本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物的成鹽重結(jié)晶方法，更具體地說(shuō)涉及鹽酸厄洛替尼的成鹽和結(jié)晶方法。

背景技術(shù)：

鹽酸厄洛替尼（erlotinibhydrochloride）的化學(xué)名是n-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。厄洛替尼能抑制與表皮生長(zhǎng)因子受體（egfr）相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化，用于治療兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。為了獲得質(zhì)量更高、更適合應(yīng)用的鹽酸厄洛替尼原料，技術(shù)人員對(duì)其制備工藝進(jìn)行了改善。

1996年wo96/36347中公開(kāi)了使用了溶劑氯仿和乙醚作為鹽酸厄洛替尼成鹽、結(jié)晶溶劑，但在該工藝條件下，產(chǎn)品的產(chǎn)率較低，難以廣泛應(yīng)用。wo01/34574中公開(kāi)了鹽酸厄洛替尼晶型a和b的制備方法，該方法中使用甲苯和乙腈的混合溶液，對(duì)鹽酸厄洛替尼進(jìn)行成鹽和結(jié)晶。但在實(shí)際應(yīng)用中該方法仍存在毒性大，溶劑使用量過(guò)大等很多難以解決的問(wèn)題。在專利wo2006/114676中，則通過(guò)在反應(yīng)液中直接使用三氯甲苯為溶劑的方法成鹽。在這些方法中，由于使用了氯仿、甲苯或者三氯甲苯作為溶劑，導(dǎo)致產(chǎn)品中殘留溶劑含量比較高，難以符合生產(chǎn)使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

由于現(xiàn)有技術(shù)中上述鹽酸厄洛替尼的成鹽制備方法主要采用的是氯仿、乙醚混合溶劑或者是甲苯、乙腈混合溶劑?；诩妆交蛘呗确碌臍埩羧軇┮筝^高，且是二類溶劑，毒性較大；乙醚和乙腈對(duì)厄洛替尼的溶解度均較低，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等原因；現(xiàn)有技術(shù)容易發(fā)生對(duì)厄洛替尼反應(yīng)雜質(zhì)的包裹現(xiàn)象。因此，尋找一種安全性更好、收率更高的制備方法是非常有意義的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，研究者通過(guò)對(duì)不同溶劑進(jìn)行篩選，比較了不同的單一溶劑和組合溶劑，提供了一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有高收率、高質(zhì)量和更環(huán)保經(jīng)濟(jì)的鹽酸厄洛替尼的制備方法，其使用了低毒的有機(jī)溶媒來(lái)進(jìn)行制備。其制備過(guò)程包括以下步驟：

將4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）與3-乙炔基苯胺（2）混合于反應(yīng)溶劑中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，其中，所述的混合溶劑為正庚烷與丙酮的混合溶劑，其體積比為正庚烷：丙酮=1-30：1，優(yōu)選為3-15:1，最優(yōu)選為3：1。

該反應(yīng)優(yōu)選在25℃-80℃進(jìn)行成鹽反應(yīng)，優(yōu)選在回流狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)。中間體（1）和（2）的摩爾投料比可在0.9-2.0之間變化，優(yōu)選為1.0-1.5，最優(yōu)選為1.1。

本反應(yīng)須在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)ph值通常調(diào)節(jié)為1-5，優(yōu)選為1.5-4.0，最優(yōu)選為2，在此ph條件下，本反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間短，收率高。

通過(guò)本方法得到的鹽酸厄洛替尼晶型同專利wo96/36347報(bào)道方法制備的產(chǎn)品有相似的晶型。使用本方法制得的鹽酸厄洛替尼的含量在99%以上，其具有良好晶型穩(wěn)定性和流動(dòng)性或堆積密度性。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中制備鹽酸厄洛替尼的方法具有如下優(yōu)點(diǎn):

(1)具有更加適合實(shí)際的工業(yè)化大生產(chǎn)的特點(diǎn)。以正庚烷和丙酮為溶劑，對(duì)反應(yīng)中間體的溶解度更好，不容易產(chǎn)生對(duì)反應(yīng)中間體的包裹現(xiàn)象，有利于生產(chǎn)操作；而且使用低毒的三類溶劑正庚烷和丙酮，避免了文獻(xiàn)等其他工藝所使用的毒性更高的溶劑如氯仿、甲苯等。

