本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法。

背景技術(shù)：

甲氧芐啶，英文/拉丁名稱：trimethoprim，中文別名：甲氧芐氨嘧啶、甲氧芐嘧啶，是一種親脂弱堿性乙胺嘧啶類抑菌劑，又稱磺胺增效劑、甲氧芐氨嘧啶、抗菌增效劑、甲氧芐胺嘧啶、甲氧芐嘧啶、三甲氧芐胺嘧啶、三甲氧芐啶，常溫下為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶?？咕V和磺胺藥相似，但抗菌作用較強，對大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、腐生葡萄球菌、多種革蘭陽性和陰性細菌有效，但對綠膿桿菌感染無效，最低抑菌濃度常低于10mg/l，單用易引起細菌耐藥性，故一般不單獨使用，主要與磺胺藥組成復(fù)方制劑，臨床上用于治療尿路感染、腸道感染、呼吸道感染、菌痢、腸炎、傷寒、腦膜炎、中耳炎、流腦、敗血癥及軟組織感染等。對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林，也可與長效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。甲氧芐啶的抗菌原理是干擾細菌的葉酸代謝。主要作用機制是選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，而合成葉酸是核酸生物合成的主要組成部分，因此本品阻止了細菌核酸和蛋白質(zhì)的合成，且甲氧芐啶(tmp)與細菌的二氫葉酸還原酶的結(jié)合較之對哺乳類動物酶的結(jié)合緊密5～6萬倍。與磺胺藥的合用可使細菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協(xié)同作用，使磺胺藥抗菌活性增強，并可使抑菌作用轉(zhuǎn)為殺菌作用，減少耐藥菌株。另外本品還可增強多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素等)的抗菌作用。

以三甲氧基苯甲醛為原料，先與甲氧基丙腈縮合生成3'4'5'-三甲氧基-2氰基-3甲氧基丙烯，然后在甲醇/甲醇鈉中與硝酸胍環(huán)合而得。

縮合反應(yīng)：將甲醇鈉和乙酸乙酯迅速倒入干燥無水的四口瓶中，啟動攪拌，于38～40℃皂化反應(yīng)30min，冷卻，滴加丙烯腈和甲醇混合液，保溫反應(yīng)1h，加入20gtmb，于20～30℃保溫反應(yīng)13h，冷卻至10℃以下，滴加冰水至溶散，滴加完后繼續(xù)攪拌20min，洗滌至中性，于40℃干燥，即得縮合產(chǎn)品2-甲氧甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(簡稱“單甲醚”)。熔點：81～83℃，白色晶體。

環(huán)合反應(yīng)：將甲醇鈉、無水乙醇和乙酸乙酯按17∶22∶1(體積比)量加入到裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的干燥的四口瓶中，攪拌升溫至50～60℃，反應(yīng)30min后，加入縮合產(chǎn)品“單甲醚”，升溫至回流溫度79～81℃反應(yīng)2h，提高溫度至84～86℃蒸出醇，再回流3h。加入硝酸胍，于70℃反應(yīng)2h，蒸出部分醇后，加入異丁醇或乙二醇單甲醚作溶劑，于100℃環(huán)化反應(yīng)4h，冷卻至25℃以下，過濾、甲醇洗、水洗至中性，干燥，得tmp粗品。離心母液濃縮后降溫、結(jié)晶、過濾、洗滌得到tmp環(huán)合工序回收品，約占環(huán)合收率的4～5％。液相分析發(fā)現(xiàn)該回收品在主峰前有一個約3％的雜質(zhì)，如果直接套用于精制工序?qū)?dǎo)致tmp成品中該雜質(zhì)超過0.1％，從而達不到ep版要求，因而，在套用回收品以前需要對該回收品進行處理。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法，降低成本、節(jié)約原料、工藝簡單。

本發(fā)明所述的甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法，步驟如下：

(1)對甲氧芐啶環(huán)合工序回收品進行液相分析，測出4-去甲基甲氧芐啶含量；

(2)向甲醇和片堿中攪拌下加入甲氧芐啶環(huán)合工序回收品，升溫回流溶解，濃縮甲醇至干；加水回流，降到室溫，過濾得甲氧芐啶；

(3)過濾后的母液用醋酸調(diào)ph至8，析出結(jié)晶，過濾得4-去甲基甲氧芐啶。

步驟(1)中所述的4-去甲基甲氧芐啶與片堿的摩爾比為1:10-15。

步驟(2)中所述的甲氧芐啶環(huán)合工序回收品與甲醇的配比為1:9-11，甲氧芐啶環(huán)合工序回收品以g計，甲醇以ml計。

步驟(2)中所述的回流溶解時間為25-35分鐘。

步驟(2)中所述的甲氧芐啶環(huán)合工序回收品與水的配比為1:9-11，甲氧芐啶環(huán)合工序回收品以g計，水以ml計。

步驟(2)中所述的加水回流時間為25-35分鐘。

對回收品中的雜質(zhì)進行研究，用制備液相制得該雜質(zhì)，然后進行質(zhì)譜、核磁分析，得到該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)為4-去甲基甲氧芐啶。4位酚羥基可以和液堿成鈉鹽，進而溶解于水中，就可以除去，從而達到回收品精制的目的。

