本發(fā)明屬于精細(xì)化工及應(yīng)用，特別涉及一種卡格列凈的新晶型及其結(jié)晶制備方法。

背景技術(shù)：

卡格列凈(canagliflozin)，分子式為c24h25fo5s，分子量為444.52，其結(jié)構(gòu)式(式i)如下:

i

其化學(xué)名為1-(β-d-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是fda批準(zhǔn)的首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sglt-2)抑制劑藥物，通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，進(jìn)而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。除了良好的血糖控制，卡格列凈最引人矚目的是減肥作用及很少的低血糖事件。

一般而言，藥用晶型產(chǎn)物應(yīng)具備良好的操作性質(zhì)，應(yīng)為易于過濾與容易干燥的型式。另外，理想的藥用晶型產(chǎn)物應(yīng)為無需特殊保存條件即可在保存期限內(nèi)穩(wěn)定的產(chǎn)物?？ǜ窳袃魧儆谒y溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對(duì)其晶型的研究具有十分重要的意義。

cn101573368公開了一種卡格列凈的半水合物晶型及其結(jié)晶方法，該晶型在cukα源的x-射線粉末衍射圖譜中具有4.36°、13.54°、16.00°、19.32°及20.80°±0.2°，該晶型tga圖譜顯示有1.705％的失重。其結(jié)晶方法結(jié)晶時(shí)間較長(zhǎng)，一般在20h以上。

cn101801371公開了一種卡格列凈晶型及其結(jié)晶方法，并通過xrpd進(jìn)行了表征，該文獻(xiàn)中描述的結(jié)晶方法步驟較多，且需要在氬氣保護(hù)的條件下進(jìn)行。

cn103936726公開了一種卡格列凈晶型iv，其x-射線粉末衍射圖中至少在2θ值為17.40°、15.35°、14.91°±0.2°，該晶型為無水物，熔點(diǎn)在120℃左右。

cn104530023公開了另一種晶型i，其x-射線粉末衍射圖中至少在2θ值為4.4°、8.4°、16.8°、17.5°、18.0°、22.8°±0.2的位置對(duì)應(yīng)有特征衍射峰，其dsc掃描圖在90-95℃之間有一吸熱峰；其tga掃描圖在加熱至180℃時(shí)，具有約3.97％的失重。

wo2015139386公開了卡格列凈一水合物，其熱重分析(tga)圖譜顯示：在100℃之前失重4.1％，約合每分子一水合物含一分子水。

因此，研究新的理化性質(zhì)穩(wěn)定更好的卡格列凈的晶型具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種新的卡格列凈晶型ii。

本發(fā)明所解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供前述卡格列凈晶型ii的制備方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種卡格列凈晶型ii，其特點(diǎn)是：其x-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ=3.8±0.2、8.0±0.2、10.9±0.2、13.9±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2、20.3±0.2、23.3±0.2度處有特征峰。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的卡格列凈晶型ii具有實(shí)質(zhì)上如圖1所述的x射線粉末衍射圖。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的卡格列凈晶型ii的熔點(diǎn)約為99.5℃，其差示掃描量熱（dsc）圖譜如圖2所示，在99.5±2℃有一個(gè)特征的吸熱峰。

更優(yōu)選地本發(fā)明提供的卡格列凈晶型ii的熱重分析（tga）圖在80-100℃失重1.33%。

另一方面本發(fā)明還提供一種制備卡格列凈晶型ii的制備方法，步驟如下：將卡格列凈原料藥溶于有機(jī)溶劑，加入適量純化水，升溫溶解，降溫?cái)嚢栉鼍В^濾，烘干析出的卡格列凈ii。

所用攪拌設(shè)備選用本領(lǐng)域具有攪拌效果的反應(yīng)器或反應(yīng)釜。

所述有機(jī)溶劑選自酯類溶劑中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選為乙酸異丙酯和乙酸乙酯中的一種或多種；更優(yōu)選為乙酸異丙酯。

所述卡格列凈原料藥與有機(jī)溶劑的重量體積比為1g：（1~20）ml；進(jìn)一步優(yōu)選為1g：（1~10）ml；最優(yōu)選的為1g：5ml。

所述卡格列凈原料藥與純化水的重量體積比為（1~50）g：1ml；進(jìn)一步優(yōu)選為（10~25）g：1ml；更優(yōu)選的為（10~20）g：1ml；最優(yōu)選的為20g：1ml。

所述的降溫?cái)嚢栉鼍н^程中可采用不加或加入晶種的方式進(jìn)行引晶；進(jìn)一步優(yōu)選為加入晶種進(jìn)行引晶，加入晶種的量為卡格列凈原料藥重量的0~10%；更優(yōu)選的為加入晶種的量為0.1~1%。

