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一種具有CXCR4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物的制作方法

文檔序號:12882390閱讀:788來源:國知局
一種具有CXCR4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物的制作方法與工藝

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域,特別涉及一種具有cxcr4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物。



背景技術:

趨化因子受體cxcr4屬于g蛋白偶聯(lián)受體(g-protein-coupledreceptor,gpcr)超家族。與其他g蛋白偶聯(lián)受體相似,cxcr4由胞外n端、七個跨膜螺旋、以及連接跨膜螺旋的三個胞外loop區(qū)和三個胞內(nèi)loop區(qū)、一個胞內(nèi)c端組成。與其他趨化因子受體不同,cxcr4目前僅有兩個內(nèi)源性天然配體被發(fā)現(xiàn),分別是趨化因子基質(zhì)細胞衍生因子(sdf-1α,cxcl12)以及泛素。sdf-1α通過與受體cxcr4結合后,可激活下游的多條信號通路,介導細胞增殖、遷移,造血和淋巴干細胞的歸巢、記憶和轉(zhuǎn)運等多種生物效應。cxcr4/sdf-1軸與腫瘤、艾滋病、造血功能和惡性血液疾病、炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等有關。

cxcr4蛋白調(diào)節(jié)劑分為拮抗劑和激動劑,二者都具有很好的市場潛力。研究顯示cxcr4蛋白激動劑可以動員神經(jīng)干細胞到病變部位,人神經(jīng)干細胞的應用為神經(jīng)系統(tǒng)性疾病包括神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)損傷治療帶來新希望。多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、帕金森病、桑德霍夫病、tay-sachs病以及中風等神經(jīng)系統(tǒng)性疾病目前仍然缺乏有效的治療方法。人神經(jīng)元干細胞是一類具有自我更新和分裂潛能的細胞,這類細胞可以產(chǎn)生神經(jīng)元和各類神經(jīng)膠質(zhì)細胞。通過神經(jīng)干細胞進行的組織修復需要cxcr4/sdf-1軸的參與,可以促進干細胞到病變部位的遷移。

因此,調(diào)節(jié)cxcr4蛋白活性的化合物開發(fā)具有廣闊的應用前景。為了更好的滿足市場需求,急需提供一種新型的具有cxcr4蛋白激動活性的多肽。



技術實現(xiàn)要素:

有鑒于此,本發(fā)明提供了一種具有cxcr4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物。該多肽具有cxcr4蛋白激動活性,可作為cxcr4蛋白激動劑使用。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明提供以下技術方案:

本發(fā)明提供了一種如式i所示的多肽,或其互變異構體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物,或其藥學上可接受的鹽以及它的前藥,或其氨基酸序列中取代、缺失或添加一個或多個氨基酸殘基所得到的多肽,或其氨基酸序列中一個或多個氨基酸的側鏈、氨基酸序列的氮末端或碳末端被一個或多個羥基化、烷基化、羰基化、酯化、磷酸化、糖基化、泛素化、聚乙二醇化修飾所得到的多肽,或其氨基酸序列中連接熒光標記或放射性同位素標記所得到的多肽;

其中,a片段或b片段各自獨立的選自來源于vmip-∥的由3個氨基酸至全長序列任意排列組成的多肽或其反向序列,或者來源于sdf-1α(cxcl12)的由3個氨基酸至全長序列任意排列組成的多肽或其反向序列,或者沒有其中一個片段;

a片段和b片段同時存在時,a片段和b片段通過l連接,所述l選自linker或者化學鍵;

所述linker選自-l、-l'、-ll'、z、-lz、-l'z、-lzl',或其重復單元;

其中,l和l'分別獨立選自—co—(ch2)n—nh—、—co—(ch2)m(—och2—ch2)nnh—、—co(ch2—ch2—o—)nnh—;其中n代表1~20中的任意整數(shù),m代表0~2中的任意整數(shù);

z為連接肽片段;所述連接肽片段選自1~15個氨基酸組成的肽片段;

所述化學鍵為—s—、—o—、—s—s—、—s(o)—、—s(o)2—或—co—nh—。

作為優(yōu)選,a片段或b片段選自vmip-ⅱ中氮末端10~21個氨基酸組成的多肽或其反向序列,或者sdf-1α(cxcl12)中氮末端5~18個氨基酸組成的多肽或其反向序列;

