本領域涉及化學合成技術領域，尤其是涉及一種奧美沙坦酯及其制備方法。
背景技術：
奧美沙坦酯(olmesartanmedoxomii)由日本sankyo(三共公司)和美國forestlaboratories開發(fā)，2002年5月以商品名benicar在美國上市，同年8月在德國獲批準并在10月初上市。
奧美沙坦療效優(yōu)于洛沙坦等較早上市的沙坦類藥物，為一種較理想的抗高i血壓藥物，對各型高壓均有較好療效，其突出特點是半衰期較長，可以在一天內有效控制血壓，因此服用較為方便。同時與其它的血管緊張素ii受體拮抗劑類藥物相比。具有劑量小、起效快、降壓作用更強而持久、不良反應的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點。臨床研究表明：奧美沙坦酯還可以與其它的降壓藥同時服用以達到更理想的治療效果。此外，奧美沙坦對動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、腎病等均具有較好作用。
目前，缺乏一種過濾分離回收率高的奧美沙坦酯及其制備方法。
技術實現(xiàn)要素：
為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種過濾分離回收率高的奧美沙坦酯及其制備方法。
為實現(xiàn)上述技術目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：本發(fā)明的一種奧美沙坦酯，其化學式結構為：
本發(fā)明的一種奧美沙坦酯的制備方法，包括如下步驟：
(1)將碳酸鉀k2co3、amst-1c12h20n2o3、amst-2c33h25brn4、乙腈加入到反應釜中，升溫至80℃，保持反應3小時，hplc監(jiān)控反應，反應完成后外溫95℃蒸餾出乙腈，降溫至0℃攪拌8小時，過濾產品，濾餅用乙腈淋洗，烘干后，粗品用水在3℃打漿5小時除去無機鹽，過濾，用水淋洗，90℃烘干至恒重得到產品amst-3c45h44n6o3；
(2)將氫氧化鈉溶于水中待用，c45h44n6o3amst-3、乙醇加入到反應釜中，降溫至15-20℃，保持15-20℃滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完成后升溫至68-70℃反應，tlc監(jiān)控反應完成后80℃水浴減壓蒸餾出的乙醇，降溫至3℃，加入水、氯化鈉、乙酸乙酯攪拌萃取，分液，下層水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用氯化鈉水溶液洗滌，分出上層有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，70℃以下減壓濃縮乙酸乙酯，得到c43h39n6nao3amst-4；
(3)將c43h39n6nao3amst-4和dmf加入反應釜中，降溫至0℃，加入碳酸鉀，保持0℃滴加c5h5clo3amst-5溶于dmf的溶液，滴加完成后85℃反應4小時，監(jiān)控反應完成后加入水、氯化鈉和乙酸乙酯攪拌萃取，分液，分出上層有機相，用水和氯化鈉的混合溶液洗滌，分出上層有機相用硫酸鈉干燥，過濾，60℃濃縮至漿糊狀，用乙腈在30℃打漿1小時，降溫至25℃，過濾，濾餅用異丙醇淋洗，75℃烘干至恒重得到產品c48h44n6o6amst-6；
(4)將c48h44n6o6amst-6、丙酮、水、硫酸加入到反應釜中，升溫至30℃反應2.5小時，加入水，30℃繼續(xù)反應1.5小時以上，當原料達到要求降溫至5℃攪拌1小時以上，過濾出三苯基甲醇，濾餅用水淋洗；母液升溫至50℃，加入碳酸氫鈉，攪拌1小時，過濾產品，濾餅用水淋洗，50℃減壓干燥12小時以上至恒重，得到奧美沙坦酯粗品；
(5)奧美沙坦酯粗品和丙酮加入至反應瓶中，加熱回流至完全溶解，壓濾，蒸餾出丙酮，降溫至-10℃析晶，過濾，丙酮淋洗，50℃烘干得產品c29h30n6o6奧美沙坦酯，
進一步地，在步驟(1)中，所述碳酸鉀k2co3、amst-1c12h20n2o3、amst-2c33h25brn4、乙腈和水的質量比為173：150：383：2000：1600。
進一步地，在步驟(2)中，所述氫氧化鈉、c45h44n6o3amst-3、水、乙醇、氯化鈉、乙酸乙酯和無水硫酸鈉的質量比為23.2：395：1250：2000：100：1500：50；所述氯化鈉水溶液由水和氯化鈉組成，所述水和氯化鈉的質量比為10:1。
