本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，更具體的涉及一種能夠與rt-pa聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、根據(jù)最新的研究，神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)全球超過三分之一的人口產(chǎn)生影響，已經(jīng)成為導(dǎo)致殘疾和健康損失的主要原因之一。常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默病、癲癇、腦卒中(中風(fēng))、帕金森病等。其中腦卒中是由于腦部血管突然破裂或阻塞導(dǎo)致腦組織血流中斷，進(jìn)而引發(fā)的腦組織損傷。腦組織對(duì)氧和營(yíng)養(yǎng)的需求非常高，因此當(dāng)血流中斷時(shí)，腦細(xì)胞包括神經(jīng)元，會(huì)很快受損甚至死亡，而神經(jīng)元受損或死亡可能導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，如感覺喪失、運(yùn)動(dòng)障礙或認(rèn)知問題等，尤其是缺血性腦卒中不僅會(huì)導(dǎo)致即時(shí)的神經(jīng)元損傷，還可能引發(fā)一系列的繼發(fā)性損傷。

2、腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中主要通過靜脈溶栓治療，進(jìn)行血管內(nèi)溶栓以增強(qiáng)血管再通，如靜脈注射溶栓藥物rt-pa(重組組織型纖溶酶原激活劑)。由于缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損傷，神經(jīng)保護(hù)療法成為治療缺血性腦卒中的重要手段。神經(jīng)保護(hù)劑主要是通過靶向神經(jīng)細(xì)胞損傷及促細(xì)胞存活靶點(diǎn)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效果，如na-1(nerinetide)被用作一種神經(jīng)保護(hù)劑，用于治療急性缺血性腦卒中(ais)患者，但mayor-nunez?d等人發(fā)現(xiàn)na-1臨床實(shí)驗(yàn)與rt-pa聯(lián)用，會(huì)水解na-1使其難以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)藥效(plasmin-resistant?psd-95?inhibitors?resolve?effect-modifying?drug-druginteractions?between?alteplase?and?nerinetide?in?acute?stroke.sci?translmed.2021；13(588):eabb1498.)。

3、因此，研發(fā)更多有效的神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)后具有重要意義，尤其是能夠與rt-pa聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑，更利于缺血性腦卒中的治療和預(yù)后。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷或改進(jìn)需求，本發(fā)明提供了一種能夠與rt-pa聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑及其應(yīng)用，其目的在于提供一種能夠與rt-pa聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑，其為合成的小肽，其氨基酸序列中包括至少一個(gè)具有保護(hù)神經(jīng)的未經(jīng)修飾的氨基酸，以及至少一肽端連接了能被轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的苯丙氨基酸(l-phe或d-phe)，用于作為穿膜載體使該小肽穿透血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)元。所述小肽能夠在大腦使該具有保護(hù)神經(jīng)的未經(jīng)修飾的氨基酸水解成游離的單個(gè)氨基酸發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)的作用，可作為神經(jīng)保護(hù)劑，且能夠與rt-pa聯(lián)用，由此解決現(xiàn)有神經(jīng)保護(hù)劑與rt-pa聯(lián)用藥效明顯降低，難以實(shí)現(xiàn)與rt-pa聯(lián)用的技術(shù)問題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種能夠與rt-pa聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑，其為合成的小肽，其氨基酸序列中包括至少一個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)的未經(jīng)修飾的氨基酸，其中與該未經(jīng)修飾氨基酸連接的肽鍵中至少有一個(gè)為蛋白酶水解位點(diǎn)，使其能夠被水解成游離的單個(gè)氨基酸，用于作為藥理活性成分；

3、以及至少一肽端連接了能被轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的苯丙氨酸，使所述小肽能夠穿透細(xì)胞膜和/或穿透血腦屏障；所述苯丙氨酸為l-phe或d-phe；所述轉(zhuǎn)運(yùn)體包括lat1。

4、優(yōu)選地，所述神經(jīng)保護(hù)劑，其為分子量小于等于600da的小肽，其氨基酸序列包括如下：

5、x1-x2-x3-x4；

6、若小肽c端為苯丙氨酸f；x3為脯氨酸p、甘氨酸g、半胱氨酸c、精氨酸r、丙氨酸a、或賴氨酸k；x1、x2為0或任意氨基酸；

7、若小肽n端為苯丙氨酸f；x2為脯氨酸p、甘氨酸g、半胱氨酸c、精氨酸r、丙氨酸a、或賴氨酸k；x3、x4為0或任意氨基酸。

8、優(yōu)選地，所述神經(jīng)保護(hù)劑，其小肽的氨基酸序列中除一端為苯丙氨酸f外，其余氨基酸為具有神經(jīng)保護(hù)的氨基酸。

9、優(yōu)選地，所述神經(jīng)保護(hù)劑，其為二肽的氨基酸序列包括如下：

10、pf、gf、cf、fp、fg、fc、rf、fr、af、fa、kf或fk；

11、其為三肽的氨基酸序列包括如下序列：

12、gcf、pgf、gpf、cgf、fpg、fgp、fcg、rgf、fgr、agf、fga、kgf、fgk、rpf、fpr、apf、fpa、kpf或fpk，其中g(shù)cf中f為d-phe；

