本發(fā)明涉及一類新的吡咯磺酰類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CABs)的中用途。

背景技術(shù)：
消化性潰瘍是一種常見(jiàn)病，不同時(shí)期、不同地區(qū)的發(fā)病率會(huì)有所不同，通常發(fā)病率約占人口總數(shù)的10～20％。隨著社會(huì)發(fā)展，人們生活方式的變化，因吸煙、飲酒、情緒緊張及藥物刺激等引起的消化性潰瘍發(fā)病率正逐漸增高，正在嚴(yán)重影響人們的工作和生活?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)界對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制還不清楚，但是抑制胃酸分泌己成為治療此類疾病公認(rèn)的首選方法。自1988年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑(ProtonPumpInhibitors，PPIs)上市以來(lái)，至今全球已有數(shù)個(gè)PPIs產(chǎn)品上市。經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用，PPIs已經(jīng)成為治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物。質(zhì)子泵(ProtonPump)又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，是胃分泌H+的最終共同途徑，它存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜上，借助ATP降解供能進(jìn)行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。質(zhì)子泵是一種異質(zhì)二聚體，由跨膜的α和β兩個(gè)亞單位組成。α亞基有10個(gè)螺旋跨膜片段(M1～M10)，主要負(fù)責(zé)酶的催化活性及提供ATP結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)也是陽(yáng)離子的結(jié)合位點(diǎn)，亦稱為催化亞基；酶的功能性表達(dá)則需要單次跨膜的β亞基參與。PPIs均為弱堿、親脂性化合物，能迅速穿過(guò)胃壁細(xì)胞膜，聚集在強(qiáng)酸性分泌小管中，在H+催化作用下轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+/K+-ATPase跨膜區(qū)半胱氨酸殘基上的巰基共價(jià)結(jié)合形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。第一代PPIs對(duì)基礎(chǔ)、夜間胃酸和五肽胃泌素、試餐等刺激的胃酸分泌有明顯的抑制作用。但因在藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)方面的局限性，包括生物利用度、給藥時(shí)間對(duì)藥效的影響、夜間酸突破起效慢、酸性條件下不穩(wěn)定(經(jīng)常需配制成腸制劑，這種情況下需要數(shù)小時(shí)才能表現(xiàn)出效果)、對(duì)CYP450酶的依賴性(不同患者之間的PPIs血藥濃度存在巨大差異，可能導(dǎo)致不同患者間抑酸效果的巨大差異)等因素，影響了治療效果與臨床應(yīng)用。與第一代PPIs相比，新一代PPIs在治療胃食管返流病(GastroesophagealRefluxDisease，GERD)及其他酸相關(guān)性疾病時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs)作為一類新型抑酸劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用機(jī)制明顯不同于上述PPIs，因此可稱為酸泵阻滯劑。P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下，P-CABs立刻離子化，離子化形式通過(guò)離子型結(jié)合抑制H+/K+-ATPase，阻止H+運(yùn)送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃內(nèi)pH值，離解后酶活性恢復(fù)。人和動(dòng)物口服后能吸收迅速，達(dá)到血漿濃度的峰值。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，P-CABs比PPIs或H2受體阻滯劑起效更快，升高pH的作用更強(qiáng)，其中部分P-CABs制劑已進(jìn)入II期和III期臨床研究。P-CABs具備以下潛在優(yōu)勢(shì)：起效迅速，在1小時(shí)內(nèi)就能達(dá)到最大效果；血藥濃度與口服給藥劑量線性相關(guān)，提示該類藥物可以比較容易地達(dá)到最佳抑酸狀態(tài)。目前公開(kāi)了一系列的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CABs)的專利申請(qǐng)，其中包括WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447或WO2010021149等。盡管目前已公開(kāi)了一系列的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CABs)抑制劑，但仍需要開(kāi)發(fā)新的具有更好的藥效的化合物，經(jīng)過(guò)不斷努力，本發(fā)明設(shè)計(jì)具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽：其中：R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或烷基；環(huán)A選自芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。優(yōu)選的，R1選自C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或C1-C20烷基；環(huán)A選自6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵代烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)C3-C20環(huán)烷基或含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。進(jìn)一步優(yōu)選的，R1選自C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R3選自氫原子或C1-C20烷基；環(huán)A選自6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)C3-C6環(huán)烷基或含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽：其中：R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自烷基；R3選自氫原子或烷基；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。優(yōu)選的，其中：R1選自C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自C1-C20烷基；R3選自氫原子或C1-C20烷基；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵代烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)C3-C20環(huán)烷基或含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。進(jìn)一步優(yōu)選的，R1選自C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自C1-C6烷基；R3選自氫原子或C1-C6烷基；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)C3-C6環(huán)烷基或含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為6-14元芳基或C3-C20環(huán)烷基，其中所述芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1為苯基或環(huán)己烯基，其中所述苯基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R4和R5形成一個(gè)C3-C20環(huán)烷基，優(yōu)選為環(huán)丙基。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C20烷基或C3-C20環(huán)烷基，其中所述的烷基或環(huán)烷基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于：或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽。本發(fā)明涉及一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽：其中：R1選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；優(yōu)選地，R2為烷基；環(huán)A選自芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；環(huán)A優(yōu)選為芳基，更優(yōu)選為苯基；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)環(huán)烷基或雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且PG為氨基保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基。