一種亞油酸改性葡聚糖及制備高分子脂質(zhì)體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種亞油酸改性葡聚糖及制備高分子脂質(zhì)體的方法，通過葡聚糖與亞油酸反應，形成一種雙親性高分子亞油酸改性葡聚糖。然后將亞油酸改性葡聚糖溶于二氯甲烷中，按照反相蒸發(fā)法制備形成高分子脂質(zhì)體。與現(xiàn)有產(chǎn)品和技術相比，本發(fā)明的特點在于：整個制備過程簡單，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；制備的產(chǎn)物具有粒徑均勻可控，有效粒徑在80～150nm；表面正電性低，Zeta電位在6～8mV；制劑穩(wěn)定性好，制備工藝簡單等特點。
【專利說明】一種亞油酸改性葡聚糖及制備高分子脂質(zhì)體的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術領域】，特別涉及一種亞油酸改性葡聚糖及制備高分子脂質(zhì)體的方法。
【背景技術】
[0002]藥物傳遞系統(tǒng)是指運用現(xiàn)代制劑技術或運用特殊材料將藥物分散在結構特殊、復雜而巧妙的體系中，以達到按預期方式、速率釋放出藥物并輸送至期望部位或靶位為目的，不同給藥途徑的藥物制劑，藥物傳遞系統(tǒng)(drug delivery system)簡稱DDS,又稱新劑型或現(xiàn)代藥物劑型。
[0003]其中，透皮給藥系統(tǒng)是藥物傳遞系統(tǒng)的一個重要分支，是指藥物以一定的速率通過皮膚進入體循環(huán)產(chǎn)生治療作用的一種給藥系統(tǒng)。經(jīng)良好設計的透皮給藥系統(tǒng)可以有效地控制進入血循環(huán)或靶組織的藥量，能使藥物長時間的以恒定速率進入體內(nèi)，避免肝臟的首過效應與胃腸道因素的干擾，還可避免峰谷現(xiàn)象，減少藥物的毒副作用，使用方便，可隨時中斷給藥，易被病人接受。
[0004]脂質(zhì)體(liposome)被人們常形象地稱脂質(zhì)體為生物導彈、人工細胞，其特征是具有單層或多層類似于生物膜的脂質(zhì)雙分子層結構，粒徑在幾十納米至數(shù)微米之間。由于其具有緩釋性、長循環(huán)、可生物降解性等優(yōu)點，在DDS研究中具有重要地位。特別在透皮給藥方面，脂質(zhì)體的應用中具有多種優(yōu)勢，現(xiàn)已成為透皮給藥研究、皮膚病藥物治療的研究熱點。
[0005]然而傳統(tǒng)脂質(zhì)體尚存在難以解決的缺陷，比如:1.傳統(tǒng)脂質(zhì)體粒徑較大，分散性差，在體外易絮凝沉淀；2.傳統(tǒng)脂質(zhì)體的可修飾性以及靶向效果有待提高；3.傳統(tǒng)脂質(zhì)體穩(wěn)定性差，存在易水解以及較高的滲漏現(xiàn)象，難以實現(xiàn)長循環(huán)；3.傳統(tǒng)脂質(zhì)體隱形性差，在體內(nèi)易被酶類物質(zhì)降解和巨噬細胞吞噬，不能很好靶組織發(fā)揮藥效；4.傳統(tǒng)脂質(zhì)體透皮性能有待進一步提聞等。
[0006]而基于雙親性高分子的高分子囊泡，即高分子脂質(zhì)體的出現(xiàn)，有效解決了傳統(tǒng)脂質(zhì)體部分缺點，但是對目前存在的大多數(shù)高分子脂質(zhì)體透皮效果一般，且因材料自身問題往往具有更高的細胞毒性和較差的生物相容性。近年來，開發(fā)透皮性良好的無毒新型高分子脂質(zhì)體的研究受到廣泛關注。
