一種阿扎胞苷雜質(zhì)的制備方法
【專利說明】-種阿扎胞音雜質(zhì)的制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿扎胞巧的雜質(zhì)成分H聚氯酸二醜胺戊糖的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨髓增生異常綜合征（MD巧是一組W造血干細(xì)胞克隆性異常為特征的疾病，特點(diǎn) 是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭及有進(jìn)展 為急性髓細(xì)胞樣白血?。ˋML)的高危險(xiǎn)性。該病分為五種類型，即難治性貧血（RA)、環(huán)形鐵 粒幼細(xì)胞難治性貧血（RARS)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞 增多-轉(zhuǎn)變型（RAEB-T)、慢性粒-單核細(xì)胞白血病（CMML)。
[0003] 阿扎胞巧(Azacitidine)，結(jié)構(gòu)如式A所示，又名5-氮雜胞巧、5-氮雜胞嚼巧核 巧、氮胞巧、氮雜胞巧，商品名維達(dá)扎（Vidaza)，可用于對(duì)骨髓增生異常綜合征所有亞型的 治療。阿扎胞巧作為胞嚼巧核巧類的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氮雜胞嚼巧核 巧酸，能直接慘入DNA中，參與DNA的復(fù)制，形成非功能性的氮雜DNA，使核酸的轉(zhuǎn)錄過程無 法正常進(jìn)行，從而抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成，最終引起腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。實(shí)驗(yàn)表明阿扎胞巧可 殺傷處于S期的細(xì)胞，對(duì)乳腺癌、腸癌、黑色素瘤有一定療效。2004年5月，阿扎胞巧獲得美 國食品與藥品管理局（抑A)的批準(zhǔn)，用于對(duì)骨髓增生異常綜合征（MDS)的治療，成為史上第 一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶值NMT)抑制劑。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其合成路線如下：
其中，R選自苯甲酰基、乙?；?、對(duì)甲苯甲?；蛯?duì)氯苯甲?；?， 所述方法包括如下步驟： 步驟1)以式a的化合物為原料，100°C _135°C條件下與六甲基二硅胺烷和硫酸銨反應(yīng)， 制得式b的化合物； 步驟2)將式b的化合物在-KTC -20°C條件下，在路易斯酸的催化下與式d的化合物 縮合，制得式c的化合物，所述的路易斯酸選自三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅和四氯化鈦； 步驟3)將式c的化合物在堿性條件下醇解，制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步驟1)中的反應(yīng)溫度 是在回流溫度下進(jìn)行。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步驟2)中反應(yīng)溫度 為-KTC至20°C，進(jìn)一步優(yōu)選為O至20°C，更進(jìn)一步優(yōu)選為O至KTC。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步驟2) 中，路易斯酸選自三氯化鋁和氯化鋅，進(jìn)一步優(yōu)選為三氯化鋁。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步驟2) 中，路易斯酸與式b的化合物的摩爾比為1~2:1，進(jìn)一步優(yōu)選為1~1. 5:1，更進(jìn)一步優(yōu)選 為 1. 2:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步驟2) 中，式d的化合物與式b的化合物的摩爾比為0. 7~1:1，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 9~1:1，更進(jìn)一 步優(yōu)選為0.9:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的制備三聚氰酸二酰胺戊糖的方法，其中步驟3) 中，式c的化合物在醇鈉醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，進(jìn)一步優(yōu)選在甲醇鈉、乙 醇鈉的甲醇溶液中醇解制得三聚氰酸二酰胺戊糖，更進(jìn)一步優(yōu)選在甲醇鈉的甲醇溶液中醇 解制得三聚氰酸二酰胺戊糖。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿扎胞苷的雜質(zhì)成分三聚氰酸二酰胺戊糖的制備方法。該方法以N2,N4-雙(三甲基硅基)-6-三甲基硅氧基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺為原料，經(jīng)過三甲基硅基保護(hù)后，在-10℃-20℃條件下，三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅或四氯化鈦催化下，與四乙酰核糖縮合，然后脫去糖上的保護(hù)基制備。
【IPC分類】C07H19-12, C07H1-00
【公開號(hào)】CN104672289
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310632881
【發(fā)明人】王勇, 儲(chǔ)剛, 王利娟, 謝同, 張圣淼, 沙向陽, 張倉, 張迪
【申請(qǐng)人】南京圣和藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2013年11月29日