專利名稱：海藻酸納-聚苯乙烯共聚物的超聲方法合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
ー種具有雙親性的共聚物納米膠束及其雜化水凝膠的合成，涉及到用海藻酸納和苯こ烯用超聲方法引發(fā)進(jìn)行合成，所得產(chǎn)物是具有疏水性的聚苯こ烯和親水性的海藻酸納的按枝共聚物。此接枝共聚物水凝膠對于疏水性藥物具有良好的負(fù)載率以及緩慢釋放的效果，屬于超聲方法合成技術(shù)和載體與緩釋材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
超聲波是ー種頻率為2X IO1Hz IO7Hz的一系列疏密相間的機(jī)械振動波，超聲波作用于液體時(shí)會產(chǎn)生“超聲空化”現(xiàn)象，瞬間產(chǎn)生5000K和500atm的局部高溫高壓，加熱和冷卻速度達(dá)IO9K.s—1，足以使液相內(nèi)化合物的化學(xué)鍵斷裂而引發(fā)反應(yīng)；還可形成強(qiáng)烈沖擊カ的微射流，高速攪拌溶液體系，加快界面間的傳質(zhì)傳熱速度.
當(dāng)超聲波作用于介質(zhì)時(shí)，分子產(chǎn)生振動，這種振動不斷壓縮和拉伸介質(zhì)分子，使分子在其平衡位置左右振動，分子間距發(fā)生變化.在聲波壓縮相內(nèi)，分子間距減??；在稀疏相(負(fù)壓相)內(nèi)，分子間距増大.當(dāng)超聲波的強(qiáng)度増大到一定程度時(shí)，液體受到的相應(yīng)負(fù)壓力足夠強(qiáng)時(shí)，分子間的平均距離就會増大至超過極限距離，分子間力不足以保持原有的分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致出現(xiàn)空腔(或稱空穴，空化泡)，這個(gè)過程稱為空化.空穴形成后，它將增大到負(fù)聲壓的極大值，但在相繼而來的聲波正壓相內(nèi)，這些空穴又被壓縮，其結(jié)果是ー些空化泡完全崩潰，而另一些空化泡則持續(xù)振蕩.
海藻酸鈉無毒、可生物降解，環(huán)保安全性高，其主要原料廣泛存在于自然界中，便宜易得，且具有其它合成高分子材料不可取代的特性，加快海藻酸鈉的研究開發(fā)及運(yùn)用對人類生態(tài)、環(huán)境保護(hù)和實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義.隨著材料科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)和藥劑學(xué)的深入研究，越來越多的可降解生物多糖材料應(yīng)用于新型藥劑領(lǐng)域，它們的出現(xiàn)，豐富了藥物的制劑品種，提聞了臨床治療效果.
超聲輻照對大多數(shù)聚合物都有降解作用，對海藻酸鈉的降解已有報(bào)道.苯こ烯是一種活潑的単體，超聲輻照條件下苯こ烯的乳液聚合也有報(bào)道.對海藻酸鈉和苯こ烯的混合物進(jìn)行超聲，可以利用海藻酸鈉降解所產(chǎn)生的自由基引發(fā)苯こ烯單體的自由基聚合，從而達(dá)到對海藻酸鈉疏水改性、擴(kuò)大應(yīng)用范圍、提高使用性能的目的.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明用超聲方法引發(fā)合成了海藻酸鈉與苯こ烯共聚物膠體微粒。選用海藻酸納和苯こ烯為原料，在水相溶液中，在沒有任何引發(fā)劑和表面活性劑的前提下，用超聲功率為150瓦、超聲頻率為20KHz的超聲波發(fā)生器，控制25°C溫度下超聲輻照作用到該溶液。經(jīng)過反應(yīng)一定的時(shí)間，得到海藻 酸鈉與苯こ烯共聚物膠體微粒。該微粒的直徑范圍在100-130nm。將此海藻酸鈉與苯こ烯共聚物溶液用CaCl2溶液交聯(lián)，制備得到凝膠，該水凝膠可以用于藥物的包埋和釋放。本發(fā)明用一種簡單、清潔的方法制備了雙親性的海藻酸鈉與苯こ烯共聚物的膠體微粒及其水凝膠。
