提供的化合物更適合開發(fā)成為一種優(yōu)良的治療II型糖尿病藥物，從而應(yīng)用于臨床，有效地保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，對用藥安全性和有效性提供了良好的保障。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，成本較低，收率及純度均較高，十分適宜大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P3-10, A61K31-53, C07D401-04
【公開號】CN104803972
【申請?zhí)枴緾N201510034007
【發(fā)明人】譚頌德, 謝福勝, 蔡澤綿, 植建瓊, 陳淑君, 王為波, 李同雙
【申請人】深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年1月23日
【公告號】WO2015110078A1