優(yōu)選的，其中：R1選自C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C20烷基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；優(yōu)選地，R2為C1-C20烷基；環(huán)A選自6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C3-C20環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；環(huán)A優(yōu)選為6-14元芳基，更優(yōu)選為苯基；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20鹵代烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)C3-C20環(huán)烷基或含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基或5-14元雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、C1-C20烷基、C1-C20鹵代烷基、C1-C20羥烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20環(huán)烷基、含3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-14元芳基、5-14元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且PG為氨基保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基。進(jìn)一步優(yōu)選的，優(yōu)選的，其中：R1選自C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R2選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；優(yōu)選地，R2為C1-C6烷基；環(huán)A選自6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；環(huán)A優(yōu)選為6-10元芳基，更優(yōu)選為苯基；R4或R5各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基；或者R4和R5形成一個(gè)C3-C6環(huán)烷基或含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基；R6或R7各自獨(dú)立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基或5-6元雜芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨(dú)立地任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、羥基、氨基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、含5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基、6-10元芳基、5-6元雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n為0、1或2；且PG為氨基保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基。本發(fā)明的另一方面涉及一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：通式(I-A)化合物在溶劑中，酸性條件下脫保護(hù)得到通式(I)化合物；其中：PG為氨基保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基；R1～R7的定義如通式(I)中所定義，其中R3優(yōu)選為氫原子。進(jìn)一步，本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的如通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備胃酸分泌抑制劑中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其作為胃酸分泌抑制劑。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制劑中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其作為H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)抑制劑。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CABs)中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯鉀離子的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其作為鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CABs)。本發(fā)明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物在制備治療或預(yù)防消化性潰瘍，卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征，胃炎，糜爛性食管炎，反流性食管炎，癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)，巴雷特(Barrett)食管炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起的潰瘍或手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸過(guò)多或潰瘍的藥物中的用途；或者在制備抑制由于消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應(yīng)激造成的上消化道出血的藥物中的用途。其中消化性潰瘍包括但不限于胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍；癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)包括但不限于非糜爛性的反流性疾病或無(wú)食管炎的胃食管反流疾病。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預(yù)防消化性潰瘍，卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征，胃炎，糜爛性食管炎，反流性食管炎，癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)，巴雷特(Barrett)食管炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起的潰瘍或手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸過(guò)多或潰瘍的方法；或者抑制由于消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應(yīng)激造成的上消化道出血的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。其中消化性潰瘍包括但不限于胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍；癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)包括但不限于非糜爛性的反流性疾病或無(wú)食管炎的胃食管反流疾病。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物形式、及其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其作為治療或預(yù)防消化性潰瘍，卓-艾(Zollinger-Ellison)綜合征，胃炎，糜爛性食管炎，反流性食管炎，癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)，巴雷特(Barrett)食管炎，功能性消化不良，幽門螺旋桿菌感染，胃癌，胃MALT淋巴瘤，非甾體抗炎藥(NSAIDs)引起的潰瘍或手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸過(guò)多或潰瘍的藥物；或者作為抑制由于消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應(yīng)激造成的上消化道出血的藥物。其中消化性潰瘍包括但不限于胃潰瘍，十二指腸潰瘍或吻合口潰瘍；癥狀性胃食管反流疾病(癥狀性GERD)包括但不限于非糜爛性的反流性疾病或無(wú)食管炎的胃食管反流疾病。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明除非有相反陳述，否則下列用在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語(yǔ)具有下述含義?！巴榛敝革柡偷闹鍩N基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。更優(yōu)選的是含有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基?！碍h(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選包括3至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至10個(gè)碳原子，最優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含3至6個(gè)碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己烯基。多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基?！奥莪h(huán)烷基”指5至20元，單環(huán)之間共用一個(gè)碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實(shí)施例包含所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實(shí)施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。