本發(fā)明的技術(shù)方案:本發(fā)明的技術(shù)方案涉及到超聲發(fā)生裝置的搭建，超聲方法引發(fā)合成海藻酸鈉與苯こ烯共聚物膠體微粒的實(shí)施，共聚物的純化以及共聚物凝膠的制備等技木。1.超聲發(fā)生裝置的搭建:在50ml燒杯中盛有預(yù)先配置的海藻酸鈉與苯こ烯反應(yīng)的混合物，用塑料膜密封燒杯ロ，在反應(yīng)過程中通氮?dú)庖猿ト芤褐械难鯕?，使得液面上方形成氮?dú)獗Ｗo(hù)氛圍.將超聲儀器探頭浸入反應(yīng)物液面下I厘米處，開啟超聲儀器.反應(yīng)器浸在25°C恒溫水浴中?？拷磻?yīng)器底部裝有磁力攪拌器，保持反應(yīng)體系均勻。接通超聲發(fā)生器，控制超聲功率為150瓦，超聲頻率為20KHz。實(shí)驗(yàn)反應(yīng)裝置圖見圖3。2.超聲方法合成海藻酸鈉與苯こ烯共聚物膠體微粒的實(shí)施:配置海藻酸鈉水溶液(質(zhì)量百分濃度為1.0% )，海藻酸鈉與苯こ烯的質(zhì)量比分別為1: 10;1: 15 ；1: 20;I: 25 ；1: 30，混合后加如到超聲反應(yīng)的容器內(nèi)，開啟超聲儀器進(jìn)行反應(yīng)。3.共聚物的純化:反應(yīng)結(jié)束后會有部分苯こ烯単體殘留.用滴管吸出表層過量的苯こ烯,再加入20ml無水こ醚,置于250ml分液漏斗中，震蕩后靜置,可使溶液中未反應(yīng)的苯こ烯單體進(jìn)入こ醚層，再除去こ醚層.由于會有部分こ醚殘留于乳液中，故將乳液置于紅外燈下50°C烘烤，同時(shí)攪拌6小時(shí)除去こ醚.
4.共聚物凝膠的制備:將布洛芬溶于一定量無水こ醇中，搖勻后滴入到海藻酸鈉與苯こ烯共聚物乳液中，并持續(xù)攪拌20分鐘，取其混合溶液，用醫(yī)用五號針頭滴入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的CaCl2溶液中，熟化I小時(shí)，微球用蒸餾水沖洗3次，過濾分離，置于50°C的真空烘箱中干燥。本發(fā)明的有益效果:1.超聲引發(fā)聚合有很多優(yōu)點(diǎn):它不需使用引發(fā)劑，這不僅可得到高純度的產(chǎn)物，同時(shí)也排除了自由基對引發(fā)劑的鏈轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致分子量的降低；超聲輻照具有強(qiáng)烈的分散、攪拌和乳化等作用，能促進(jìn)單 體在乳液體系中的分散，而且對生成的乳膠粒還有一定的穩(wěn)定作用，從而可以在沒有乳化劑存在的情況下進(jìn)行乳液聚合.并且制得的聚合物乳膠粒子粒徑較小，范圍可在納米級；超聲聚合反應(yīng)可在低溫下進(jìn)行，大大避免了不必要的副反應(yīng)；聚合反應(yīng)速率快。2.海藻酸鈉無毒、可生物降解，環(huán)保安全性高，其主要原料廣泛存在于自然界中，便宜易得，且具有良好的生物相容性，應(yīng)用潛カ大。3.本發(fā)明所得產(chǎn)物可用于藥物緩釋，從雙親性共聚物與海藻酸鈉對于布洛芬的包覆率和釋放曲線的比較結(jié)果(圖7、圖8)可以看到:在模擬人小腸環(huán)境(pH7.4)的條件下，疏水改性后的雙親性共聚物對于布洛芬的包覆率相比于海藻酸鈉有了明顯的上升，藥物釋放速度減緩.


:圖1超聲方法合成海藻酸納-聚苯こ烯共聚物示意2(A):海藻酸鈉與苯こ烯共聚物的紅外光譜圖；(B):純海藻酸鈉的紅外光譜3超聲合成海藻酸鈉與苯こ烯共聚物的裝置示意4海藻酸鈉與苯こ烯共聚物水溶液的吸光度隨超聲時(shí)間的變化曲線圖5海藻酸鈉與苯こ烯共聚物水溶液的吸光度隨超聲功率的變化曲線
圖6海藻酸鈉與苯こ烯共聚物膠體微粒的掃描電鏡7海藻酸鈉與苯こ烯凝膠負(fù)載布洛芬在pH 7.4的緩沖溶液中累計(jì)釋放曲線圖8海藻酸鈉與苯こ烯凝膠負(fù)載布洛芬在pH 1.2的緩沖溶液中累計(jì)釋放曲線
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:反應(yīng)原料預(yù)處理(I)海藻酸鈉溶液的配制:準(zhǔn)確稱取2.0g海藻酸鈉置于250ml錐形瓶中，再加入198ml 二次蒸餾水和磁力攪拌子，在強(qiáng)磁力攪拌器上攪拌均勻，制得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的海藻酸鈉溶液.
