本發(fā)明涉及一類重要的外用抗生素藥物的制備方法，具體的說，是涉及化合物名稱為[[(3-外)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷]-3-巰基]-,(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-5-羥基-6-乙烯基十氫化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-環(huán)戊環(huán)辛烷-8-乙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

瑞他莫林，化學(xué)名為[[(3-外)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷]-3-巰基]-,(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-5-羥基-6-乙烯基十氫化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-環(huán)戊環(huán)辛烷-8-乙酸酯，是一個半合成的截斷北風(fēng)菌素類抗生素，它能與細菌的核糖體50s亞單位上的獨特位點結(jié)合，阻斷核糖體p區(qū)域，干擾肽酰轉(zhuǎn)移酶活性，從而選擇性地抑制細菌蛋白的合成，達到抗菌效果。fda于2007年4月17日批準了史克公司申報的商品名為altabax的含1％瑞他莫林乳膏在美國上市，其適應(yīng)癥為9個月以上兒童及成人因金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起的皰疹病。

針對該化合物，已有報道其制備方法(us20090149655，wo2005023257a1，wo2010056855a1)均是以細菌發(fā)酵產(chǎn)物截短側(cè)耳素為原料，經(jīng)過側(cè)鏈上的羥基保護，與鹽酸外-托品-3-硫醇發(fā)生取代反應(yīng)得到目標產(chǎn)物的粗品，粗品再經(jīng)過精制得到瑞他莫林成品，具體路線如下：

關(guān)于瑞他莫林的制備方法，現(xiàn)有方法所用起始原料均為截短側(cè)耳素，截短側(cè)耳素為細菌發(fā)酵產(chǎn)物，容易受到壟斷控制，再者因為發(fā)酵產(chǎn)物雜質(zhì)譜復(fù)雜且難以控制，影響瑞他莫林產(chǎn)品質(zhì)量，也使藥品生產(chǎn)廠家雜質(zhì)研究增加的難度加大，同時不利于新藥注冊申報。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種全新的瑞他莫林制備方法，該制備方法采用一種新的原料藥為起始物，該原料藥質(zhì)量易控制。

以該原料藥為起始物制備瑞他莫林的關(guān)鍵在于合成一種重要的中間體，因此，本發(fā)明首先是提供一種合成瑞他莫林的中間體及其制備方法。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

一種合成瑞他莫林的中間體，其結(jié)構(gòu)式如式ⅳ所示：

式ⅳ所示中間體的制備方法，包括如下進行的步驟：

(1)泰妙菌素或其鹽發(fā)生重排反應(yīng)生成式ⅱ所示的化合物，泰妙菌素結(jié)構(gòu)式如式ⅰ所示：

(2)式ⅱ所示的化合物發(fā)生水解反應(yīng)得到式ⅲ所示的化合物：

(3)式ⅲ所示的化合物與氯乙酰氯發(fā)生取代反應(yīng)生成式ⅳ所示的化合物：

泰妙菌素或其鹽為起始原料，所述的鹽包括有機酸鹽和無機鹽，有機酸鹽如延胡索酸鹽、馬來酸鹽、柃檬酸鹽、醋酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等；無機鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。

進一步，所述的制備方法，步驟(1)中，所述重排反應(yīng)所用溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃中的一種或多種。優(yōu)選甲醇。

進一步，所述的制備方法，步驟(1)中，所述重排反應(yīng)在原甲酸三甲酯和無機酸作用下進行，泰妙菌素或其鹽與原甲酸酯的摩爾比為1：5-10。

優(yōu)選的，所述無機酸為無機強酸。

優(yōu)選的，無機強酸為硫酸、鹽酸和磷酸中的一種或多種。優(yōu)選硫酸。

進一步，所述的制備方法，步驟(1)中，所述重排反應(yīng)在溫度范圍為20-60℃條件下進行。優(yōu)選溫度范圍為40-50℃。

進一步，所述的制備方法，步驟(2)中，所述水解反應(yīng)在堿性條件下水解。

優(yōu)選的，堿性條件為無機堿。

優(yōu)選的，所述無機堿為無機強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。優(yōu)選氫氧化鈉。

進一步，所述的制備方法，步驟(2)中，所述水解反應(yīng)在溫度范圍為20-60℃條件下進行。優(yōu)選水解反應(yīng)溫度為40-50℃。

進一步，所述的制備方法，步驟(3)中，所述取代反應(yīng)在有機堿催化下，式?；衔锱c氯乙酰氯在溶劑中，在一定溫度下，發(fā)生酯化反應(yīng)。

優(yōu)選的，所述有機堿為三乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶和二異丙基乙胺中的一種或多種。優(yōu)選吡啶。