所述linker選自-l、-l'、-ll'、-lzl'。

在本發(fā)明提供的實施例中,所述linker為c6(-co-(ch2)5-nh2)或c12(-co-(ch2)11-nh2)。

作為優(yōu)選,連接肽片段選自1~2個氨基酸組成的肽片段。

在本發(fā)明提供的實施例中,a片段或b片段選自vmip-ⅱ中氮末端11~14個氨基酸組成的多肽或其反向序列。

在本發(fā)明提供的具體實施例中,a片段或b片段的氨基酸序列為:

以上斜體字表示的氨基酸均為d型氨基酸。

在本發(fā)明提供的實施例中,a片段或b片段選自sdf-1α(cxcl12)中氮末端8個氨基酸組成的多肽或其反向序列。

在本發(fā)明提供的具體實施例中,a片段或b片段的氨基酸序列為:kpvslsyr(lys-pro-val-ser-leu-ser-tyr-arg)。

在本發(fā)明提供的實施例中,linker為peg3-k-peg3、k-peg3或peg5-k-peg5。

作為優(yōu)選,連接肽片段選自1~2個氨基酸組成的肽片段。

在本發(fā)明提供的實施例中,連接肽片段為gg(gly-gly)。

在本發(fā)明提供的實施例中,多肽為seqidno:1~seqidno:6所示多肽中的一種或幾種。具體序列如下:

在本發(fā)明中,斜體字的氨基酸表示為d型氨基酸。

在本發(fā)明中,seqidno:1~seqidno:6所示多肽的氨基酸序列中取代、缺失或添加一個或多個氨基酸殘基所得到的多肽,或其一個或多個氨基酸的側鏈,氨基酸序列的氮末端或碳末端被一個或多個羥基化、烷基化、羰基化、酯化、磷酸化、糖基化、泛素化、聚乙二醇化修飾所得到的多肽,或其氨基酸序列中連接熒光標記或放射性同位素標記所得到的多肽。

本發(fā)明所述多肽是指氨基酸之間通過肽鍵(—conh—)共價結合形成的化合物,式ι從左到右表示為從多肽氮末端到碳末端。所述多肽也可以通過還原肽鍵(—ch2nh—)連接。

所述氨基酸包括天然和非天然氨基酸。天然氨基酸是指常見的主要的用于組成多肽和蛋白質(zhì)的氨基酸。非天然氨基酸是指其他通過合成途徑獲得或者來源于天然資源的氨基酸(如d型氨基酸,d型氨基酸與l型氨基酸的混合物,β氨基酸,γ氨基酸,α,α二取代衍生物、n取代氨基酸等)。

所述反向序列(reversesequence)多肽由原來的多肽序列倒序組成而得。

所述的氨基酸取代、缺失或添加,可以在氨基酸序列的任意位點進行,只要具有改造后的氨基酸序列的多肽具有激動cxcr4蛋白的活性即可。類似的,所取代、缺失或添加的氨基酸的數(shù)目也是任意的,只要具有改造后的氨基酸序列的多肽具有激動cxcr4蛋白活性即可。

多肽沒有連接化學基團,則氮末端為氨基基團,碳末端為羧基或酰胺基團。所述多肽可以在其氮末端或碳末端連接化學基團進行末端修飾。所述修飾可以是羥基化、烷基化、羰基化、酯化、磷酸化、糖基化、泛素化、聚乙二醇化等等。

所述的熒光標記可以連接于多肽的氮末端或多肽側鏈中的任意的游離氨基上,如式ii-v所示,只要具有熒光標記后的氨基酸序列的多肽具有調(diào)節(jié)cxcr4活性的作用即可。

優(yōu)選的,所述熒光標記為fitc、fam、羅丹明衍生物、pitc或eitc。

本發(fā)明所述多肽可以是天然多肽、重組多肽或合成多肽。所述多肽的制備方法本發(fā)明沒有限定,只要能獲得本發(fā)明所述的多肽即可。在一些實施方案中,可以通過化學方法合成,如通過固相合成法、液相合成法或固相液相相結合的方法合成。

在本發(fā)明中,氨基酸取代、缺失或添加,可以在氨基酸序列的任意位點進行,只要具有改造后的氨基酸序列的多肽具有激動cxcr4蛋白的活性即可。類似的,所取代、缺失或添加的氨基酸的數(shù)目也是任意的,只要具有改造后的氨基酸序列的多肽具有激動cxcr4蛋白活性即可。