(2)苯こ烯單體的提純:量取250ml苯こ烯置于500ml分液漏斗中，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% NaOH溶液200ml，震蕩后靜置分層，在除去水層.之后再用蒸餾水水洗2次，加入適量無水氯化鈣除水后待用.
實(shí)施例2:不同反應(yīng)物配比下的共聚反應(yīng)(I)在50ml燒杯中稱取40.0g質(zhì)量分?jǐn)?shù)I %的海藻酸鈉溶液(即海藻酸鈉的質(zhì)量為0.400g)，再用滴管準(zhǔn)確加入一定量提純后的苯こ烯単體.
(2)用塑料膜密封燒杯ロ，通氮?dú)?min，以除去溶液中的氧氣，使得液面上方形成氮?dú)獗Ｗo(hù)氛圍.
(3)將超聲儀器探頭浸入反應(yīng)物液面下I厘米處，開啟超聲儀器.
(4)反應(yīng)結(jié)束后會有部分苯こ烯単體殘留.用滴管吸出表層過量的苯こ烯，再加A 20ml無水こ醚,置于250ml分液漏斗中，震蕩后靜置,可使溶液中未反應(yīng)的苯こ烯單體進(jìn)入こ醚層，再除去こ醚層.由于會有部分こ醚殘留于乳液中，故將乳液置于50°C的真空烘箱中12小時(shí)，以除去こ醚.
使海藻酸鈉與苯こ烯的質(zhì)量比分別為1: 10;1: 15 ；1: 20 ；1: 25 ；1: 30，按照相同操作步驟進(jìn)行產(chǎn)生反應(yīng)，樣品編號分別為1、2、3、4、5.
實(shí)施例3:不同超聲功率下的共聚反應(yīng)在50ml燒杯中稱取40.0Og質(zhì)量分?jǐn)?shù)I %的海藻酸鈉溶液，再用滴管準(zhǔn)確加入12.0Og提純后的苯こ烯単體，使海藻酸鈉 與苯こ烯的質(zhì)量比為1: 30.控制超聲功率分別50瓦，80瓦，100瓦，120瓦和150瓦.按照相同操作步驟進(jìn)行產(chǎn)生反應(yīng)，樣品編號分別為6、
7、8、9、10。控制超聲時(shí)間為I小吋.樣品處理完后用紫外分光光度計(jì)對其進(jìn)行檢測。實(shí)施例4:不同反應(yīng)時(shí)間下的共聚反應(yīng)在50ml燒杯中稱取40.0Og質(zhì)量分?jǐn)?shù)I %的海藻酸鈉溶液，再用滴管準(zhǔn)確加入
12.0g提純后的苯こ烯單體，使海藻酸鈉與苯こ烯的質(zhì)量比為1: 30，控制超聲功率為150瓦.控制反應(yīng)時(shí)間分別為0.5小時(shí)，I小時(shí)，1.5小時(shí)，2小時(shí)和2.5小時(shí)，按照相同操作步驟進(jìn)行產(chǎn)生反應(yīng)，樣品編號分別為11、12、13、14、15。樣品處理完后用紫外分光光度計(jì)對其進(jìn)行檢測。實(shí)施例5:緩沖溶液的配制選擇磷酸氫ニ鉀與氫氧化鈉緩沖體系.模擬人小腸環(huán)境時(shí)pH選擇為7.4，模擬人胃環(huán)境時(shí)pH選擇為1.2.取磷酸ニ氫鉀1.36g，加0.lmol/L氫氧化鈉溶液79ml，用水稀釋至200ml，即得磷酸鹽緩沖液(pH7.4).稱取質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為36.5%的濃鹽酸約10g，加入約IOOOml去離子水稀釋直到pH計(jì)測得的pH值為1.2，既得鹽酸緩沖溶液.
實(shí)施例6:海藻酸鈉載藥微球的制備取250mg的布洛芬溶于2ml的無水こ醇中，搖勻后滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)I %的海藻酸鈉溶液中，并持續(xù)攪拌20分鐘，取其混合溶液，用醫(yī)用五號針頭滴入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的CaCl2溶液中，熟化I小時(shí)，微球用蒸餾水沖洗3次，過濾分離，置于50°C的真空烘箱中干燥.
實(shí)施例7:海藻酸鈉-聚苯こ烯共聚物的載藥微球的制備取250mg的布洛芬溶于2ml的無水こ醇中，搖勻后滴入15號樣品乳液中，并持續(xù)攪拌20分鐘，取其混合溶液，用醫(yī)用五號針頭滴入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的CaCl2溶液中，熟化I小時(shí)，微球用蒸餾水沖洗3次，過濾分離，置于50°C的真空烘箱中干燥.