環(huán)烷基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包括3至20個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包括3至12個(gè)環(huán)原子，其中1～4個(gè)是雜原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含3至10個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選雜環(huán)基環(huán)包含5至6個(gè)環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基?！奥蓦s環(huán)基”指5至20元，單環(huán)之間共用一個(gè)原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對(duì)原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，這些可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒(méi)有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實(shí)施例包含：所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，非限制性實(shí)施例包含：等。雜環(huán)基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，優(yōu)選為6至10元，更優(yōu)選苯基和萘基，最優(yōu)選苯基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基?！半s芳基”指具有1至4個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的5至14元芳基，其中雜原子包括氧、硫和氮。優(yōu)選為5至10元。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包含：雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基?！巴檠趸敝?O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實(shí)施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基?！胞u代烷基”指烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，其中烷基的定義如上所述?！傲u基”指-OH基團(tuán)?！傲u烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述?！胞u素”指氟、氯、溴或碘。“氨基”指-NH2?！扒杌敝?CN?！跋趸敝?NO2?！捌S基”指-CH2-苯基?！把醮敝福絆?！棒然敝?C(O)OH。“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環(huán)烷基)，其中烷基、環(huán)烷基的定義如上所述?！鞍被Ｗo(hù)基”是為了使分子其它部位進(jìn)行反應(yīng)時(shí)氨基保持不變，用易于脫去的基團(tuán)對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)。非限制性實(shí)施例包含甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基、苯甲酰基、芳烷基羰基、芳烷氧基羰基、三苯甲基、鄰苯二甲?；，N-二甲基氨基亞甲基、取代的甲硅烷基等。這些基團(tuán)可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個(gè)取代基所取代。氨基保護(hù)基優(yōu)選為叔丁氧羰基?！叭芜x”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說(shuō)明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場(chǎng)合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團(tuán)”意味著烷基可以但不必須存在，該說(shuō)明包括雜環(huán)基團(tuán)被烷基取代的情形和雜環(huán)基團(tuán)不被烷基取代的情形?！叭〈摹敝富鶊F(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為最多5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過(guò)多努力的情況下確定(通過(guò)實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的?！八幬锝M合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對(duì)生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的合成目的，本發(fā)明采用如下合成技術(shù)方案：本發(fā)明通式(II)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：方案一：吡咯類化合物(a)與苯磺酰氯(b)在堿性條件下溶劑中發(fā)生親和取代反應(yīng)，得到苯磺酰基取代的吡咯類化合物(c)；化合物(c)在酸性條件下溶劑中脫保護(hù)得到化合物(d)；化合物(d)與鹵代酰胺化合物在堿性條件下溶劑中發(fā)生親和反應(yīng)，得到苯磺?；〈倪量╊惢衔?II-A)；或者化合物(d)與羥基取代的酰胺化合物于溶劑中經(jīng)催化劑催化進(jìn)行縮合反應(yīng)得到苯磺?；〈倪量╊惢衔?II-A)；苯磺酰基取代的吡咯類化合物(II-A)在酸性條件下溶劑中脫保護(hù)得到通式(II)化合物。其中n，R1～R7的定義如通式(II)化合物中所述，其中R3優(yōu)選為氫原子；PG為氨基保護(hù)基，優(yōu)選為叔丁氧羰基。鹵代酰胺化合物結(jié)構(gòu)如下：其中X為鹵素，n，R4～R7的定義如通式(II)化合物中所述；羥基取代的酰胺化合物結(jié)構(gòu)如下：其中n，R4～R7的定義如通式(II)化合物中所述。提供酸性條件的試劑包括但不限于三氟醋酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸。提供堿性條件的試劑包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿類，所述的有機(jī)堿類包括但不限于三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、叔丁醇鉀，所述的無(wú)機(jī)堿類包括但不限于氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。還原劑包括但不限于硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，腈基硼氫化鈉或氫化鋁鋰。所用溶劑包括但不限于：四氫呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、水、甲醇、乙醇、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍。本發(fā)明實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照原料或商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來(lái)源的試劑，為市場(chǎng)購(gòu)買的常規(guī)試劑。實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR的測(cè)定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10-6(ppm)作為單位給出。MS的測(cè)定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商：Thermo，型號(hào)：FinniganLCQadvantageMAX)。HPLC的測(cè)定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(SunfireC18150×4.6mm色譜柱)和Waters2695-2996高壓液相色譜儀(GiminiC18150×4.6mm色譜柱)。薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm硅膠板。柱層析一般使用煙臺(tái)黃海200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的已知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買自ABCRGmbH&Co.KG，AcrosOrgannics，AldrichChemicalCompany，韶遠(yuǎn)化學(xué)科技(AccelaChemBioInc)、達(dá)瑞化學(xué)品等公司。實(shí)施例中如無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)均在氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。氬氣氛或氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氬氣或氮?dú)鈿馇?。氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氫氣氣球。加壓氫化反應(yīng)使用Parr3916EKX型氫化儀和清藍(lán)QL-500型氫氣發(fā)生器或HC2-SS型氫化儀。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。微波反應(yīng)使用CEMDiscover-S908860型微波反應(yīng)器。實(shí)施例中如無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)中的溶液是指水溶液。實(shí)施例中如無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，溫度范圍是20℃～30℃。實(shí)施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測(cè)采用薄層色譜法(TLC)，反應(yīng)所使用的展開(kāi)劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)。