優(yōu)選的，式ⅲ所示的化合物與有機堿的摩爾比為1：3-5。

進一步，所述的制備方法，步驟(3)中，式ⅲ所示的化合物與氯乙酰氯的摩爾比為1：1.5-2.5。

進一步，所述的制備方法，步驟(3)中，所述取代反應(yīng)所用溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、甲基異丁基酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。優(yōu)選甲基叔丁基醚。

進一步，所述的制備方法，步驟(3)中，所述取代反應(yīng)溫度為(-50℃)-(30℃)。優(yōu)選反應(yīng)溫度為(-20)-0℃。

進一步，本發(fā)明提供了利用所制備的中間體制備瑞他莫林的方法。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

基于所述的中間體制備瑞他莫林的方法，包括如下進行的步驟：

(1)式ⅳ所示的化合物發(fā)生重排反應(yīng)生成式ⅴ所示的化合物：

(2)式ⅴ所示的化合物與鹽酸外-托品-3-硫醇發(fā)生取代反應(yīng)生成式ⅵ所示的化合物，由式ⅵ所示的化合物經(jīng)過精制得到瑞他莫林成品：

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(1)中，所述重排反應(yīng)在強酸性條件下，在路易斯酸催化作用下進行。

優(yōu)選的，所述路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅、三氟化銻和四氯化鈦中的一種或多種。

優(yōu)選的，式ⅳ所示的化合物與路易斯酸的摩爾比為1：2-5，優(yōu)選摩爾比為1：3。

優(yōu)選的，所述強酸選自濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸，優(yōu)選為濃鹽酸。式ⅳ所示的化合物與強酸配比為1：2-5(質(zhì)量體積比kg/l)，優(yōu)選式ⅳ所示的化合物與強酸配比為1：3。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(1)中，所述重排反應(yīng)所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、乙二醇單甲醚中的一種或多種。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(1)中，所述重排反應(yīng)溫度范圍選自0-60℃。優(yōu)選重排反應(yīng)溫度為40-50℃。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(2)中，所述取代反應(yīng)在無機堿作用下，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進行。

優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨和十四烷基三甲基氯化銨中的一種或多種。優(yōu)選四丁基溴化銨或者四丁基碘化銨。

優(yōu)選的，所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。優(yōu)選氫氧化鈉。

優(yōu)選的，所述無機堿配制成水溶液，濃度為15-30％。優(yōu)選濃度為20％。

優(yōu)選的，式ⅴ所示的化合物與無機堿水溶液的摩爾比為1：3-7。優(yōu)選式ⅴ所示的化合物與無機堿水溶液的摩爾比為1：5。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(2)中，所述取代反應(yīng)所用溶劑選自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、乙醚、甲基異丁基酮、乙酸丁酯、乙酸異丙酯中的一種或多種。優(yōu)選甲基叔丁基醚。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(2)中，所述取代反應(yīng)溫度為0-60℃。優(yōu)選取代反應(yīng)溫度為20-30℃。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(2)中，式ⅴ所示的化合物與鹽酸外-托品-3-硫醇的摩爾比為1：1.2-1.5。

進一步，所述的制備瑞他莫林的方法，步驟(2)中，式ⅵ所示的化合物經(jīng)過溶劑純化后再精制得到瑞他莫林成品。

優(yōu)選的，所述溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、正己烷、正庚烷中的一種或多種。優(yōu)選為乙酸乙酯-正己烷混合液或乙酸乙酯-正庚烷混合液。每次純化優(yōu)選式vi所示的化合物與溶劑的配比在1：1-6(質(zhì)量體積比kg/l)。優(yōu)選為1：2。

優(yōu)選的，所述純化過程可包括一種或多種混合溶劑體系的搭配使用。

本發(fā)明的有益效果在于：

1)本發(fā)明所選起始原料為半合成類獸用藥，具有嚴格的質(zhì)量標準(如歐洲藥典標準)，且雜質(zhì)譜清晰，因此該起始原料質(zhì)量可控。以該起始原料制備瑞他莫林，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)進行瑞他莫林產(chǎn)品的質(zhì)量研究，利于新藥申報。

2)本發(fā)明提供了一種全新的制備方法，整體工藝操作簡單，反應(yīng)溫度適中，無嚴苛的反應(yīng)條件，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

3)本發(fā)明的制備方法所用試劑價廉易得，加料方便，運輸儲存簡單，制備成本低。

具體實施方式

下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明。所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進行說明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對實施方案進行非本質(zhì)的改進和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。