在本發(fā)明中,多肽可以在其氮末端或碳末端連接化學基團進行末端修飾。所述修飾可以是羥基化、烷基化、羰基化、酯化、磷酸化、糖基化、泛素化、聚乙二醇化等等。

在本發(fā)明中,熒光標記可以連接于多肽的氮末端或多肽側鏈中的任意的游離氨基上,如式ii-v所示,只要具有熒光標記后的氨基酸序列的多肽具有激動cxcr4活性的作用即可。

優(yōu)選的,熒光標記為fitc、fam、羅丹明衍生物、pitc或eitc。

作為優(yōu)選,本發(fā)明的多肽可以是天然多肽、重組多肽或合成多肽。

在本發(fā)明中,多肽的制備方法本發(fā)明沒有限定,只要能獲得本發(fā)明的多肽即可。在一些實施方案中,可以通過化學方法合成,如通過固相合成法、液相合成法或固相液相相結合的方法合成。

本發(fā)明還提供了該多肽在制備cxcr4蛋白激動劑中的應用。

在本發(fā)明中,本發(fā)明多肽可有效誘導supt1細胞的遷移,與cxcr4結合之后可引發(fā)細胞內(nèi)的鈣流增加,表明該多肽具有cxcr4蛋白激動活性,可作為cxcr4蛋白激動劑使用。

作為優(yōu)選,cxcr4蛋白激動劑的相關病癥選自神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)損傷相關疾病、癌癥或免疫性疾病。

作為優(yōu)選,神經(jīng)變性疾病為阿爾茲海默病、帕金森病、桑德霍夫病、tay-sachs病、聚谷氨酰胺病、亨廷頓病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進行性核上性麻痹、痙攣性斜頸和運動障礙、扭轉(zhuǎn)張力不全、家族性震顛、抽動穢語綜合征、彌漫性lewy體疾病、皮克病、脊髓性肌肉萎縮癥、肌萎縮側索硬化癥、顱內(nèi)出血、原發(fā)性側索硬化癥、肥大性間質(zhì)性多神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素變性、遺傳性視神經(jīng)萎縮、遺傳性痙攣性截癱、shy-drager癥候群或進行性共濟失調(diào)癥;

優(yōu)選地,神經(jīng)變性疾病為阿爾茲海默病、帕金森病、桑德霍夫病或tay-sachs??;

作為優(yōu)選,神經(jīng)損傷相關疾病為肌萎縮側索硬化癥、中風或急性腦血管疾病的后遺癥;

作為優(yōu)選,癌癥為非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病或黑色素瘤;

作為優(yōu)選,免疫性疾病為艾滋病。

本發(fā)明還提供了該多肽在制備造血干細胞/祖細胞動員劑中的應用。

本發(fā)明還提供了該多肽在過表達cxcr4的腫瘤組織中作為檢測腫瘤標志物的應用。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,該藥物組合物包括本發(fā)明提供的多肽。

作為優(yōu)選,該藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。

作為優(yōu)選,藥學上可接受的輔料選自載體、稀釋劑或賦形劑中的一種或幾種。如崩解劑、潤滑劑、乳化劑、粘合劑等。但藥學上可接受的輔料并非僅限于此,本領域技術人員認為可行的輔料均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

本發(fā)明提供了一種如式i所示的多肽,或其互變異構體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物,或其藥學上可接受的鹽以及它的前藥,或其氨基酸序列中取代、缺失或添加一個或多個氨基酸殘基所得到的多肽,或其氨基酸序列中一個或多個氨基酸的側鏈、氨基酸序列的氮末端或碳末端被一個或多個羥基化、烷基化、羰基化、酯化、磷酸化、糖基化、泛素化、聚乙二醇化修飾所得到的多肽,或其氨基酸序列中連接熒光標記或放射性同位素標記所得到的多肽。本發(fā)明具有的有益效果為:

研究表明,本發(fā)明多肽可有效誘導supt1細胞的遷移,與cxcr4結合之后可引發(fā)細胞內(nèi)的鈣流增加,表明該多肽具有cxcr4蛋白激動活性,可作為cxcr4蛋白激動劑使用。

附圖說明

圖1示本發(fā)明提供的h0001多肽的趨化活性;