13、其為四肽的氨基酸序列包括如下：

14、pgpf、gpgf、cgpf、pgcf、rpgf、fgpr、apgf、fgpa、kpgf、fgpk、rgpf、fpgr、agpf、fpga、kgpf或fpgk，其中p、g、c、a、k、或r作為藥理活性成分之一。

15、優(yōu)選地，所述神經(jīng)保護(hù)劑，其為三肽的氨基酸序列為gcf、pgf、或gpf；其為四肽的氨基酸序列為pgpf。

16、按照本發(fā)明的另一方面，還提供了一種如本發(fā)明所述神經(jīng)保護(hù)劑在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，其所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括神經(jīng)退行性疾病、腦損傷；其中應(yīng)用于制備治療腦損傷的藥物，所述神經(jīng)保護(hù)劑為靜脈注射、顱骨骨髓給藥、或鼻腔給藥。

17、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病和帕金森病，所述腦損傷包括腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷。

18、優(yōu)選地，所述應(yīng)用，其所述神經(jīng)保護(hù)劑與rt-pa聯(lián)用，應(yīng)用于制備治療缺血性腦卒中的藥物。

19、按照本發(fā)明的另一方面還提供了一種組合物，其包括如本發(fā)明所述神經(jīng)保護(hù)劑中一種或多種，以及rt-pa。

20、優(yōu)選地，所述組合物，其包括pf+rt-pa、gcf+rt-pa、或gf+rt-pa。

21、總體而言，通過本發(fā)明所構(gòu)思的以上技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠取得下列有益效果：

22、本發(fā)明提供的神經(jīng)保護(hù)劑為合成的小肽，其氨基酸序列中包括至少一個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)的未經(jīng)修飾的氨基酸，其中與該未經(jīng)修飾氨基酸連接的肽鍵中至少有一個(gè)為蛋白酶水解位點(diǎn)，使其能夠被水解成游離的單個(gè)氨基酸，用于作為藥理活性成分；以及至少一肽端連接了能被轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的苯丙氨酸，使所述小肽能夠穿透細(xì)胞膜或穿透血腦屏障，所述苯丙氨酸為l-phe或d-phe，該類小肽能夠在苯丙氨酸的攜帶下穿透血腦屏障，并水解成單個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)的氨基酸，發(fā)揮保護(hù)大腦的作用，可作為神經(jīng)保護(hù)劑。而且本發(fā)明提供的神經(jīng)保護(hù)劑能夠與rt-pa聯(lián)用，用于治療缺血性腦卒中。

技術(shù)特征：

1.一種能夠與rt-pa聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，為合成的小肽，其氨基酸序列中包括至少一個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)的未經(jīng)修飾的氨基酸，其中與該未經(jīng)修飾氨基酸連接的肽鍵中至少有一個(gè)為蛋白酶水解位點(diǎn)，使其能夠被水解成游離的單個(gè)氨基酸，用于作為藥理活性成分；

2.如權(quán)利要求1所述的神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，為分子量小于等于600da的小肽，其氨基酸序列包括如下：

3.如權(quán)利要求2所述的神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，所述小肽的氨基酸序列中除一端為苯丙氨酸f外，其余氨基酸為具有神經(jīng)保護(hù)的氨基酸。

4.如權(quán)利要求3所述的神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，其為二肽的氨基酸序列包括如下：

5.如權(quán)利要求4所述的神經(jīng)保護(hù)劑，其特征在于，其為三肽的氨基酸序列為gcf、pgf、或gpf；其為四肽的氨基酸序列為pgpf。

6.一種如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述神經(jīng)保護(hù)劑在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括神經(jīng)退行性疾病、腦損傷；其中應(yīng)用于制備治療腦損傷的藥物，所述神經(jīng)保護(hù)劑為靜脈注射、顱骨骨髓給藥、或鼻腔給藥。

7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病和帕金森病，所述腦損傷包括腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷。

8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)保護(hù)劑與rt-pa聯(lián)用，應(yīng)用于制備治療缺血性腦卒中的藥物。

9.一種組合物，其特征在于，包括如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述神經(jīng)保護(hù)劑中一種或多種，以及rt-pa。

10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，包括pf+rt-pa、gcf+rt-pa、或gf+rt-pa。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種能夠與rt?PA聯(lián)用的神經(jīng)保護(hù)劑及其應(yīng)用，所述神經(jīng)保護(hù)劑，為合成的小肽，其氨基酸序列中包括至少一個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)的未經(jīng)修飾的氨基酸，其中與該未經(jīng)修飾氨基酸連接的肽鍵中至少有一個(gè)為蛋白酶水解位點(diǎn)，使其能夠被水解成游離的單個(gè)氨基酸，用于作為藥理活性成分；以及至少一肽端連接了能被轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的苯丙氨酸，使小肽能夠穿透細(xì)胞膜和/或穿透血腦屏障；所述苯丙氨酸為L(zhǎng)?Phe或D?Phe；經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該類小肽能夠有效穿透血腦屏障，水解后釋放游離的單個(gè)氨基酸或短肽發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，是一種安全有效的神經(jīng)保護(hù)劑，可用于制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，特別是能夠與rt?PA聯(lián)用，用于制備治療腦卒中的神經(jīng)保護(hù)藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：萬(wàn)芪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：武漢弘躍醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26