純化化合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開(kāi)劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：正己烷和丙酮體系，D：正己烷，E：乙酸乙酯，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進(jìn)行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的三乙胺和酸性或堿性試劑等進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例12-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-甲基乙酰胺第一步3-羥基苯基-1-磺酰氯將3-羥基苯磺酸1a(5.6g，0.03mol，采用公知的方法“JournalofOrganicChemistry，1984，49(25)，4917-4923”制備而得)溶解于60mL亞硫酰氯中，加入0.25mL的N，N-二甲基甲酰胺，攪拌均勻，加熱至60℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，向所得殘余物中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-羥基苯基-1-磺酰氯1b(1.6g，淺紅色油狀物)，產(chǎn)率：76％。第二步3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基-1-磺酰氯將3-羥基苯基-1-磺酰氯1b(1.0g，5.2mmol)、3，4-二氫-2H-吡喃(0.87g，10mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(100mg，0.4mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，向所得殘余物中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基-1-磺酰氯1c(1.18g，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：83％。MSm/z(ESI)：193.1[M-83]第三步1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺將5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1d(1.89g，10mmol，采用公知的方法“JournalofMedicinalChemistry，2012，55(9)，4446-4456制備而得)溶解于20mL甲胺中，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入硼氫化鈉(1.14g，30mmol)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10mL水，反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺1e(2.0g，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。第四步((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺1e(4.2g，20.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(9g，41.2mmol)和11mL三乙胺溶解于50mL二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入40mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1f(4.92g，紅色固體)，產(chǎn)率：94％。MSm/z(ESI)：249.2[M-55]第五步((5-(2-氟苯基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1f(0.45g，1.5mmol)溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷卻反應(yīng)液溫度至0℃，加入氫化鈉(180mg，60％)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，再加入3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基-1-磺酰氯1c(0.82g，3.0mmol)，繼續(xù)攪拌15分鐘。撤去冰浴，用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1g(0.45g，紅色油狀物)，產(chǎn)率：56％。第六步((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1g(0.45g，0.83mmol)溶解于5mL甲醇中，加入對(duì)甲苯磺酸(16mg，0.08mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(0.35g，紅色油狀物)，產(chǎn)率：92％。MSm/z(ESI)：405.1[M-55]第七步2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)醋酸甲酯將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(100mg，0.22mmol)、溴乙酸甲酯(40mg，0.26mmol)和碳酸鉀(45mg，0.33mmol)加入到5mL乙腈中，加畢，加熱至50℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)醋酸甲酯1i(110mg，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。第八步((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸甲酯1i(110mg，0.20mmol)加入到10mL甲胺甲醇溶液(33％)中，加熱至40℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1j(60mg，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。第九步2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-甲基乙酰胺將((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1j(60mg，0.11mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-甲基乙酰胺1(15mg，黃色油狀物)，三步產(chǎn)率：16％。MSm/z(ESI)：432.4[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.61(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.02-7.13(m，4H)，6.93-6.94(m，1H)，6.32(s，1H)，4.41(s，2H)，3.56(s，1H)，3.87(s，2H)，2.76(s，3H)，2.54(s，3H)實(shí)施例22-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酰胺第一步((1-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(100mg，0.22mmol)溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(215mg，0.66mmol)和2-溴乙酰胺(61mg，0.44mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((1-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2a(100mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：90％。MSm/z(ESI)：462.2[M+1]第二步2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酰胺將((1-((3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯2a(100mg，0.19mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰胺2(60mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：75％。MSm/z(ESI)：418.2[M+1]1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.33(m，3H)，7.10-7.13(m，2H)，7.03-7.09(m，3H)，6.89(s，1H)，6.52(br，1H)，6.19(s，1H)，5.84(br，1H)，4.40(s，2H)，4.24(s，2H)，2.83(s，3H)實(shí)施例3N-環(huán)丙基-2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酰胺第一步((1-((3-(2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(100mg，0.22mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(215mg，0.66mmol)和2-溴-N-環(huán)丙基-乙酰胺(61mg，0.34mmol，采用公知的方法“JournalofMedicinalChemistry，1987，30(1)，20-24”制備而得)，加畢，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物((1-((3-(2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯3a(100mg，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。