[0007]葡聚糖(dextran，glucan)又稱右旋糖酐，是一種多糖，存在于某些微生物在生長過程中分泌的粘液中。在二十世紀四十年代，Pillemer博士首次發(fā)現(xiàn)并報道酵母細胞壁有一種多糖物質(zhì)具有提高免疫力的作用，后被分離證實是葡聚糖。大量實驗表明，葡聚糖可促進體內(nèi)IgM抗體產(chǎn)生，以提高體液免疫能力。這種葡聚糖活化細胞會激發(fā)宿主非專一性防御機制，故應用在腫瘤、感染病與治療創(chuàng)傷方面深受矚目。另外，經(jīng)特殊步驟萃取的葡聚糖在美國FDA已認定是種安全的物質(zhì)，具有良好的生物相容性和低細胞毒性。
[0008]亞油酸，是一種脂肪酸，分子式C18H32O2,學名順，順-9，12-十八二烯酸。亞油酸與其他脂肪酸一起，以甘油酯的形式存在于動植物油脂中。亞油酸通過與膽固醇結合，能在體內(nèi)進行正常的運轉(zhuǎn)和代謝，在醫(yī)藥上可用于治療血脂過高和動脈硬化等癥。因此，亞油酸不僅是生物相容性好的無毒小分子，還是一種公認的人體必需脂肪酸。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]鑒于目前傳統(tǒng)脂質(zhì)體以及一些高分子脂質(zhì)體在藥物載體應用上存在的缺陷，本發(fā)明提供一種透皮性能不僅優(yōu)于傳統(tǒng)脂質(zhì)體，且同時具有生物相容性好，細胞毒性小，粒徑均一、穩(wěn)定性好、可長期儲存，表面可修飾性的新型高分子脂質(zhì)體及其制備方法。這種新型脂質(zhì)體制劑具有高效、安全、容易大量制備等優(yōu)勢，因此其具有良好的推廣潛力以及廣闊的應用前景。[0010]本發(fā)明將亞油酸和葡聚糖以共價鍵連接成為雙親性高分子后，可制備一種高分子脂質(zhì)體:[0011]本發(fā)明的技術方案如下:[0012]本發(fā)明的一種高分子脂質(zhì)體，是葡聚糖與亞油酸反應，形成亞油酸改性葡聚糖，然后通過反相蒸發(fā)法制備高分子脂質(zhì)體。其中亞油酸改性葡聚糖的合成反應式如下:[0013]\
【權利要求】
1.利用亞油酸改性葡聚糖制備高分子脂質(zhì)體的方法，制備步驟如下:a.將原料質(zhì)量份數(shù)配比為:葡聚糖:亞油酸=(1:3)~(5:1)加入到反應器，然后向反應器中加入二甲基亞砜溶劑，葡聚糖與溶劑質(zhì)量比為(1:10)~(1:200)同時加入催化劑 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，其中， 亞油酸:EDC: DMAP=1: (0.2~I): (0.05~0.5);磁力攪拌，室溫下反應3~12小時；b.反應結束后，將產(chǎn)物放入1000~5000分子量的透析袋中透析3~10天，凍干后即得亞油酸改性葡聚糖；c.將亞油酸改性葡聚糖溶于二氯甲烷中，形成油相；d.將油相在100~300w功率范圍下進行超聲，加入去離子水，然后用超聲波發(fā)生器進行超聲分散，形成均勻的乳液分散體系，其中原料、油相及水相的質(zhì)量份數(shù)配比為原料:二氯甲烷:去離子水=1: (100~1000): (200~2000);e.將上述乳液在25~50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上以20~100r/min的旋轉(zhuǎn)速度進行旋蒸， 當有機溶劑完全揮發(fā)后，得到高分子脂質(zhì)體。前面步驟a、b、c為合成亞油酸改性葡聚糖；后面步驟d、e為以亞油酸改性葡聚糖為原料，采用反相蒸發(fā)法制備高分子脂質(zhì)體。
2.如權利要求1所述的高分子脂質(zhì)體，其特征是亞油酸改性葡聚糖結構式如下:
【文檔編號】C08B37/02GK103554296SQ201310476477
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月12日 優(yōu)先權日:2013年10月12日
【發(fā)明者】常津, 宋昊, 王生 申請人:天津大學