圖2示本發(fā)明提供的h0001在濃度為2μm時細胞內(nèi)鈣流的活性;

圖3示本發(fā)明提供的h0005在濃度為0.2μm、1μm時細胞內(nèi)鈣流的活性。

具體實施方式

本發(fā)明公開了一種具有cxcr4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物,本領域技術人員可以借鑒本文內(nèi)容,適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應用已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述,相關人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合,來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術。

術語解釋:

vmip-ⅱ為病毒巨噬細胞炎性蛋白ⅱ。

sdf-1α(cxcl12)為基質(zhì)細胞衍生因子-1。

本發(fā)明提供的具有cxcr4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物中所用原料藥或輔料均可由市場購得。

其中部分試劑名稱與縮寫的對應如下:

dmf:n,n-二甲基甲酰胺;

dcm:二氯甲烷;

dic:n,n-二異丙基碳二亞胺;

hobt:1-羥基苯并三氮唑;

pip:哌啶;

boc:叔丁氧羰基;

trt:三苯甲基;

tbu:叔丁基;

pbf:五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰基;

dde:4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己亞基;

fmoc:芴甲氧羰基。

下面結合實施例,進一步闡述本發(fā)明:

實施例1:h0001的合成

采用fmoc固相合成法合成,具體制備方法如下:

稱取357mg替代度為0.28mmol/g的rinkamide-mbha樹脂于固相反應器中,加入dcm溶脹30min,隨后加入20%pip/dmf溶液脫保護2次,第一次5min,第二次20min。分別用dcm與dmf洗滌多次,抽干。用kaiser測試檢測,樹脂或溶液顯藍色說明已脫保護。

向固相反應器中加入fmoc-d-pro-oh(169mg,0.5mmol),dic(103mg,0.5mmol),hobt(68mg,0.5mmol),dmf(4ml),室溫反應2h。偶聯(lián)完成后分別用dcm與dmf洗滌多次,抽干。再使用kaiser測試檢測,檢測通過后進行下一步反應。將樹脂洗滌抽干,即得fmoc-pro-rinkamide-mbha樹脂。加入20%pip/dmf溶液脫保護2次,第一次5min,第二次20min,脫除fmoc保護基。分別用dcm與dmf洗滌3次,得nh2-pro-rinkamide-mbha樹脂。

向固相反應器中加入fmoc-d-leu-oh(177mg,0.5mmol),dic(103mg,0.5mmol),hobt(68mg,0.5mmol),dmf(4ml),室溫反應2h。將樹脂洗滌抽干,即得fmoc-leu-pro-rinkamide-mbha樹脂。以此方法依次偶聯(lián)剩余的氨基酸,得到側鏈全保護kpvslsyr-gg-lgaswhrpdkcclgyqkrplp:lys(boc)-pro-val-ser(tbu)-leu-ser(tbu)-tyr(tbu)-arg(pbf)-gly-gly-leu-gly-ala-ser(tbu)-trp(boc)-his(trt)-arg(pbf)-pro-asp(otbu)-lys(boc)–cys(trt)–cys(trt)–leu-gly-tyr(tbu)-gln(trt)-lys(boc)-arg(pbf)-pro-leu-pro-rinkamide-mbha樹脂。

多肽裂解前先脫最后連接氨基酸的fmoc保護基,再向固相反應器中加入冷凍的6ml裂解液(體積比為三氟乙酸:二苯硫醚:水=95:2.5:2.5),室溫反應2h。裂解反應結束,過濾樹脂,二氯甲烷洗滌樹脂,合并濾液和洗液,旋蒸濃縮。加入10ml冷凍的乙醚溶液,析出白色沉淀,離心后收集白色固體,真空干燥得粗肽286mg。粗肽使用制備型hplc純化,將制備得到的液體冷凍干燥得到目標化合物。

實施例2h0006的合成

稱取357mg替代度為0.28mmol/g的rinkamide-mbha樹脂于固相反應器中,加入dcm溶脹30min,隨后加入20%pip/dmf溶液脫保護2次,第一次5min,第二次20min。分別用dcm與dmf洗滌多次,抽干。用kaiser測試檢測,樹脂或溶液顯藍色說明已脫保護。