實施例1式ⅲ所示的化合物的制備

式ⅲ所示的化合物化學(xué)名稱為(3as,4r,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基八氫-8-羥基-1-甲氧基-6–乙烯基-3a,9-丙烷-3ah-環(huán)戊環(huán)辛烷-5-酮。

將1.22kg式i化合物和7.5l無水甲醇加入50l雙層玻璃反應(yīng)釜中，氮氣保護，攪拌下溶清后加入原甲酸三甲酯1.18kg，降溫；0-10℃開始滴加濃硫酸，保溫<15℃，約1.0-1.5小時滴畢，共602.9g濃硫酸；升溫至內(nèi)溫45-50℃反應(yīng)，約6.0-7.0小時反應(yīng)完畢，停止加熱，降溫度至10-20℃，開始滴入50％的氫氧化鈉水溶液，控溫<30℃，約1.0小時滴畢，共滴入2.17kg50％的氫氧化鈉水溶液；升溫至內(nèi)溫55-65℃反應(yīng)，約4.0-5.0小時后反應(yīng)完畢，停止加熱，降溫至20-30℃，加入25l飲用水，乙酸乙酯萃取(5.0l*2)，合并有機相，水洗(6.0l*3)，加入無水硫酸鈉1.0kg攪拌下干燥1.0-2.0小時；50.0-60.0℃減壓濃縮至斷流，加入1.5l正庚烷減壓蒸餾至斷流后加入820ml正庚烷，加熱至45-50℃攪拌溶清；降溫至20-30℃，后冰浴析晶(0-10℃)1.0-1.5小時；抽濾，濾餅用約50-100ml正庚烷淋洗，真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)4-6小時，得675.6g黃白色固體(式?；衔?，收率82.5％，純度98.6％。

實施例2式ⅳ化合物的制備

式ⅳ化合物的化學(xué)名稱為(3as,4r,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基八氫-8-羥基-1-甲氧基-6–乙烯基-3a,9-丙烷-3ah-環(huán)戊環(huán)辛烷-5-酮-8-氯乙酸酯。

將2.4l甲基叔丁基醚、210.0g式?；衔锛尤?0l雙層玻璃反應(yīng)釜中，攪拌溶清，攪拌轉(zhuǎn)速200-300轉(zhuǎn)/分鐘；高低溫循環(huán)機降溫，控溫在-10至-15℃滴加吡啶(共223.0g)，約15-20分鐘滴加完畢；降溫，控溫在-20～-25℃滴加氯乙酰氯(146.0g)和750ml甲基叔丁基醚的混合液，反應(yīng)釜中有大量黃白色固體生成，約2.5-3.5小時滴加完畢；升溫至-10～-15℃反應(yīng)1.0-1.5小時結(jié)束反應(yīng)，加入2.0l飲用水?dāng)嚢韬蠓謱?，有機相用2.0l飲用水洗一次，棄去水層；有機相用0.5kg無水硫酸鈉攪拌干燥1.0-2.0小時；45.0-55.0℃減壓濃縮至斷流，再加入200ml正己烷45.0-55.0℃減壓濃縮至斷流；加入650ml正己烷，升溫至40-50℃攪拌溶清，后停止加熱，自然降溫；內(nèi)溫20-30℃時冰浴降溫析晶；0-10℃析晶1.0-2.0小時；抽濾，濾餅用約30-50ml正己烷淋洗，真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)4-6小時，得173.0g黃白色固體(式ⅳ化合物)，收率67.2％，純度98.0％。

實施例3式ⅴ化合物的制備

式ⅴ化合物的化學(xué)名稱為(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基八氫-5,8-羥基-6-乙烯基-3a,9-丙烷-3ah-環(huán)戊環(huán)辛烷-1-酮-8-氯乙酸酯。

將315.0g式ⅳ化合物和1.58l乙腈加入10.0l反應(yīng)釜中，控溫5-15℃攪拌下緩慢滴入氯化鋅的濃鹽酸溶液(312.7g氯化鋅溶于945ml濃鹽酸中)，約1.5-2.0小時滴加完畢，后升溫至40.0-50.0℃反應(yīng)1.0-1.5小時，結(jié)束反應(yīng)，加入2.0l飲用水淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(2.5l*2)，合并有機相，用飲用水洗(3.0l*2)；有機相用1.0kg無水硫酸鈉攪拌下干燥1.0-2.0小時；抽濾，濾餅用0.5l二氯甲烷洗滌，后濾液40.0-50.0℃減壓濃縮至斷流，加入100ml乙酸乙酯減壓蒸餾至斷流后，再加入456ml乙酸乙酯，40.0-50.0℃加熱攪拌溶清，保溫滴入正己烷(共3.65l)，約1.5-2.0小時滴加完畢；自然降溫至20.0-30.0℃，后冰浴降溫，0-10.0℃析晶1.0-1.5小時，抽濾，濾餅用100-200ml正己烷淋洗；真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)4-6小時，得236.0g黃白色固體(式ⅴ化合物)，收率77.2％，純度98.9％。