更進一步地，所述c43h39n6nao3amst-4、dmf、碳酸鉀、c5h5clo3amst-5、乙酸乙酯、乙腈、水、氯化鈉和硫酸鈉的質量比為192：560：62：1500：1000：1500:300：50；所述c48h44n6o6amst-6、丙酮、水、硫酸和碳酸氫鈉的質量比為700:1400::2101.4：194.7：373.5；在步驟(5)中，所述奧美沙坦酯粗品與奧美沙坦酯的質量比為448.4：6500。
進一步地，在步驟(1)中，173kg碳酸鉀k2co3，150kg的amst-1c12h20n2o3，383kg的amst-2c33h25brn4，2000kg乙腈加入到反應釜中，升溫至80℃，保持反應3小時，hplc監(jiān)控反應，反應完成后外溫95℃蒸餾出1700kg乙腈，降溫至0℃攪拌8小時，過濾產品，濾餅用乙腈淋洗，400kg，烘干后，粗品用1500kg水在3℃打漿5小時除去無機鹽，過濾，用100g水淋洗，90℃烘干至恒重得到產品amst-3為395kg，收率88.3％。
進一步地，在步驟(2)中，23.2kg氫氧化鈉溶于250kg水中待用，395kg的amst-3，2000kg乙醇加入到反應釜中，降溫至15-20℃，保持15-20℃滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完成后升溫至68-70℃反應，tlc監(jiān)控反應完成后80℃水浴減壓蒸餾出1700kg的乙醇，降溫至3度，加入1000kg水、100kg氯化鈉、1500kg乙酸乙酯攪拌萃取，分液，下層水相用100kg乙酸乙酯萃取，合并有機相，用氯化鈉水溶液洗滌，所述水為1000kg，氯化鈉為100kg，分出上層有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，過濾，70℃以下減壓濃縮乙酸乙酯，得到產品391.6kg，收率100％。
更進一步地，在步驟(3)中，192kg的c43h39n6nao3amst-4，500kg的dmf加入反應釜中，降溫至0℃，加入40kg碳酸鉀，保持0℃滴加62kgc5h5clo3amst-5溶于60kgdmf的溶液，滴加完成后85℃反應4小時，監(jiān)控反應完成后加入1500kg水，300kg氯化鈉，1500kg乙酸乙酯攪拌萃取，分液，分出上層有機相，用1500kg水和300kg氯化鈉的混合溶液洗滌，分出上層有機相用50g硫酸鈉干燥，過濾，60度濃縮至漿糊狀，用1000kg乙腈在30度打漿1小時，降溫至25℃，過濾，濾餅用200kg異丙醇淋洗，75℃烘干至恒重得到產品c48h44n6o6amst-6201g，收率93％。
進一步地，在步驟(4)中，700kg的c48h44n6o6amst-6，1400kg的丙酮，1400kg的水，194.7kg的硫酸加入到反應釜中，升溫至30℃反應2.5小時，加入1.4kg水，30度繼續(xù)反應1.5小時以上，當原料達到要求降溫至5℃攪拌1小時以上，過濾出三苯基甲醇，濾餅用700kg水淋洗；母液升溫至50℃，加入碳酸氫鈉373.5kg，攪拌1小時，過濾產品，濾餅用700kg水淋洗，50℃減壓干燥12小時以上至恒重，得到粗品448.4kg，收率98％。
進一步地，在步驟(5)中，奧美沙坦酯粗品448.4kg，丙酮3600kg加入至反應瓶中，加熱回流至完全溶解，壓濾，蒸餾出2800kg丙酮，降溫至-10℃析晶，過濾，100kg丙酮淋洗，50℃烘干得產品c29h30n6o6奧美沙坦酯403.6kg，收率90％。
有益效果：本發(fā)明的制備方法簡單，產率高，產品質量高，運行成本低，設備可自動運行，穩(wěn)定性好，容易實現(xiàn)工業(yè)化需求。
具體實施方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。應該理解的是，這些實施例是本發(fā)明的闡釋和舉例，并不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
本發(fā)明的一種奧美沙坦酯，其化學式結構為：
本發(fā)明的一種奧美沙坦酯的制備方法，包括如下步驟：
(1)將碳酸鉀k2co3、amst-1c12h20n2o3、amst-2c33h25brn4、乙腈加入到反應釜中，升溫至80℃，保持反應3小時，hplc監(jiān)控反應，反應完成后外溫95℃蒸餾出乙腈，降溫至0℃攪拌8小時，過濾產品，濾餅用乙腈淋洗，烘干后，粗品用水在3℃打漿5小時除去無機鹽，過濾，用水淋洗，90℃烘干至恒重得到產品amst-3c45h44n6o3；所述碳酸鉀k2co3、amst-1c12h20n2o3、amst-2c33h25brn4、乙腈和水的質量比為173：150：383：2000：1600；