向固相反應器中加入fmoc-lys(dde)-oh(266mg,0.5mmol),dic(103mg,0.5mmol),hobt(68mg,0.5mmol),dmf(4ml),室溫反應2h。偶聯(lián)完成后將樹脂洗滌抽干,即得fmoc-lys(dde)-rinkamide-mbha樹脂。使用kaiser測試檢測,檢測通過后進行下一步反應。加入20%pip/dmf溶液脫保護2次,第一次5min,第二次20min,脫除fmoc保護基。分別用dcm與dmf洗滌3次,得nh2-lys(dde)-rinkamide-mbha樹脂。

向固相反應器中加入fmoc-peg5-ch2ch2cooh(160mg,0.3mmol),hatu(114mg,0.3mmol),hobt(41mg,0.3mmol),diea(78mg,0.6mmol),dmf(4ml),室溫反應1h。偶聯(lián)完成后使用kaiser測試檢測,檢測通過后進行下一步反應。將樹脂洗滌抽干,即得fmoc-peg5-lys(dde)-rinkamide-mbha樹脂。

向固相反應器中加入fmoc-cys(trt)-oh(293mg,0.5mmol),dic(103mg,0.5mmol),hobt(68mg,0.5mmol),dmf(4ml),室溫反應2h。偶聯(lián)完成后使用kaiser測試檢測,檢測通過后進行下一步反應。將樹脂洗滌抽干,即得fmoc-cys(trt)-peg5-lys(dde)-rinkamide-mbha樹脂。以此方法依次偶聯(lián)剩余的氨基酸,最后一個偶聯(lián)的氨基酸為boc-leu-oh,得到側鏈全保護boc-leu-gly-ala-ser(tbu)-trp(boc)-his(trt)-arg(pbf)-pro-asp(otbu)-lys(boc)-cys(trt)-peg5-lys(dde)-rink-amide-mbha樹脂。

向固相反應器中加入2%nh2nh2.h2o/dmf溶液脫除dde保護基團(3*3min),分別用dcm與dmf洗滌多次,抽干。用kaiser試劑檢測。向固相反應器中加入fmoc-peg5-ch2ch2cooh(160mg,0.3mmol),dic(103mg,0.5mmol),hobt(68mg,0.5mmol),dmf(4ml),室溫反應2h。偶聯(lián)完成后分別用dcm與dmf洗滌多次,再使用kaiser測試檢測,檢測通過后進行下一步反應。以此方法依次偶聯(lián)剩余的氨基酸。

多肽裂解前先脫保護,再向固相反應器中加入冷凍的6ml裂解液(體積比為三氟乙酸:二苯硫醚:水=95:2.5:2.5),室溫反應2h。裂解反應結束,過濾樹脂,二氯甲烷洗滌樹脂,合并濾液和洗液,旋蒸濃縮。加入10ml冷凍的乙醚溶液,析出白色沉淀,離心后收集白色固體,真空干燥得粗肽195mg。粗肽使用制備型hplc純化,將制備得到的液體冷凍干燥得到目標化合物。

實施例3:本發(fā)明所述多肽化合物

cxcr4活性調(diào)節(jié)多肽的氨基酸序列如表1所示,按照實施例1或?qū)嵤├?所述方法合成。

表1cxcr4活性調(diào)節(jié)多肽及其氨基酸序列

a斜體字表示為d型氨基酸

實施例4生物學活性

1.cxcr4親和活性檢測

cxcr4的親和活性檢測所用的細胞系為體外構建的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染cxcr4的cho細胞系。cho細胞系經(jīng)dmem培養(yǎng)基(含10%胎牛血清,100iu青霉素,0.1mg/ml的鏈霉素和0.2mg/ml的g418)培養(yǎng),胰蛋白酶消化后,清洗計數(shù)后用facs緩沖液(含0.5%bsa,0.05%nan3的pbs)懸浮細胞,加入96孔板中。每孔的反應體系共100μl,包含5×105個細胞,250ng/ml的12g5單抗以及不同濃度的檢測的抑制劑。冰上孵育40min后,用facs緩沖液洗滌后,加入抗鼠的fitc標記的igg二抗(1:200)后冰上孵育30min,用facs緩沖液洗滌兩次,酶標儀(perkinelmer)檢測485nmex/535nmem的吸收。每組實驗結果均經(jīng)過至少三次的獨立實驗得到。實驗的ic50值是經(jīng)graphpad擬合計算得到的。結果見表2。