第二步N-環(huán)丙基-2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酰胺將((1-((3-(2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯3a(122mg，0.22mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加2mL三氟乙酸，加畢，撤去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物N-環(huán)丙基-2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酰胺3(80mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：80％。MSm/z(ESI)：458.2[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.42(m，3H)，7.17(m，1H)，7.07-7.09(m，4H)，6.98-6.99(m，1H)，6.20(s，1H)，4.45(s，2H)，4.27(s，2H)，2.84(s，3H)，2.72-2.75(m，1H)，0.76-0.78(m，2H)，0.57-0.58(m，2H)實(shí)施例42-(4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺第一步4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯-1-磺酰氯將4-羥基苯基-1-磺酰氯4a(4.0g，20.8mmol，采用公知的方法“PrzemyslChemiczny，1980，59(9)，495-498”制備而得)溶解于150mL二氯甲烷中，加入3，4-二氫-2H-吡喃(3.5g，41.5mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(400mg，1.6mmol)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯-1-磺酰氯4b(3.5g，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：60％。第二步((5-(2-氟苯基)-1-((4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1f(100mg，0.33mmol)溶解于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷卻反應(yīng)液溫度至0℃，加入氫化鈉(66mg，60％)和4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯-1-磺酰氯4b(182mg，0.66mmol)，撤去冰浴，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4c(115mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：65％。MSm/z(ESI)：445.2[M-99]第三步((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1-((4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4c(2.3g，4.28mmol)溶解于30mL甲醇中，加入對(duì)甲苯磺酸(148mg，0.86mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4d(2.0g，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：80％。MSm/z(ESI)：405.1[M-55]第四步2-(4-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)醋酸甲酯將((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4d(100mg，0.22mmol)溶解于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入溴乙酸甲酯(40mg，0.26mmol)和碳酸鉀(45mg，0.33mmol)，加畢，加熱至60℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(4-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸甲酯4e(100mg，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。第五步((5-(2-氟苯基)-1-((4-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將2-(4-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸甲酯4e(100mg，0.19mmol)加入到5mL甲胺甲醇溶液(33％)中，加熱至40℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((4-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4f(100mg，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。第六步2-(4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-甲基乙酰胺將((5-(2-氟苯基)-1-((4-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4f(100mg，0.19mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺4(15mg，無(wú)色油狀物)，三步產(chǎn)率：16％。MSm/z(ESI)：432.3[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(s，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.00-7.17(m，5H)，6.32(s，1H)，4.57(s，2H)，3.86(s，2H)，2.81(s，3H)，2.55(s，3H)實(shí)施例51-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)甲基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺第一步1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙羧酸甲酯將1-(甲氧羰基)環(huán)丙羧酸5a(2.5g，13.9mmol，采用公知的方法“TetrahedronLetters，1987，28(36)，4225-4228”制備而得)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入鹽酸甲胺(1.4g，20.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(5.4g，41.7mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(7.9g，20.8mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙羧酸甲酯5b(700mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：32％。第二步1-(羥甲基)-N-甲基環(huán)丙羧酸甲酯干冰丙酮浴下，將1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙羧酸甲酯5b(942mg，6mmol)溶解于10mL四氫呋喃中，加入二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液(1M，18mL)，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入3mL水，撤去干冰丙酮浴，反應(yīng)液于室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(羥甲基)-N-甲基環(huán)丙羧酸甲酯5c(800mg，黃色固體)，直接用于下步反應(yīng)。第三步((5-(2-氟苯基)-1-((3-((1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙基)甲氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(100mg，0.22mmol)、1-(羥甲基)-N-甲基環(huán)丙羧酸甲酯5c(47mg，0.33mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(150mg，0.65mmol)和三苯基膦(171mg，0.65mmol)加入到3mL二氯甲烷中，加畢，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((3-((1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙基)甲氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯5d(100mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：81％。MSm/z(ESI)：472.3[M-99]第四步1-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)甲基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺將((5-(2-氟苯基)-1-((3-((1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙基)甲氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯5d(100mg，0.18mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)甲基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺5(20mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：24％。