本發(fā)明屬于同位素標記化合物的合成技術領域，具體涉及一種碳13標記的美沙西汀的合成方法。
背景技術：
穩(wěn)定同位素碳-13標記的呼吸試劑，由于安全性高、簡便、無創(chuàng)、靈敏度和特異性強等特點，逐漸取代了放射性試劑，在臨床醫(yī)學的疾病診斷中發(fā)揮越來越大的作用，受到國內外醫(yī)療行業(yè)的青睞。其中，碳-13標記的美沙西汀呼氣試驗是新近發(fā)展的一種安全、簡便、特異、定量的肝功能檢測方法。該方法能夠在細胞器水平及酶分子學水平檢測肝細胞功能,包括肝細胞結構、數量、細胞狀態(tài)、功能及代償情況，從而有效地評價慢性肝病的肝細胞損傷及肝功能儲備。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種碳-13標記的美沙西汀的合成方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現：
一種碳13標記的美沙西汀的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：
（1）氮氣保護下，對乙酰氨基苯酚在堿i的作用下，與碘甲烷-13c在溶劑i中反應得混合物i；
（2）將步驟（1）得到的混合物i抽濾，濾渣用溶劑ii多次洗滌，洗滌液與濾液混合后加堿ii溶液中和，分液，收集有機層得到液體i；
（3）將步驟（2）得到的液體i脫溶得固體i；
（4）將步驟（3）得到的固體i用溶劑iii重結晶，活性炭脫色，最終得產品。
進一步，所述步驟（1）堿i、對乙酰氨基苯酚、碘甲烷-13c的摩爾比為5~9:3~5:3~4。
進一步，所述步驟（1）中溶劑i選自乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、三氯甲烷、二氯甲烷和四氯甲烷。
進一步，所述步驟（1）中堿i為無機堿或有機堿，選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀；甲醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鉀，丁基鋰，苯基鋰。
進一步，所述步驟（1）中反應溫度為10-50℃。
進一步，所述步驟（1）中，反應時間為20-60h。
進一步，所述步驟（2）中溶劑ii選自乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、三氯甲烷、二氯甲烷和四氯甲烷。
進一步，所述步驟（2）所用的堿ii是無機堿或有機堿，選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀；甲醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鉀，丁基鋰，苯基鋰。
進一步，所述步驟（4）中所用溶劑iii選自水、苯、甲苯、異丙醇、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、四氫呋喃、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺及二甲亞砜。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
實施例1
在100ml兩口燒瓶中，通氮氣條件下迅速加入1g碘甲烷-13c、1.41g對乙酰氨基苯酚、2.58g碳酸鉀、25ml乙腈。加完之后保持氮氣接通，25℃攪拌反應40小時。反應結束后，濾去沉淀，沉淀用乙酸乙酯沖洗，洗液和濾液混合后加氫氧化鈉中和攪拌0.5h，分液，將收集的有機層脫溶，干燥，環(huán)己烷重結晶，活性炭除色，即得產物。產率91%。純度99%。同位素純度99%。
實施例2
在100ml兩口燒瓶中，通氮氣條件下迅速加入1g碘甲烷-13c、1.76g對乙酰氨基苯酚、2.90g叔丁醇鉀、25ml乙腈。加完之后保持氮氣接通，25℃攪拌反應40小時。反應結束后，濾去沉淀，沉淀用乙酸乙酯沖洗，洗液和濾液混合后加氫氧化鈉中和攪拌0.5h，分液，將收集的有機層脫溶，干燥，環(huán)己烷重結晶，活性炭除色，即得產物。產率89%。純度99%。同位素純度99%。
實施例3
過程同實例1，原料加入量改為1g碘甲烷-13c、1.06g對乙酰氨基苯酚、2.58g。產率78%。純度99%。同位素純度99%。
實施例4
過程同實例1，原料加入量改為1g碘甲烷-13c、1.41g對乙酰氨基苯酚、2.35叔丁醇鉀g。產率88%。純度99%。同位素純度99%。
實施例5
過程同實例1，原料加入量改為1g碘甲烷-13c、1.41g對乙酰氨基苯酚、2.22g碳酸鈉。產率79%。純度99%。同位素純度99%。
實施例5
過程同實例1，反應溫度改為45℃。產率90%。純度99%。同位素純度99%。
實施例6
過程同實例1，反應時間改為25小時。產率65%。純度85%。同位素純度99%。
實施例7
過程同實例1，反應時間改為55小時。產率90%。純度99%。同位素純度99%。
實施例8
在100ml兩口燒瓶中，通氮氣條件下迅速加入1g碘甲烷-13c、1.41g對乙酰氨基苯酚、2.58g碳酸鉀、25ml乙腈。加完之后保持氮氣接通，25℃攪拌反應40小時。反應結束后，濾去沉淀，沉淀用乙腈沖洗，洗液和濾液混合后加氫氧化鈉中和攪拌0.5h，分液，將收集的有機層脫溶，干燥，環(huán)己烷重結晶，活性炭除色，即得產物。產率91%。純度99%。同位素純度99%。
實施例9
在100ml兩口燒瓶中，通氮氣條件下迅速加入1g碘甲烷-13c、1.41g對乙酰氨基苯酚、2.58g碳酸鉀、25ml乙腈。加完之后保持氮氣接通，25℃攪拌反應40小時。反應結束后，濾去沉淀，沉淀用乙腈沖洗，洗液和濾液混合后加氫氧化鈉中和攪拌0.5h，分液，將收集的有機層脫溶，干燥，異丙醇重結晶，活性炭除色，即得產物。產率86%。純度99%。同位素純度99%。
實施例10
過程同實例8，反應結束后，重結晶溶劑換為苯。產率89%。純度99%。同位素純度99%。
實施例11
過程同實例8，反應結束后，中和堿換為三乙胺。產率90%。純度99%。同位素純度99%。
以上對本發(fā)明進行了詳細地說明，顯然，只要實質上沒有脫離本發(fā)明的發(fā)明點及效果、對本領域的技術人員來說是顯而易見的變形，也均包含在本發(fā)明的保護范圍之內。