以下實施例中，式vi化合物和瑞他莫林精制品的純度采用高效液相色譜法(hplc)測定，色譜條件如下：

色譜柱：kromasileternity-c184.6*250mm，5μm

流動相：緩沖鹽：乙腈：水＝30:21:49

緩沖鹽配置方法：稱取10g碳酸銨于1l容量瓶，加入800ml純化水溶解后，緩慢加入22ml高氯酸，待不產(chǎn)生氣泡后，稀釋至刻度，用氨水調(diào)節(jié)ph值至10.0；

檢測波長：212nm

柱溫：30℃

流速：1.0ml/min

進樣量：20μl

配樣濃度：10.0mg/ml(乙腈作溶劑)

實施例4式ⅵ化合物的制備

式ⅵ化合物的化學(xué)名稱為[[(3-外)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷]-3-巰基]-，(3as,4r,5s,6s,8r,9r,9ar,10r)-4,6,9,10-四甲基-5-羥基-6-乙烯基十氫化-1-氧代-3a,9-丙烷-3ah-環(huán)戊環(huán)辛烷-8-乙酸酯。

向10l反應(yīng)釜內(nèi)加入116.2gret-x1，74.0gtbab，200g式v化合物和2.0l甲基叔丁基醚，攪拌轉(zhuǎn)速300-400轉(zhuǎn)/分鐘下，控溫10-20℃滴入氫氧化鈉水溶液(100.0g氫氧化鈉溶于500ml水中)，約1.0-1.5小時滴加完畢，后升溫至20-30℃反應(yīng)1.0-1.5小時，結(jié)束反應(yīng)，加入2.0l飲用水，攪拌后分液，水層用1.0l甲基叔丁基醚萃取一次，合并有機相，飲用水洗兩次(2.5l*2)；有機相用0.5kg無水硫酸鈉在攪拌下干燥1.0-2.0小時；抽濾，濾餅用0.5l甲基叔丁基醚洗滌，后濾液40.0-50.0℃減壓濃縮至斷流，加入100ml乙酸乙酯減壓蒸餾至斷流后，再加入518ml乙酸乙酯，50.0-60.0℃加熱攪拌溶清，保溫下滴加正己烷(共1040ml)，約1.5-2.0小時滴加完畢；自然降溫至20.0-30.0℃，冰浴降溫析晶，0-10.0℃析晶1.0-1.5小時，抽濾，濾餅用100-200ml正己烷淋洗；真空干燥(55-65℃，-0.08～-0.09mpa)4-6小時，得196.0g黃白色固體(式vi化合物，瑞他莫林粗品)，收率75.7％，hplc純度99.9％。

實施例5瑞他莫林精制品的制備

將1260ml丙酮和186g粗品(式vi化合物)加入到潔凈干燥的2l三口玻璃反應(yīng)瓶中，室溫攪拌至溶解澄清，過濾，30ml丙酮淋洗三口瓶，淋洗液過濾，合并濾液得粗品丙酮溶液。

將7.3kg純化水加入到潔凈的10l雙層玻璃反應(yīng)釜中，攪拌，冰水浴冷卻，控制純化水溫度0-10℃將上述丙酮濾液滴入其中。滴加完畢后控制內(nèi)溫0-10℃攪拌0.5-1.0小時。離心，濾餅用140ml純化水淋洗。將所得濕品置于55-65℃真空(-0.08mpa～-0.10mpa)烘干至恒重，得成品175g，收率94.4％，hplc純度99.9％。

實施例6瑞他莫林結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)

(1)質(zhì)譜數(shù)據(jù)：

儀器：ab公司的api3000，esi源，正離子模式，[m+h⁺]⁺＝518.7，與瑞他莫林理論分子量一致；

(2)單晶x射線衍射結(jié)果：

儀器：日本rigakumicromax002+單晶衍射儀

單晶制備方法：取0.2g本法制備所得的瑞他莫林精制品，用5ml無水甲醇溶清，過濾，濾液放入西林瓶中，封閉瓶口，僅留細小縫隙，放置于無自然光的地方，數(shù)天后即得適于單晶x射線衍射的實驗用單晶。

通過單晶x射線衍射檢測報告，其分析結(jié)果為：最終確定不對稱單位化學(xué)計量式為c30h47no4s，計算分子量為517.77，這與cas為224452-66-8化合物的數(shù)據(jù)完全一致。分子絕對構(gòu)型如下：

最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。