精制原理：首先對甲氧芐啶環(huán)合工序回收品進行液相分析，測出4-去甲基甲氧芐啶含量，根據(jù)含量和投料量計算回收品中所含的4-去甲基甲氧芐啶的摩爾數(shù)，按1:10～15的比例計算將這些4-去甲基甲氧芐啶完全轉(zhuǎn)化為鈉鹽所需要的氫氧化鈉數(shù)量，將該片堿溶于甲醇，加入環(huán)合回收品，升溫溶解，將其中的4-去甲基甲氧芐啶完全轉(zhuǎn)化為鈉鹽，使其溶于甲醇或水中，繼而達到除去雜質(zhì)的目的。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

現(xiàn)有技術(shù)：每生產(chǎn)1噸tmp可以產(chǎn)生環(huán)合工序回收品45公斤，該回收品中含有3％左右的4-去甲基甲氧芐啶，無法使用，只能作為廢棄物進行焚燒處理。

使用本發(fā)明：將該環(huán)合工序回收品45公斤使用本技術(shù)進行處理后可以得到43公斤tmp，其含量在99.9％以上完全可以作為粗品直接用于生產(chǎn)tmp成品。每公斤tmp粗品成本約為95元，其價值為43*95＝4085元，相當于降低tmp生產(chǎn)成本4.085元/公斤，以年產(chǎn)tmp1000噸計，可年創(chuàng)效益408.5萬元。

本發(fā)明科學合理、簡單易行、降低成本、節(jié)約原料。

附圖說明

圖1是實施例1tmp環(huán)合回收品液相圖譜；其中，4-去甲基甲氧芐啶保留時間3.747，含量3.165％；tmp保留時間5.694，含量96.835％。

圖2是實施例1處理后的tmp回收品液相圖譜；其中，4-去甲基甲氧芐啶保留時間3.776，含量0.011％；tmp保留時間5.997，含量99.956％。

圖3是實施例1的4-去甲基甲氧芐啶色譜圖；其中，4-去甲基甲氧芐啶保留時間3.768，含量93.07％；tmp保留時間5.573，含量3.709％。

圖4是實施例1的4-去甲基甲氧芐啶質(zhì)譜圖。

圖5是實施例1的4-去甲基甲氧芐啶氫譜圖。

圖6是實施例1的4-去甲基甲氧芐啶碳譜圖。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步描述。

實施例1

取tmp環(huán)合回收品50克，液相分析4-去甲基甲氧芐啶3％(含該雜質(zhì)1.5克，0.0054mol)。于1000ml四口反應(yīng)瓶中加入甲醇500ml、片堿2.2克(0.055mol，與4-去甲基芐啶摩爾比為1:10.185)，攪拌下加入tmp環(huán)合回收品，升溫回流溶解30分鐘，濃縮甲醇至干；加水500ml回流半小時，降到室溫，過濾得tmp48克，純度99.956％，4-去甲基甲氧芐啶含量0.01％；過濾后的母液用醋酸調(diào)ph至8，析出結(jié)晶，過濾得4-去甲基甲氧芐啶1.6克，含量93.07％，tmp含量3.70％。

實施例2

取tmp環(huán)合回收品75克，液相分析4-去甲基甲氧芐啶3％(含該雜質(zhì)1.5克，0.0054mol)。于1000ml四口反應(yīng)瓶中加入甲醇750ml、片堿3.3克(0.08mol，與4-去甲基芐啶摩爾比為1:10.185)，攪拌下加入tmp環(huán)合回收品，升溫回流溶解30分鐘，濃縮甲醇至干；加水800ml回流半小時，降到室溫，過濾得tmp73克，純度99.962％，4-去甲基甲氧芐啶含量0.01％；過濾后的母液用醋酸調(diào)ph至8，析出結(jié)晶，過濾得4-去甲基甲氧芐啶2.35克，含量93.2％，tmp含量3.68％。

實施例3

取tmp環(huán)合回收品50克，液相分析4-去甲基甲氧芐啶3％(含該雜質(zhì)1.5克，0.0054mol)。于1000ml四口反應(yīng)瓶中加入甲醇500ml、片堿3克(0.075mol，與4-去甲基芐啶摩爾比為1:13.889)，攪拌下加入tmp環(huán)合回收品，升溫回流溶解30分鐘，濃縮甲醇至干；加水500ml回流半小時，降到室溫，過濾得tmp48克，純度大于99％，4-去甲基甲氧芐啶含量小于0.1％；過濾后的母液用醋酸調(diào)ph至8，析出結(jié)晶，過濾得4-去甲基甲氧芐啶1.5克，含量93.5％。