5`-脫氧-5-氟-n-｛4–[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；占捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及核苷類似物5' -脫氧-5-氟-N-{4 -[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酰 基}胞苷及其制備方法、制劑以及作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是一類嚴重危害人類生命健康的疾病，是機體在致癌因素作用下，局部組織 的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異 常病變。表現(xiàn)為細胞過度增殖、分化異常，目前癌癥已成為人類第一死因，對人類生存構(gòu) 成最嚴重的威脅。藥物治療在治療腫瘤方面起作重要作用，抗腫瘤藥物品種繁多，作用機 理不同。多數(shù)抗腫瘤藥物的作用機制主要是阻止脫氧核糖核酸（DNA)、核糖核酸（RNA)或 蛋白質(zhì)的合成，或直接對這些大分子發(fā)生作用，從而抑制腫瘤細胞的分裂增殖，使之死亡。 有些藥物也可以通過改變體內(nèi)激素平衡而抑制腫瘤生長。目前抗腫瘤藥物主要分為6大 類：①抗代謝藥；②烷化劑；③細胞毒素類抗生素；④植物生物堿和其他天然藥；⑤抗腫瘤 激素類；⑥鉬類及其他抗腫瘤藥。
[0003] 核苷類似物是一類抗代謝藥抗腫瘤藥物，是利用生物電子等排原理，將DNA復(fù) 制中所需的嘌呤核苷、嘧啶核苷等單元物質(zhì)的結(jié)構(gòu)作化學(xué)修飾而得，經(jīng)細胞內(nèi)三磷酸化 后，通過抑制脫氧核苷三磷酸（dNTPs)的合成、摻入DNA或RNA分子中干擾細胞復(fù)制、競 爭性抑制DNA聚合酶等作用，特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞的分裂和繁殖，最終導(dǎo)致 腫瘤細胞死亡.核苷類類抗腫瘤藥物包括：1)鳥苷類似物，如鳥嘌呤核苷類藥物奈拉 濱（nelarabine) ;2)腺苷類似物，如氟達拉濱（fludarabine)、克拉屈濱（cladribine) 和氯法拉濱（clofarabine) ;3)噪呤類似物，如巰噪呤（mercaptopurine，6-MP)、硫鳥噪 呤（tioguanine，6-TG)和硫唑噪呤（azathioprine) ;4)尿啼陡及尿苷類似物，如氟尿啼 P定（5-FU，fluorouracil)、替加氟（tegafur)、卡培他濱（capecitabine)和 5_ 乙炔基尿 啼陡（5-ethynyluracil) ;5)胞苷類似物，如阿糖胞苷（cytarabine，ara-C)、吉西他濱 (gemcitabine)、阿扎胞苷（azacitidine，5_AC)和地西他濱（decitabine)。核苷類抗腫瘤 藥物在治療腫瘤方面起作重要作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種核苷類似物抗腫瘤藥物：5' -脫氧-5-氟-N-{4-[雙 (2-氯乙基）氨基]苯丁?；鶀胞苷（XBB-009)，具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
【主權(quán)項】
1?具有式I分子結(jié)構(gòu)的5' -脫氧-5-氟-N-{4 -[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁?；鶀 胞苷：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5'-脫氧-5-氟-N-{4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基} 胞苷的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 將4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酸與酰氯化試劑反應(yīng)生成4-[雙（2-氯乙基） 氨基]苯丁酰氯； (2) 5' -脫氧-5-氟胞苷與羥基保護試劑氯硅烷反應(yīng)，在咪唑的作用下，生成 2 '，3 ' -雙-〇-(叔丁基二甲基娃烷基）-5 ' -脫氧_5_氟胞苷； (3) 將步驟⑴得到的4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酰氯與步驟⑵得到的 2'，3' -雙-0-(叔丁基二甲基硅烷基）-5' -脫氧-5-氟胞苷反應(yīng)，在堿的作用下生成 N- {4_ [雙（2_氣乙基）氛基]苯丁醜基_2 '，3 ' -雙-〇-(叔丁基二甲基娃烷基）_5 ' -脫 氧_5_氟胞苷； (4) 將步驟（3)得到的N-{4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基-2'，3雙-〇-(叔丁基 二甲基硅烷基）-5 ' -脫氧-5-氟胞苷與四丁基氟化銨反應(yīng)得到5' -脫氧-5-氟-N- {4 -[雙 (2-氯乙基）氨基]苯丁酰基}胞苷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5'-脫氧-5-氟-N-{4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁酰基} 胞苷在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述癌癥包括血液系統(tǒng)的癌癥、實體瘤癌、 肉瘤或膠質(zhì)瘤。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述癌癥包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳 腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮膚癌或 膠質(zhì)瘤。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物包括有效治療量的5'-脫 氧-5-氟-N-{4-[雙（2-氯乙基）氨基]苯丁?；鶀胞苷以及藥學(xué)上可接受的藥物載體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為注射劑、口服制劑或外用制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物為乳劑、微乳劑、膠束劑、脂質(zhì)體、 片劑、膠囊劑或膏劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的藥物分子：5'-脫氧-5-氟-N-{4–[雙(2-氯乙基)氨基]苯丁?；鶀胞苷及其制備方法。本發(fā)明所述化合物具有良好的抗癌活性，可用于制備治療白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮膚癌或膠質(zhì)瘤的藥物。
【IPC分類】A61P35-00, C07H1-00, C07H19-067, A61P35-02, A61K31-7068
【公開號】CN104710489
【申請?zhí)枴緾N201410426100
【發(fā)明人】張躍華
【申請人】張躍華
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2014年8月26日