(2)將氫氧化鈉溶于水中待用，c45h44n6o3amst-3、乙醇加入到反應釜中，降溫至18℃，保持15℃滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完成后升溫至70℃反應，tlc監(jiān)控反應完成后80℃水浴減壓蒸餾出乙醇，降溫至3℃，加入水、氯化鈉、乙酸乙酯攪拌萃取，分液，下層水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用氯化鈉水溶液洗滌，分出上層有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，70℃以下減壓濃縮乙酸乙酯，得到c43h39n6nao3amst-4；所述氫氧化鈉、c45h44n6o3amst-3、水、乙醇、氯化鈉、乙酸乙酯和無水硫酸鈉的質量比為23.2：395：1250：2000：100：1500：50；所述氯化鈉水溶液由水和氯化鈉組成，所述水和氯化鈉的質量比為10:1；
(3)將c43h39n6nao3amst-4和dmf加入反應釜中，降溫至0℃，加入碳酸鉀，保持0℃滴加c5h5clo3amst-5溶于dmf的溶液，滴加完成后85℃反應4小時，監(jiān)控反應完成后加入水、氯化鈉和乙酸乙酯攪拌萃取，分液，分出上層有機相，用水和氯化鈉的混合溶液洗滌，分出上層有機相用硫酸鈉干燥，過濾，60℃濃縮至漿糊狀，用乙腈在30℃打漿1小時，降溫至25℃，過濾，濾餅用異丙醇淋洗，75℃烘干至恒重得到產品c48h44n6o6amst-6；所述c43h39n6nao3amst-4、dmf、碳酸鉀、c5h5clo3amst-5、乙酸乙酯、乙腈、水、氯化鈉和硫酸鈉的質量比為192：560：62：1500：1000：1500:300：50；
(4)將c48h44n6o6amst-6、丙酮、水、硫酸加入到反應釜中，升溫至30℃反應2.5小時，加入水，30℃繼續(xù)反應1.5小時以上，當原料達到要求降溫至5℃攪拌1小時以上，過濾出三苯基甲醇，濾餅用水淋洗；母液升溫至50℃，加入碳酸氫鈉，攪拌1小時，過濾產品，濾餅用水淋洗，50℃減壓干燥12小時以上至恒重，得到奧美沙坦酯粗品；所述c48h44n6o6amst-6、丙酮、水、硫酸和碳酸氫鈉的質量比為700:1400::2101.4：194.7：373.5；
(5)奧美沙坦酯粗品和丙酮加入至反應瓶中，加熱回流至完全溶解，壓濾，蒸餾出丙酮，降溫至-10℃析晶，過濾，丙酮淋洗，50℃烘干得產品c29h30n6o6奧美沙坦酯，所述奧美沙坦酯粗品與奧美沙坦酯的質量比為448.4：6500；
實施例2
實施例2與實施例1的區(qū)別在于：本發(fā)明的一種奧美沙坦酯的制備方法，包括如下步驟：
在步驟(2)中，23.2kg氫氧化鈉溶于250kg水中待用，395kg的amst-3，2000kg乙醇加入到反應釜中，降溫至15℃，保持18℃滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完成后升溫至68℃反應，tlc監(jiān)控反應完成后80℃水浴減壓蒸餾出1700kg的乙醇，降溫至3度，加入1000kg水、100kg氯化鈉、1500kg乙酸乙酯攪拌萃取，分液，下層水相用100kg乙酸乙酯萃取，合并有機相，用氯化鈉水溶液洗滌，所述水為1000kg，氯化鈉為100kg，分出上層有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，過濾，70℃以下減壓濃縮乙酸乙酯，得到產品391.6kg，收率100％。
實施例3
實施例3與實施例1的區(qū)別在于：本發(fā)明的一種奧美沙坦酯的制備方法，包括如下步驟：
在步驟(2)中，23.2kg氫氧化鈉溶于250kg水中待用，395kg的amst-3，2000kg乙醇加入到反應釜中，降溫至20℃，保持20℃滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完成后升溫至69℃反應，tlc監(jiān)控反應完成后80℃水浴減壓蒸餾出1700kg的乙醇，降溫至3度，加入1000kg水、100kg氯化鈉、1500kg乙酸乙酯攪拌萃取，分液，下層水相用100kg乙酸乙酯萃取，合并有機相，用氯化鈉水溶液洗滌，所述水為1000kg，氯化鈉為100kg，分出上層有機相，用無水硫酸鈉50kg干燥，過濾，70℃以下減壓濃縮乙酸乙酯，得到產品391.6kg，收率100％。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書、說明書及其等效物界定。