本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工，具體涉及一種利用微填充床加氫制備瑞盧戈利中間體的方法。

背景技術(shù)：

1、瑞盧戈利是由日本武田藥品株式會(huì)社和myovant公司共同開發(fā)的小分子促性腺激素釋放素(gnrh)受體拮抗劑，有潛力用于子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、前列腺癌等適應(yīng)癥。

2、原研公司武田藥品株式會(huì)社首次披露了其合成方法(wo2004067535)，具體合成路線如下所示：

3、

4、現(xiàn)有技術(shù)中，還原瑞盧戈利硝基化合物的方法有金屬還原法、催化加氫還原法、水合肼還原法等。專利cn114685468報(bào)道了鋅粉、氯化銨還原瑞盧戈利硝基化合物的方法，該方法會(huì)產(chǎn)生大量的廢固及廢水，環(huán)保壓力及成本較高；專利cn114230576報(bào)道了鈀炭、水合肼的還原方法，但水合肼的價(jià)格較高，且需要低溫保存，有劇毒，對(duì)人體粘膜有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用，安全風(fēng)險(xiǎn)較高。

5、目前已報(bào)道的瑞盧戈利硝基還原的方法多采用催化加氫還原的方法，以醇類、酯類等溶劑作為介質(zhì)，采用合適的催化劑，在加溫加壓條件下將瑞盧戈利硝基化合物還原，該方法滿足原子經(jīng)濟(jì)性原則和環(huán)保要求，更符合清潔工藝的發(fā)展需要。目前催化氫化的過程大多在加氫釜中進(jìn)行，由于該反應(yīng)是氣液固三相反應(yīng)，為保證三相之間的充分接觸以及加氫反應(yīng)的充分進(jìn)行，通常需要酸性條件、高壓以及較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。上述條件容易產(chǎn)生脫二甲胺雜質(zhì)，該雜質(zhì)在后續(xù)步驟中較難出去，有較大的質(zhì)量隱患。

6、

7、其次，上述方法需要使用高壓反應(yīng)釜，其材質(zhì)普遍為不銹鋼材質(zhì)，酸的使用會(huì)造成設(shè)備的腐蝕，而耐高壓、耐酸腐蝕的設(shè)備較為昂貴。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種利用微填充床加氫制備瑞盧戈利中間體的方法，相對(duì)于常規(guī)反應(yīng)器，微反應(yīng)器具有傳熱傳質(zhì)系數(shù)高，混合性能好，溫度易控制和過程可控等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明利用微填充床加氫技術(shù)還原瑞盧戈利硝基原料，通過過程強(qiáng)化，避免了腐蝕性強(qiáng)酸的使用；通過強(qiáng)化氣液固三相傳質(zhì)，反應(yīng)時(shí)間大大縮減，所得產(chǎn)物的純度高，脫二甲胺雜質(zhì)少；通過催化劑壽命測(cè)試，該微填充床加氫系統(tǒng)可在100小時(shí)的長(zhǎng)工作周期內(nèi)實(shí)現(xiàn)98％以上純度瑞盧戈利中間體的制備，實(shí)現(xiàn)了催化劑的連續(xù)使用，大幅降低了物料成本；實(shí)現(xiàn)了過程的連續(xù)化、自動(dòng)化，安全性更高。

2、本發(fā)明提供了一種利用微填充床加氫制備瑞盧戈利中間體的方法，其特征在于，包括步驟：

3、(1)將瑞盧戈利硝基原料與反應(yīng)溶劑混合，配制成原料溶液；

4、(2)將步驟(1)所得原料溶液與氫氣進(jìn)入填有固體顆粒催化劑的微填充床反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)；

5、(3)反應(yīng)結(jié)束后得到的氣液混合物進(jìn)行氣液分離，產(chǎn)物溶液進(jìn)行收集后處理得到瑞盧戈利中間體；

6、步驟(1)中，所述反應(yīng)溶劑為乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一種或幾種；所述原料溶液的質(zhì)量濃度為2wt％～20wt％，優(yōu)選5wt％～20wt％。

7、步驟(2)中，所述反應(yīng)的溫度為25-85℃，優(yōu)選45～80℃；所述反應(yīng)的壓力為1-5mpa，優(yōu)選1.5～2.5mpa；氫氣流速為10-80ml/min，優(yōu)選20～60ml/min；原料溶液流速為0.2-2ml/min，優(yōu)選0.3～1.0ml/min。

8、步驟(2)中，所述固體顆粒催化劑為鉑炭催化劑、鈀炭催化劑、鈀/二氧化硅催化劑、鎳炭催化劑、鎳/二氧化硅催化劑中的至少一種。

9、步驟(2)中，所述原料溶液與氫氣在所述微填充床反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間為5-20分鐘。

10、步驟(3)中，氣液分離后得到瑞盧戈利中間體的純度大于98％。

11、本發(fā)明所述反應(yīng)的反應(yīng)式如下：

12、

13、本發(fā)明利用微填充加氫技術(shù)還原瑞盧戈利硝基原料，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

14、(1)本發(fā)明反應(yīng)持液量小，自動(dòng)化程度高，反應(yīng)過程易于控制，實(shí)現(xiàn)了硝基還原反應(yīng)的本質(zhì)安全；

15、(2)避免了腐蝕性強(qiáng)酸的使用，降低了對(duì)設(shè)備的腐蝕；

16、(3)傳統(tǒng)釜氏加氫工藝，批次間催化劑無(wú)法重復(fù)使用，需要更換，工藝成本較高，而本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)催化劑的連續(xù)利用，降低了工藝成本；

17、(4)本發(fā)明可精確控制反應(yīng)參數(shù)，還原反應(yīng)徹底，反應(yīng)時(shí)間縮短，反應(yīng)產(chǎn)物雜質(zhì)少，純度高；

18、(5)與傳統(tǒng)技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種綠色、安全、低成本高效率的硝基還原技術(shù)。

技術(shù)特征：

1.一種利用微填充床加氫制備瑞盧戈利中間體的方法，其特征在于，包括步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述反應(yīng)溶劑為乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一種或幾種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述原料溶液的質(zhì)量濃度為2wt％～20wt％，優(yōu)選5wt％～20wt％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述反應(yīng)的溫度為25-85℃，優(yōu)選45～80℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述反應(yīng)的壓力為1-5mpa，優(yōu)選1.5～2.5mpa。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述反應(yīng)的氫氣流速為10-80ml/min，優(yōu)選20～60ml/min。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述反應(yīng)的原料溶液流速為0.2-2ml/min，優(yōu)選0.3～1.0ml/min。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述固定顆粒催化劑為鉑炭催化劑、鈀炭催化劑、鈀/二氧化硅催化劑、鎳炭催化劑、鎳/二氧化硅催化劑中的至少一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述原料溶液與氫氣在所述微填充床反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間為5-20分鐘。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，氣液分離后得到瑞盧戈利中間體的純度大于98％。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用微填充床加氫制備瑞盧戈利中間體的方法。本發(fā)明利用微填充床加氫技術(shù)還原瑞盧戈利硝基原料，避免了腐蝕性強(qiáng)酸的使用；同時(shí)反應(yīng)時(shí)間大大縮減，所得產(chǎn)物的純度高，脫二甲胺雜質(zhì)少；實(shí)現(xiàn)了催化劑的連續(xù)使用，大幅降低了物料成本；實(shí)現(xiàn)了過程的連續(xù)化、自動(dòng)化，安全性更高。

技術(shù)研發(fā)人員：吳兆春,高永宏,李本東,李江濤,張紅衛(wèi),范傳文
受保護(hù)的技術(shù)使用者：齊魯制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19