（2）具有較高的收率、質(zhì)量和良好的穩(wěn)定性，有利于保持制劑生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)品的穩(wěn)定性。經(jīng)試驗(yàn)表明，本方法制備的鹽酸厄洛替尼質(zhì)量穩(wěn)定，未知雜質(zhì)含量均在千分之一以下，可在常溫條件下保存兩年以上，性狀不發(fā)生改變，藥物含量不降低，完全符合該藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并可在避光、陰涼、干燥處長(zhǎng)期貯存。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。

實(shí)施例1

在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=3：1，體積比），再將16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和6.6克3-乙炔基苯胺（2）加入反應(yīng)溶液中，機(jī)械攪拌，升溫到回流，攪拌反應(yīng)30分鐘，tlc監(jiān)測(cè)（1）的反應(yīng)程度，至反應(yīng)完畢。停止回流，自然冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下檢測(cè)反應(yīng)液ph值，使用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至約2.0，混懸液緩慢攪拌30分鐘，過(guò)濾，冷丙酮洗固體，于60-70℃真空干燥8小時(shí)，得到鹽酸厄洛替尼的粉末。

實(shí)施例2

在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=4：1，體積比），再將16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和6.6克3-乙炔基苯胺（2）加入反應(yīng)溶液中，機(jī)械攪拌，升溫到回流，攪拌反應(yīng)30分鐘，tlc監(jiān)測(cè)（1）的反應(yīng)程度，至反應(yīng)完畢。停止回流，自然冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下檢測(cè)反應(yīng)液ph值，使用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至約2.0，混懸液緩慢攪拌30分鐘，過(guò)濾，冷丙酮洗固體，于60-70℃真空干燥8小時(shí)，得到鹽酸厄洛替尼的粉末。

實(shí)施例3

在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=3：1，體積比），再將16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和7.1克3-乙炔基苯胺（2）加入反應(yīng)溶液中，機(jī)械攪拌，升溫到回流，攪拌反應(yīng)30分鐘，tlc監(jiān)測(cè)（1）的反應(yīng)程度，至反應(yīng)完畢。停止回流，自然冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下檢測(cè)反應(yīng)液ph值，使用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至約2.0，混懸液緩慢攪拌30分鐘，過(guò)濾，冷丙酮洗固體，于60-70℃真空干燥8小時(shí)，得到鹽酸厄洛替尼的粉末。

實(shí)施例4

在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=1：1，體積比），再將16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和5.7克3-乙炔基苯胺（2）加入反應(yīng)溶液中，機(jī)械攪拌，升溫到回流，攪拌反應(yīng)30分鐘，tlc監(jiān)測(cè)（1）的反應(yīng)程度，至反應(yīng)完畢。停止回流，自然冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下檢測(cè)反應(yīng)液ph值，使用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至約1.0，混懸液緩慢攪拌30分鐘，過(guò)濾，冷丙酮洗固體，于60-70℃真空干燥8小時(shí)，得到鹽酸厄洛替尼的粉末。

實(shí)施例5

在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=30：1，體積比），再將16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和13.2克3-乙炔基苯胺（2）加入反應(yīng)溶液中，機(jī)械攪拌，升溫到回流，攪拌反應(yīng)30分鐘，tlc監(jiān)測(cè)（1）的反應(yīng)程度，至反應(yīng)完畢。停止回流，自然冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下檢測(cè)反應(yīng)液ph值，使用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至約5.0，混懸液緩慢攪拌30分鐘，過(guò)濾，冷丙酮洗固體，于60-70℃真空干燥8小時(shí)，得到鹽酸厄洛替尼的粉末。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例比較了不同比例的混合溶劑的實(shí)驗(yàn)效果以及不同投料比的實(shí)驗(yàn)效果，結(jié)果表明在專利描述的比例范圍內(nèi)，該反應(yīng)都具有很好的收率。相較于已報(bào)道文獻(xiàn)的制備方法，本發(fā)明采用的制備方法在得到高產(chǎn)率的鹽酸厄洛替尼的同時(shí)又避免使用了毒性更高的溶劑如甲苯、氯仿等，具有很好的實(shí)用價(jià)值。

此外，根據(jù)實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，雖然在一定比例的正庚烷和丙酮都可行，但不同比例的混合溶劑之間的效果有所不同。同樣，投料比不同會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品本身純度及收率略有差異。因此，綜合考慮各種因素，正庚烷和丙酮的比例為3：1，投料比為1.1是最佳的實(shí)施條件。