MSm/z(ESI)：472.2[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(s，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.34-7.38(dd，1H)，7.05-7.21(m，5H)，6.91(s，1H)，6.31-6.33(m，1H)，4.02(s，2H)，3.78(s，2H)，2.75(s，3H)，2.49(m，3H)，1.21-1.25(m，2H)，0.88-0.90(m，2H)實(shí)施例61-((4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)甲基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺第一步((5-(2-氟苯基)-1-((4-((1-(甲基氨基甲酰基)環(huán)丙基)甲氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(2-氟苯基)-1-((4-羥苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯4d(100mg，0.22mmol)、1-(羥甲基)-N-甲基環(huán)丙羧酸甲酯5c(47mg，0.33mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯(150mg，0.65mmol)和三苯基膦(171mg，0.65mmol)加入到3mL二氯甲烷中，加畢，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系B純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((4-((1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙基)甲氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯6a(100mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：81％。MSm/z(ESI)：472.2[M-99]第二步1-((4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)甲基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺將((5-(2-氟苯基)-1-((4-((1-(甲基氨基甲?；?環(huán)丙基)甲氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯6a(100mg，0.18mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-((4-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)甲基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺6(30mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：37％。MSm/z(ESI)：472.3[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.10-7.14(dd，1H)，7.02-7.06(m，2H)，6.90-6.92(m，2H)，6.29-6.31(m，1H)，4.11(s，2H)，3.87(s，2H)，2.69(s，3H)，2.55(m，3H)，1.17-1.20(m，2H)，0.85-0.88(m，2H)實(shí)施例72-(3-((2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰)苯氧基)-N-環(huán)丙乙酰胺第一步((5-溴-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7a(632mg，2.2mmol，采用公知的方法“專利WO2007026916”制備而得)溶解于25mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷卻反應(yīng)液溫度至0℃，加入氫化鈉(218mg，60％)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，再加入3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基-1-磺酰氯1c(500mg，1.8mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘。撤去冰浴，用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-溴-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7b(770mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：80％。MSm/z(ESI)：388.0[M-141]第二步((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-溴-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7b(770mg，1.5mmol)、2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷(394mg，1.4mmol，采用公知的方法“JournaloftheAmericanChemicalSociety，2002，124(27)，8001-8006”制備而得)、[1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(53mg，0.07mmol)和碳酸鉀(401mg，2.9mmol)依次加入到15mL的乙二醇二甲醚和水(V/V＝3∶1)混合溶劑中，加畢，加熱至100℃，攪拌反應(yīng)10小時(shí)。向反應(yīng)液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7c(554mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率：72％。MSm/z(ESI)：389.0[M-141]第三步((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧)苯)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7c(600mg，1.1mol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入對(duì)甲苯磺酸(195mg，1.1mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入50mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7d(384mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：76％。MSm/z(ESI)：389.0[M-140]第四步((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7d(100mg，0.22mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)和2-溴-N-環(huán)丙基-乙酰胺(79mg，0.45mmol，采用公知的方法“JournalofMedicinalChemistry，1987，30(1)，20-24”制備而得)，加畢，攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7e(117mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率：98％。MSm/z(ESI)：486.3[M-55]第五步2-(3-((2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰)苯氧基)-N-環(huán)丙乙酰胺將((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7e(97mg，0.22mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加2mL三氟乙酸，加畢，撤去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應(yīng)液pH為7～8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰)苯氧基)-N-環(huán)丙乙酰胺7(67mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率：85％。MSm/z(ESI)：444.4[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(t，1H)，7.36(d，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.25(d，1H)，4.51(s，2H)，3.58(s，2H)，2.72(m，2H)，2.38(s，3H)，2.08(m，4H)，1.64(m，4H)，0.74(m，2H)，0.74(m，2H)實(shí)施例82-(3-((2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺第一步2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)醋酸乙酯將((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-羥苯基)磺酰)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯7d(100mg，0.22mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)和溴乙酸乙酯(102mg，0.67mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸乙酯8a(99mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率：81％。MSm/z(ESI)：477.2[M-55]第二步2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)醋酸乙酯8a(97mg，0.18mmol)和氫氧化鋰(100mg，4.2mmol)加入到25mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V∶V＝1∶1)，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸8b(69mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：75％。