實(shí)施例8:藥物體外釋放試驗(yàn)稱取50mg海藻酸鈉載藥微球和50mg海藻酸鈉_聚苯こ烯共聚物的載藥微球各2份，分別置于50ml磷酸緩沖溶液中(pH = 7.4)和鹽酸溶液中(pH = 1.2)，在37°C ±0.5下恒溫培養(yǎng).間隔一段時(shí)間取樣3ml，并補(bǔ)充相同體積的新鮮介質(zhì).用紫外分光光度計(jì)在264nm處測定吸光度，按標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程計(jì)算釋放液中布洛芬的含量.按時(shí)間間隔和累積釋放率得到布洛芬的釋放曲線.其累積釋放率(W)按下式計(jì)算:W = [50Ci+V E C(H)]/mX 100%式中C1-釋放介質(zhì)中布洛芬的質(zhì)量濃度，mg/ml ;V_每次取樣的體積，針對本體系為3ml ；m-總的載藥量 (mg).
權(quán)利要求
1.一種海藻酸鈉與聚苯乙烯的接枝共聚物，其特征是通過超聲方法合成得到，共聚物具有圖1所示的結(jié)構(gòu)，以海藻酸納為主鏈，聚苯こ烯在側(cè)鏈。產(chǎn)物的紅外光譜具有如圖2所示的特征。產(chǎn)物在水中形成直徑為100-130nm的膠體微粒，如圖6所示。
2.一種權(quán)利要求1所述海藻酸鈉與聚苯乙烯接枝共聚物的制備方法，其特征是配制1.0%的海藻酸納水溶液，添加苯乙烯單體(分別是海藻酸納重量的1，2，5，10倍)，在沒有任何引發(fā)劑和表面活性劑的前提下，用超聲功率為150瓦、超聲頻率為20KHz的超聲波發(fā)生器，控制25°C溫度下超聲輻照作用到該溶液中1-2小吋。經(jīng)過純化得到海藻酸鈉與苯こ烯共聚物膠體微粒。
3.一種權(quán)利要求2所述海藻酸鈉與聚苯乙烯反應(yīng)的超聲裝置，其特征是在50ml燒杯中盛有預(yù)先配置的反應(yīng)混合物。海藻酸鈉與苯こ烯的質(zhì)量比分別為1: 10;1: 15 ；1: 20;I: 25；1: 30。用塑料膜密封燒杯ロ，在反應(yīng)過程中通氮?dú)庖猿ト芤褐械难鯕?，使得液面上方形成氮?dú)獗Ｗo(hù)氛圍.將超聲儀器探頭浸入反應(yīng)物液面下I厘米處，開啟超聲儀器.反應(yīng)器浸在25°C中水中，接恒溫裝置維持所需溫度?？拷磻?yīng)器底部裝有磁力攪拌器，保持反應(yīng)體系均勻?？刂瞥暪β蕿?50瓦，超聲頻率為20KHz。實(shí)驗(yàn)反應(yīng)裝置圖見圖3。
4.一種權(quán)利要求1所述海藻酸鈉與聚苯乙烯的接枝共聚物載藥水凝膠的制備及其藥物釋放的應(yīng)用。其特征是取250mg的布洛芬溶于2ml的無水こ醇中，搖勻后滴入海藻酸鈉與聚苯乙烯的接枝共聚物樣品的乳液中，并持續(xù)攪拌20分鐘，取其混合溶液，用醫(yī)用五號針頭滴入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的CaCl2溶液中，熟化I小時(shí)，微球用蒸餾水沖洗3次，過濾分離，置于50°C的真空烘箱中干燥.最后分別置于50ml磷酸緩沖溶液中(pH = 7.4)和鹽酸溶液中(pH = 1.2)，在37°C ±0.5下進(jìn)行釋放。其結(jié)果見圖7和圖8.
全文摘要
本發(fā)明用超聲方法合成了海藻酸鈉與苯乙烯共聚物膠體微粒和雜化凝膠。合成方法是配制1.0％的海藻酸納水溶液，添加苯乙烯單體(分別是海藻酸納重量的1，2，5，10倍)，在沒有任何引發(fā)劑和表面活性劑的前提下，用超聲功率為150瓦、超聲頻率為20KHz的超聲波發(fā)生儀，控制25℃溫度下超聲輻照作用到該溶液中1-2小時(shí)。經(jīng)過純化得到海藻酸鈉與苯乙烯共聚物膠體微粒。該微粒的直徑范圍在100-130nm。將此海藻酸鈉與苯乙烯共聚物用3％的CaCl2溶液交聯(lián)，制備得到雜化凝膠，該雜化凝膠用作藥物載體負(fù)載布洛芬，結(jié)果表明藥物釋放速率比用純粹海藻酸納凝膠做載體在同樣條件下減慢很多。
文檔編號C08F2/56GK103087262SQ20111033545
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者倪才華, 蔡彥彬, 朱昌平, 張麗萍 申請人:江南大學(xué)