一類包含不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗白色念珠菌藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物設(shè)計及藥物篩選領(lǐng)域，具體涉及一類抗白色念珠菌藥物制備領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 白色念珠菌（Candidaalbicans)是一種人類常見的條件致病真菌，也是臨床獲得 性感染的主要病原菌之一。在通常情況下，它以共生菌的形式存在于人體的皮膚、口腔、胃 腸道和粘膜表面。在人體免疫系統(tǒng)正常時，白色念珠菌作為共生菌，與體內(nèi)其他微生物菌群 保持平衡，不會引起疾病感染。但是當免疫能力下降或抗菌藥物過度使用的時候，它就可能 在粘膜表面迅速擴增，而引發(fā)念珠菌?。–andidiasis)。臨床上最常見的是口腔念珠菌病和 念珠菌性陰道炎。此外，念珠菌還能通過組織損傷進入內(nèi)皮細胞，或者形成生物膜定植在內(nèi) 置醫(yī)療器械商，如各種導管、人造關(guān)節(jié)、假牙等，而由此進入血液，導致嚴重的念珠菌血癥。
[0003] 隨著臨床抗生素、抗癌藥物及免疫抑制劑的大量使用，現(xiàn)在念珠菌病的發(fā)病率呈 現(xiàn)大幅度上升趨勢，對人體的威脅日益增大，尤其是對重癥患者及骨髓移植受者來說，念珠 菌感染很可能有生命威脅。因此，對念珠菌病的有效治療顯得尤為迫切。在過去的十幾年 里，抗真菌藥物的研制不斷發(fā)展，各種藥物相繼應用于臨床，取得了很好的成效，如兩性霉 素B等抗真菌藥的應用，挽救了無數(shù)真菌病患者的生命。但同時也產(chǎn)生了嚴重問題，長期使 用可產(chǎn)生菌株耐藥性增強的致命性問題。因此，尋找天然、低毒、高效、特別具有克服臨床耐 藥的新抗真菌藥物以及提出新的防治策略顯得尤其迫切和重要。
[0004] 三氮唑類抗真菌藥是近年發(fā)展起來的一類合成型抗真菌藥，其作用機制是通過抑 制催化羊毛留醇14CI-去甲基生成麥角留醇的細胞色素P450,使得麥角留醇缺乏，從而使 得細胞膜結(jié)構(gòu)和功能消失和破壞。近年來，該類藥物的研究發(fā)展較快，由早期的咪康唑類藥 物如酮康唑、益康唑等發(fā)展到三氮唑類藥物，如伊曲康唑、氟康唑等，但部分三氮唑類藥物 存在長期服用耐受性以及相當?shù)亩靖弊饔玫取?br>[0005] 近年來，一些具有調(diào)控或抑制白色念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)變活性的天然小分子化合物，因 有望成為潛在的新型抗真菌藥物而備受關(guān)注。Oh等在2001年報道了一種白色念珠菌分 泌的形態(tài)調(diào)控物質(zhì)（ARS)-法呢酸，該物質(zhì)不影響白色念珠菌的生長和繁殖，但能調(diào)控念 珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)變和抑制菌絲生長。白色念珠菌群體效應的一種化學信號分子一法呢醇也 能有效抑制白色念珠菌菌絲的生長。此外，從銅綠假單胞菌產(chǎn)生的一種群體感應信號分 子一3_氧代-十二?；呓z氨酸環(huán)內(nèi)酯，在高濃度下能干擾白色念珠菌的形態(tài)轉(zhuǎn)變。最 近幾年，從黃單胞桿菌和洋蔥伯克氏菌中先后發(fā)現(xiàn)兩種新的信號分子一a，￠-順式不飽 和脂肪酸順11-甲基十二碳-2-烯酸（DSF)和順十二碳-2-烯酸（BDSF)，能夠調(diào)控和抑制 白色念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)變的活性，降低其致病率。盡管目前人們對這些小分子的作用機理還了 解甚少，但其調(diào)控白色念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)變的能力，給我們治療真菌感染帶來新的啟示。因此， 根據(jù)此類小分子化合物及三氮唑類藥物的結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計合成一系列類似物，研究其對白 色念珠菌的抑制活性顯得尤為重要。
[0006] 但是，DSF類藥物的合成至少需要三步（如III)，所選用原料脂肪酸需要工業(yè)生產(chǎn) 得到，甲基鋰價格昂貴，溴化試劑液溴毒性較大，對環(huán)境污染嚴重，不僅成本高，而且操作繁 瑣。本發(fā)明所選用合成方法路線精短，操作簡單，原料選用硫酸銅等廉價易得，大大減少了 新藥的開發(fā)成本。
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一類包含不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗白色念珠菌藥物，其特征在于該類藥物為下述式 (II)的化合物：
其中，其中，Ri表示直鏈烷基、末端羥基或巰基取代的烷基、寡聚乙二醇或1，4-烷基哌 嗪中的任一種，R2是羥基、氨基、甲氧基中任一種。
2. 權(quán)利要求1所述的包含不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗白色念珠菌藥物的制備方法，其特征 在于，該類藥物的制備方法包括以下合成步驟：
步驟i.在氮氣保護下，鹵代物&X，催化劑和疊氮鈉在有機溶劑中20?100°C密閉反 應12?24h，得到如式（I)所示的疊氮化合物； 步驟ii.將抗壞血酸鈉溶于溶劑中，依次加入水合二價銅離子鹽的水溶液，丙炔酰基R2 化合物和疊氮化合物RiN3，在氮氣保護下室溫密閉反應5?10h，分離提純得如式（II)所示 的目標化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類包含不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗白色念珠菌藥物的制備方 法，其特征在于步驟i所述的&所代表的是直鏈烷基、末端羥基或巰基取代的烷基、寡聚乙 二醇或1，4-烷基哌嗪中的任一種；所述的X代表的是Cl，Br，I或三氟甲磺酰基，所述的催 化劑是碘化鉀，所述的有機溶劑為四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類包含不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗白色念珠菌藥物的制備方 法，其特征在于步驟ii所述的水合二價銅離子鹽為五水合硫酸銅或二水合氯化銅；所述的 R2為羥基、氨基、甲氧基中的一種；所述的溶劑為甲醇或乙醇或叔丁醇，溶劑與水體積比1:1 或2:1的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種快速制備、篩選包含不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)抗白色念珠菌藥物的方法。該類抗白色念珠菌藥物類似物或衍生物的結(jié)構(gòu)由通式(II)表示，通過抑菌實驗對藥物特性進行篩選。本發(fā)明公開了合成藥物的制備方法和篩選方法，不僅能夠減少新藥的開發(fā)成本，還能有效提高新藥檢測的效率。其中，R1表示直鏈烷基、末端羥基或巰基取代的烷基、寡聚乙二醇或1,4-烷基哌嗪中的一種，R2是羥基，氨基，甲氧基中的一種。
【IPC分類】C07D249-04, A61P31-10
【公開號】CN104557743
【申請?zhí)枴緾N201410718613
【發(fā)明人】汪聯(lián)輝, 何聰, 傅妮娜, 翁麗星, 伍開翔
【申請人】南京郵電大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月2日