MSm/z(ESI)：449.0[M-55]第三步((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸8b(69mg，0.14mmol)溶解于15mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入乙醇胺(16.7mg，0.27mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg，0.27mmol)和N，N-二異丙基乙胺(53mg，0.41mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯8c(55mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：76％。MSm/z(ESI)：476.3[M-55]第四步2-(3-((2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺將((5-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1-((3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯8c(69mg，0.13mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加2mL三氟乙酸，加畢，撤去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應(yīng)液pH為7～8，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(環(huán)己-1-烯-1-基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺8(39mg，無(wú)色油狀物)，產(chǎn)率：69％。MSm/z(ESI)：432.5[M+1]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.44(t，1H)，7.34(d，1H)，7.28(s，1H)，7.25(s，1H)，7.23(d，1H)，6.02(s，1H)，5.40(m，1H)，3.59(s，2H)，3.07(s，3H)，2.96(s，3H)，2.38(s，3H)，2.09(m，4H)，1.68(m，4H)實(shí)施例92-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N，N-二甲乙酰胺第一步2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸乙酯將((5-(2-氟苯基)-1-((3-羥苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1h(100mg，0.22mmol)溶解于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸銫(146mg，0.45mmol)和溴乙酸乙酯(102mg，0.67mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸乙酯9a(84mg，褐色油狀物)，產(chǎn)率：70％。MSm/z(ESI)：491.3[M-55]第二步2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸乙酯9a(170mg，0.31mmol)和氫氧化鋰(71mg，3.0mmol)加入到20mL四氫呋喃和水的混合溶劑中(V∶V＝1∶1)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。滴加1M鹽酸至反應(yīng)液pH為5，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸9b(160mg，黃色油狀物)，直接用于下步反應(yīng)。MSm/z(ESI)：517.1[M-1]第三步((1-((3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸9b(170mg，0.33mmol)加入到甲胺的四氫呋喃溶液(2N，5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg，0.91mmol)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×1)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((1-((3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯9c(50mg，白色固體)，產(chǎn)率：28％。MSm/z(ESI)：446.3[M-99]第四步2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N，N-二甲乙酰胺將((1-((3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯9c(54mg，0.10mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加氯化氫的1，4-二氧六環(huán)溶液(4N，4mL)，加畢，撤去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應(yīng)液pH為7～8，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N，N-二甲乙酰胺9(20mg，黃色固體)，產(chǎn)率：45％。MSm/z(ESI)：446.2[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，2.83(s，3H)，2.97(s，3H)，3.87(s，2H)，4.86(s，2H)，6.34(m，1H)，6.87(br，1H)，6.97-7.14(m，2H)，7.24(d，2H)，7.21(d，1H)，7.44(s，2H)，7.69(s，1H)實(shí)施例102-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺第一步((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((2-羥乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸乙酯9a(100mg，0.18mmol)溶解于10mL異丙醇中，加入1滴乙醇胺，加畢，加熱至50℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((2-羥乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10a(85mg，黃色固體)，產(chǎn)率：84％。MSm/z(ESI)：462.3[M-99]第二步2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺將((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((2-羥乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10a(83mg，0.15mmol)加入到氯化氫的1，4-二氧六環(huán)溶液中(4N，20mL)，加畢，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7～8，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺10(34mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率：50％。MSm/z(ESI)：462.3[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，3.06-3.31(m，3H)，3.42(t，2H)，3.86(br，2H)，4.49(br，2H)，6.38(m，1H)，6.94-7.13(m，3H)，7.13-7.37(m，3H)，7.39-7.60(m，2H)，7.67(br，1H)，8.18(br，1H)實(shí)施例112-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-(3-羥丙基)乙酰胺第一步((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((3-羥丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將2-(3-((4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)乙酸乙酯9a(100mg，0.18mmol)溶解于10mL異丙醇中，加入2滴丙醇胺，加畢，加熱至50℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系C純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((3-羥丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯11a(99mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率：96％。MSm/z(ESI)：476.4[M-99]第二步2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-N-(3-羥丙基)乙酰胺將((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-((3-羥丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯11a(99mg，0.17mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冰浴冷卻，滴加氯化氫的1，4-二氧六環(huán)溶液(4N，2mL)，加畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為7～8，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析以展開(kāi)劑體系A(chǔ)純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-(3-羥丙基)乙酰胺11(80mg，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率：97％。