所述溶解溫度為30~70℃；進(jìn)一步優(yōu)選的為50~70℃。所述的降溫至20~55℃，進(jìn)一步優(yōu)選為45~55℃。所述的烘干溫度為25~60℃；進(jìn)一步優(yōu)選為35~50℃。

本發(fā)明方法具有以下有益效果：本發(fā)明操作步驟簡(jiǎn)單、易操作，收率高，重現(xiàn)性好；制備出的卡格列凈新晶型具有理化性質(zhì)穩(wěn)定、純度高等特點(diǎn)，產(chǎn)品純度高于99%，產(chǎn)品收率85%以上，產(chǎn)品在高溫高濕的條件下，其純度、含量、外觀及晶型均無明顯變化，穩(wěn)定性較好，適宜于制藥生，更適于制藥工業(yè)使用，更易于商業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明制備的卡格列凈晶型ii的x射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明制備的卡格列凈晶型ii的差示掃描量熱圖。

圖3為本發(fā)明制備的卡格列凈晶型ii的熱重分析圖。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例子并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步闡述。應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

原料和通用測(cè)試方法：

實(shí)施例中所用的卡格列凈原料藥參考中國專利文獻(xiàn)cn101801371b制備得到的。

x-射線粉末衍射(xrd)儀器：brukerd8advancex射線衍射儀，測(cè)試條件：40kv40ma，狹縫：1.0/1.0/ni/0.2，步長(zhǎng)：0.02°，靶型：cu，range:3.00-40.00deg，scanrate：10.00deg/min。

差示掃描量熱法分析(dsc)儀器：netzschdsc204型差熱分析儀，溫度范圍：40-230℃，升溫速率：10℃/min。

熱重分析(tga)儀器：netzschtg209型熱重分析儀，溫度范圍：30-300℃，升溫速率：10℃/min。

實(shí)施例1

取卡格列凈原料藥10.0g，加入乙酸異丙酯50ml，再加入純化水0.5ml，升溫至55℃溶解，緩慢降溫至45℃，此溫度下攪拌析晶1h后，繼續(xù)緩慢降溫至25℃析晶12h，過濾，50℃真空干燥得卡格列凈ii產(chǎn)物9.50g，收率為95.0％，純度為99.93％。對(duì)所得卡格列凈晶型ii進(jìn)行xrd測(cè)試、dsc測(cè)試、tga測(cè)試和ftir測(cè)試，其xrd圖譜如圖1所示，其dsc圖譜如圖2所示，其tga圖譜如圖3所示。

實(shí)施例2

取卡格列凈原料藥10.0g，加入乙酸異丙酯50ml，再加入純化水0.5ml，升溫至60℃溶解，降溫至50℃，加入0.05g晶種攪拌析晶1h后，緩慢降溫至25℃析晶10h，過濾，40℃真空干燥得卡格列凈ii產(chǎn)物9.38g，收率為93.8％，純度為99.91％。所得卡格列凈晶型ii的xrd圖譜、dsc圖譜和tga圖譜與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例3

取卡格列凈原料藥10.0g，加入乙酸異丙酯75ml，再加入純化水0.5ml，升溫至60℃溶解，降溫至55℃，加入0.1g晶種，攪拌析晶1h后，緩慢降溫至25℃析晶8h，過濾，45℃真空干燥得卡格列凈ii產(chǎn)物9.03g，收率為90.3％，純度為99.89％。所得卡格列凈晶型ii的xrd圖譜、dsc圖譜和tga圖譜與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例4

取卡格列凈原料藥10.0g，加入乙酸異丙酯50ml，再加入純化水1ml，升溫至60℃溶解，降溫至55℃，加入晶種，攪拌析晶1h后，緩慢降溫至25℃析晶8h，過濾，40℃真空干燥得卡格列凈ii產(chǎn)物9.15g，收率為91.5％，純度為99.89％。所得卡格列凈晶型ii的xrd圖譜、dsc圖譜和tga圖譜與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例5

取卡格列凈原料藥10.0g，加入乙酸乙酯50ml，再加入純化水0.5ml，升溫至60℃溶解，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶12h，過濾，50℃真空干燥得卡格列凈水晶型ii8.64g，收率為86.4％，純度為99.91％。所得卡格列凈晶型ii的xrd圖譜、dsc圖譜和tga圖譜與實(shí)施例1一致。

表1卡格列凈ii穩(wěn)定性研究：放置前純度為99.91%，放置前含量為99.5%。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：

在上表實(shí)驗(yàn)條件下，本發(fā)明所得的卡格列凈ii有關(guān)物質(zhì)、含量、外觀及晶型等均無明顯變化，穩(wěn)定性良好。

以上所述僅是本發(fā)明的施方式的舉例，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍的前提下對(duì)本發(fā)明所述的卡格列凈ii及其制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)，所有相類似的改進(jìn)和變型對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，這些改進(jìn)和變型都被視為包括在本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍中。