表2本發(fā)明化合物的cxcr4親和力活性

2.cxcr4細胞遷移活性檢測

cxcr4誘導的細胞遷移實驗是用天然表達cxcr4的supt1細胞系檢測的。首先收集rpmi1640(含10%胎牛血清,100iu青霉素和0.1mg/ml的鏈霉素)培養(yǎng)的懸浮的supt1細胞,用含0.5%bsa的rpmi1640洗滌后計數(shù),懸浮細胞至每毫升2.67×107個細胞,細胞和不同濃度的抑制劑混勻后,取75μl加入至tranwell小室中,37℃孵育30min后,在下層培養(yǎng)板的孔內(nèi)加入200μl含2nmsdf-1α的0.5%bsa的rpmi1640(背景值的一組不含sdf-1α),37℃孵育3小時后,去除上層的tranwell小室,在下層培養(yǎng)孔中每孔加入40μl的celltiter96(promega),孵育1-4小時后檢測490nm處的吸收值。每組實驗結果均經(jīng)過至少三次的獨立實驗得到。實驗的ic50值由graphpad擬合計算得到的。結果見圖1。

由圖1可知,化合物h0001在濃度為0.5μμ可以有效的誘導supt1細胞的遷移。

3.cxcr4鈣信號檢測

本實驗所用的細胞系為supt1。實驗前收集細胞,并用實驗緩沖液(含20mmhepes的hbss緩沖液)洗滌,與含有4μmfluo-4和1mm丙磺舒鈉的緩沖液37℃孵育30min后洗去殘留的染料,將細胞懸浮至每毫升2×106個細胞,取200μl加入黑色96孔板中,記錄494nmex/516nmem細胞的吸收值,之后加入不同濃度的抑制劑混勻,記錄基線,再加入50nm的sdf-1α混勻,記錄鈣離子的信號。觀察加入抑制劑與不同濃度的抑制劑組之間的信號強度的差別。結果見圖2、3。

化合物h0001和h0005在和cxcr4結合之后,可引發(fā)細胞內(nèi)的鈣流增加,釋放出的鈣離子可以和細胞內(nèi)的熒光探針結合,造成細胞瞬時熒光信號的增強。濃度越高,則細胞熒光信號越強。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式,應當指出,對于本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發(fā)明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。

sequencelisting

<110>黃子為

<120>一種具有cxcr4蛋白激動活性的多肽及其應用和藥物組合物

<130>mp1708082

<160>6

<170>patentinversion3.3

<210>1

<211>31

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<221>mod_res

<222>(11)..(31)

<223>第11位到第31位氨基酸為d型氨基酸

<400>1

lysprovalserleusertyrargglyglyleuglyalasertrphis

151015

argproasplyscyscysleuglytyrglnlysargproleupro

202530

<210>2

<211>29

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<221>mod_res

<222>(8)..(9)

<223>第8位氨基酸與第9位氨基酸由c6連接,第9到29位氨基酸為d型氨基酸

<400>2

lysprovalserleusertyrargleuglyalasertrphisargpro

151015

asplyscyscysleuglytyrglnlysargproleupro

2025

<210>3

<211>29

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<221>mod_res

<222>(8)..(29)

<223>第8位氨基酸與第9位氨基酸由c12連接,第9位到第29位氨基酸為d型氨基酸

<400>3

lysprovalserleusertyrargleuglyalasertrphisargpro

151015

asplyscyscysleuglytyrglnlysargproleupro

2025

<210>4

<211>23

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<221>mod_res

<222>(1)..(23)

<223>第1位到第14位氨基酸為d型氨基酸,第15位氨基酸與第16位氨基酸之間由p

eg3連接

<400>4

leuglyalasertrphisargproasplyscysalaleuglylysarg

151015

tyrserleuservalprolys

20

<210>5

<211>19

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<221>mod_res

<222>(1)..(19)

<223>第1位到第11位氨基酸為d型氨基酸,第11位氨基酸與第12位氨基酸之間由p

eg3-k-peg3連接

<400>5

leuglyalasertrphisargproasplyscysargtyrserleuser

151015

valprolys

<210>6

<211>19

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<221>mod_res

<222>(1)..(19)

<223>第1位到第11位氨基酸為d型氨基酸,第11位氨基酸與第12位氨基酸之間由p

eg5-k-peg5連接

<400>6

leuglyalasertrphisargproasplyscysargtyrserleuser

151015

valprolys

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