MSm/z(ESI)：476.1[M+1]1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58(br，2H)，1.99(br，1H)，2.42(br，3H)，3.18(br，3H)，3.41(br，3H)，3.85(br，2H)，4.04(br，1H)，4.49(br，2H)，6.34(m，1H)，6.99(br，1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，7.22(d，J＝8.03Hz，2H)，7.30(br，1H)，7.50(br，2H)，7.66(br，1H)，8.22(br，1H)測(cè)試?yán)?：H+/K+-ATPase生物學(xué)評(píng)價(jià)下面的體外篩選試驗(yàn)是用來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。實(shí)驗(yàn)材料及儀器：1、豬胃粘膜微粒體(富含H+/K+-ATPase)(自提)2、ATP(sigma-aldrich，A1852-1VL)3、孔雀石綠(Malachitegreen)(sigma-aldrich，213020-25G)4、鉬酸銨(Ammoniummolybdate)(sigma-aldrich，277908-5G)。實(shí)驗(yàn)步驟簡(jiǎn)述如下：一、試劑準(zhǔn)備1、化合物用100％DMSO配制成合適的濃度：10000，1000，100，10，1，0.1nM；2、緩沖液1：50mmol/LHEPEs-Tris，5mmol/L氯化鎂，pH6.5；3、緩沖液2：50mmol/LHEPEs-Tris，5mmol/L氯化鎂，pH6.5，10mmol/L氯化鉀，pH＝6.5；4、ATP：用緩沖液1稀釋ATP至2mM；5、孔雀石綠溶液：0.12％孔雀石綠溶于2.5摩爾硫酸，7.5％鉬酸銨和11％的Tween20使用時(shí)按100∶25∶2比例混合；6、豬胃粘膜微粒體(富含H+/K+-ATPase)，提取方法為蔗糖梯度離心：把豬胃用自來(lái)水清洗，浸入3mol/L濃鹽水1-2分鐘，然后擦干。將胃粘膜分離，剁碎，然后懸于0.25mol/L蔗糖，1mmol/LEDTA，10mmol/Ltris-HCl溶液；勻漿處理(比例100g：330mL，充分均勻完成后再加300mL)，將獲得的勻漿在20000G離心30分鐘，去除沉淀；取上清液在100000G離心90分鐘，取沉淀；把沉淀懸于0.25mol/L蔗糖溶液并在底部加入0.25mol/L蔗糖加入7.5％聚蔗糖，100000G離心5小時(shí)。收集處于兩液面層之間的物質(zhì)，用0.25mol/L蔗糖溶液邊搖晃邊清洗，獲得的微粒體酶放置于-80℃保存?zhèn)溆?。二、?shí)驗(yàn)過(guò)程：向79μL緩沖液2中加入10μL的胃粘膜微粒體(H+/K+-ATPase)，再加入1μL不同濃度的化合物溶液，然后加入10μL2mM的ATP啟動(dòng)反應(yīng)。在37℃反應(yīng)30分鐘。加入30μL孔雀石綠溶液終止反應(yīng)，室溫平衡20分鐘，在Victor3酶標(biāo)儀上620nm處讀OD值，計(jì)算化合物在不同濃度對(duì)H+/K+-ATPase的抑制率。同時(shí)，以不加氯化鉀的反應(yīng)作為背景，在計(jì)算酶活性時(shí)減去?；衔锏腎C50值可通過(guò)不同濃度下的抑制率計(jì)算得出。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果：化合物的IC50值結(jié)論：本發(fā)明化合物對(duì)H+/K+-ATPase具有明顯的抑制活性。測(cè)試?yán)?：本發(fā)明化合物對(duì)幽門結(jié)扎型潰瘍大鼠胃酸分泌的抑制效果測(cè)試下面實(shí)驗(yàn)通過(guò)幽門結(jié)扎加以組胺鹽酸促進(jìn)大鼠胃酸分泌建立大鼠胃潰瘍模型，評(píng)價(jià)受試化合物抑制胃酸分泌的作用。2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和飼養(yǎng)條件：SD雄性大鼠16只購(gòu)自西普爾-必凱(批號(hào)：2008001621913)，7周齡，體重250g左右。4只/籠飼養(yǎng)，12/12小時(shí)光/暗周期調(diào)節(jié)，溫度23±1℃恒溫，濕度50～60％，自由進(jìn)食進(jìn)水。2.2實(shí)驗(yàn)藥品和試劑：實(shí)施例1化合物，以0.5％CMC-Na配置為溶液/混懸液。組胺二鹽酸鹽(規(guī)格：5g，批號(hào)：F20100823，純度≥99％)、烏拉坦(規(guī)格：500g，批號(hào)：F20110214，純度≥98.0％)與NaOH滴定標(biāo)準(zhǔn)液(規(guī)格：0.1025mol/L，500ml，批號(hào)：20120208，保質(zhì)期至：20120407)均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。2.3實(shí)驗(yàn)方法：大鼠禁食4小時(shí)左右，灌胃(i.g)給予2mg/kg實(shí)施例1化合物或0.5％的CMC-Na后1小時(shí)內(nèi)于腹腔注射1.2g/kg烏拉坦，將大鼠麻醉后結(jié)扎幽門與十二指腸連接處，隨后縫合肌肉皮膚，注射組胺二鹽酸鹽(30mg/kg/10ml)，非模型組注射生理鹽水，并于注射3小時(shí)后處死動(dòng)物，取胃，收集胃容物。離心4000rpm×5分鐘，吸取上清并準(zhǔn)確計(jì)量每個(gè)樣本體積，將一定量的胃酸樣品稀釋到檢測(cè)體積后，用自動(dòng)滴定儀采用NaOH標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行電位滴定，測(cè)定其含酸量，并根據(jù)該樣品總體積計(jì)算組胺刺激后3小時(shí)的總酸值，與模型組減去非模型組基礎(chǔ)胃酸值后，對(duì)比不同濃度各化合物抑制胃酸分泌的效果。2.4.實(shí)驗(yàn)儀器自動(dòng)滴定儀：由上海雷磁公司提供，型號(hào)ZDJ-5，編號(hào)：640411120019。冷凍離心機(jī)：BeckmanCoulter，25R。2.5.數(shù)據(jù)表達(dá)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理胃酸滴定：各組內(nèi)部采用excel軟件求得均值(mean±S.D.)，將給藥后各時(shí)間點(diǎn)胃酸總酸值度與模型組進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較是否存在顯著差異。注射組胺鹽酸后3h內(nèi)胃液總酸度值：酸排出量(Acidoutput)(mmol/3h)＝胃酸總體積/滴定用胃酸體積×消耗NaOH標(biāo)準(zhǔn)液體積×NaOH標(biāo)準(zhǔn)液濃度(0.1025mol/L)×10002.6結(jié)果與討論實(shí)施例1化合物在給藥1小時(shí)后能顯著抑制幽門結(jié)扎胃潰瘍大鼠3小時(shí)內(nèi)胃酸分泌，即當(dāng)給藥劑量為2mg/kg時(shí)，1小時(shí)抑酸率為89.3％，因此實(shí)施例1化合物的1小時(shí)抑酸效果顯著。測(cè)試?yán)?：本發(fā)明化合物對(duì)幽門結(jié)扎型潰瘍大鼠胃酸分泌的抑制效果測(cè)試下面實(shí)驗(yàn)通過(guò)幽門結(jié)扎加以組胺鹽酸促進(jìn)大鼠胃酸分泌建立大鼠胃潰瘍模型，評(píng)價(jià)受試化合物抑制胃酸分泌的作用。3.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和飼養(yǎng)條件：SD雄性大鼠24只購(gòu)自西普爾-必凱(批號(hào)：2008001621913)，7周齡，體重250g左右。4只/籠飼養(yǎng)，12/12小時(shí)光/暗周期調(diào)節(jié)，溫度23±1℃恒溫，濕度50～60％，自由進(jìn)食進(jìn)水。3.2實(shí)驗(yàn)藥品和試劑：實(shí)施例1化合物，以0.5％CMC-Na配置為溶液/混懸液。組胺二鹽酸鹽(規(guī)格：5g，批號(hào)：F20100823，純度≥99％)、烏拉坦(規(guī)格：500g，批號(hào)：F20110214，純度≥98.0％)與NaOH滴定標(biāo)準(zhǔn)液(規(guī)格：0.1025mol/L，500ml，批號(hào)：20120208，保質(zhì)期至：20120407)均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。3.3實(shí)驗(yàn)方法：大鼠禁食24小時(shí)以上，灌胃(i.g)給予4mg/kg和8mg/kg的實(shí)施例1化合物或0.5％的CMC-Na后24小時(shí)內(nèi)于腹腔注射1.2g/kg烏拉坦，將大鼠麻醉后結(jié)扎幽門與十二指腸連接處，隨后縫合肌肉皮膚，注射組胺二鹽酸鹽(30mg/kg/10ml)，非模型組注射生理鹽水，并于注射3小時(shí)后處死動(dòng)物，取胃，收集胃容物。離心4000rpm×10分鐘，吸取上清并準(zhǔn)確計(jì)量每個(gè)樣本體積，將一定量的胃酸樣品稀釋到檢測(cè)體積后，用自動(dòng)滴定儀采用NaOH標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行電位滴定，測(cè)定其含酸量，并根據(jù)該樣品總體積計(jì)算組胺刺激后3小時(shí)的總酸值，與模型組減去非模型組基礎(chǔ)胃酸值后，對(duì)比不同濃度各化合物抑制胃酸分泌的效果。3.4.實(shí)驗(yàn)儀器自動(dòng)滴定儀：由上海雷磁公司提供，型號(hào)ZDJ-5，編號(hào)：640411120019。冷凍離心機(jī)：BeckmanCoulter，25R。3.5.數(shù)據(jù)表達(dá)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理胃酸滴定：各組內(nèi)部采用excel軟件求得均值(mean±S.D.)，將給藥后各時(shí)間點(diǎn)胃酸總酸值度與模型組進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較是否存在顯著差異。注射組胺鹽酸后3h內(nèi)胃液總酸度值：酸排出量(mmol/3h)＝胃酸總體積/滴定用胃酸體積×消耗NaOH標(biāo)準(zhǔn)液體積×NaOH標(biāo)準(zhǔn)液濃度(0.1025mol/L)×10003.6結(jié)果與討論實(shí)施例1化合物在給藥24小時(shí)后能顯著抑制幽門結(jié)扎胃潰瘍大鼠3小時(shí)內(nèi)胃酸分泌，即給藥劑量4mg/kg和8mg/kg時(shí)，24小時(shí)的抑酸率分別為89.6％和99.4％，因此實(shí)施例1化合物的24小時(shí)長(zhǎng)效抑酸效果顯著。