專利名稱：聚n-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物及其制備方法，屬于生物高分子材料制備技術領域。
背景技術：
聚氨酯通常是由軟段和硬段交替組成的多嵌段共聚物，分子鏈中所含有的氨基甲酸酯基團(-NHC00)能使分子內與分子間產生強烈的氫鍵相互作用，通過選擇適當的軟、硬段結構及其比例，可以獲得物理機械性能良好的高分子材料，如良好的柔韌性和彈性等。與此同時，聚氨酯還具有優(yōu)良的抗凝血性能和生物相容性，以及無過敏反應等性能，從而在生物醫(yī)學領域得到了廣泛的應用，是制作人工心臟、人工血管、人工導管等的首選材料[馮增國等，中國專利，申請?zhí)?00610098670. 7]。隨著聚氨酯在生物醫(yī)學應用領域中的不斷開拓， 普通聚氨酯材料缺乏生物降解性的缺點日益引起人們的關注，開發(fā)可生物降解的聚氨酯材料已成為該領域發(fā)展的一項重要標志[J Biomed Mater Res 2001,55(2) :141]。N-烷基丙烯酰胺聚合物，特別是聚N-異丙基丙烯酰胺(POTPAM)，是一類典型的對溫度具有敏感性的水溶性高分子。在低臨界溶液溫度下，它們在水溶液中能發(fā)生快速可逆的水合-脫水轉變。如在環(huán)境溫度低于32°C時，聚N-異丙基丙烯酰胺溶于水中成無規(guī)線團形態(tài)，而當環(huán)境溫度超過32°C，聚合物迅速脫水而發(fā)生相分離。另外，聚N-異丙基丙烯酰胺擁有較高的機械強度和良好的生物相容性，特別是分子量較小的聚N-異丙基丙烯酰胺能通過腎臟排出體外而不會造成因長期積累產生的毒性，這類高分子也被廣泛應用于生物醫(yī)用材料方面[莊秀麗等，中國專利，申請?zhí)?00710055314. 1]。兩親性聚肽共聚物，其自組裝所形成的納米膠束粒徑分布窄、主鏈上眾多的肽鍵在體內蛋白酶作用下易斷裂降解生成無毒的小分子，是一類被廣泛應用于制備納米藥物載體的共聚物。現有用于制備納米級藥物載體(載藥膠束)的聚肽共聚物，主要是兩親性聚肽嵌段共聚物和以疏水性聚肽為主鏈、親水鏈段為側鏈的聚肽接枝共聚物。前者通過親水鏈段大分子引發(fā)制得，后者則通過酯交換反應制得，但兩者均缺乏PH響應性[陳濤等，中國專利，申請?zhí)?200610028932. 2]。先將聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段引入聚氨酯鏈段，再將聚肽鏈段引入聚氨酯鏈段所得到的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物具有溫度和PH雙重響應性，在藥學和生物醫(yī)學方面勢必具有良好的應用潛能。目前此嵌段-接枝共聚物還未見文獻報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種集合了聚N-異丙基丙烯酰胺、聚氨酯和聚肽三者的優(yōu)點、具有溫度和PH雙重響應性的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物及其制備方法。其技術方案為
—種聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其特征在于聚氨酯分子量為10000-60000 ；聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量為3000-10000 ；聚肽鏈段分子量為 500-4000。所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用以下步驟1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入二異氰酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基甲酰胺，惰性氣氛下，于 50°C 70°C攪拌反應50分鐘 70分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸，反應10分鐘 20分鐘；再加入丁二醇，反應10分鐘 15分鐘；再加入丙烯酸羥丙酯反應5分鐘 10分鐘，終止反應，得到目標物；2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成將含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯、溶劑和引發(fā)劑置于干燥反應器中，惰性氣氛下，于60°C 75°C攪拌5分鐘 10 分鐘，然后再向反應器中加入異丙基丙烯酰胺，攪拌反應8小時 10小時，終止反應，得到目標物；；3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成將聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物、溶劑、縮合劑加入反應器，然后再加入聚肽均聚物，惰性氣氛下，于20°C 35°C攪拌反應2天 3天，終止反應，得到目標物。所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，步驟 1)中，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯、己二異氰酸酯或二苯基甲烷二異氰酸酯中的一種。所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，步驟
1)中，二異氰酸酯與二醇的摩爾數之差為0.002 0. 08，其中二羥甲基丙酸單體在全部反應單體中的重量含量為5 % 20 %，二月桂酸二丁基錫含量占全部反應單體重量的4%。，二甲基甲酰胺與全部反應單體重量比為2 10 1。所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，步驟
2)中，溶劑采用二甲基甲酰胺，引發(fā)劑采用偶氮二異丁腈，異丙基丙烯酰胺與聚氨酯的重量比為0.1 0.8 1，引發(fā)劑含量占反應物重量的5%。，二甲基甲酰胺與反應物的重量比為 5 12 1。所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，步驟
3)中，縮合劑采用N，N’- 二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’ - 二異丙基碳二亞胺或3-乙基-1- (3- 二甲氨丙基)碳二亞胺中的一種；溶劑采用二甲基甲酰胺；聚肽均聚物采用聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸酯)、聚(Y -乙基-L-谷氨酸酯)或聚(Y -甲基-L-谷氨酸酯)中的一種， 聚肽均聚物與聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的摩爾比為5 14 1;縮合劑與聚肽均聚物的摩爾比為1.05 1.9 1 ；聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量為0. 05 0. 15 ；二甲基甲酰胺與反應物的重量比為4 12 I0本發(fā)明與現有技術相比，其優(yōu)點在于1、所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物具有溫度和PH 雙重響應性；2、所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物制備方法簡單，且嵌段-接枝共聚物中親、疏水鏈段的相對含量可精確控制。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，其目的僅在于更好地理解本發(fā)明目的而非限制本發(fā)明的保護范圍。實施例一，制備步驟為1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入5. 89克甲苯二異氰酸酯、22克分子量為2000的聚丙二醇、3克分子量為1000的聚乙二醇，另加入上述反應物總重量4%。的二月桂酸二丁基錫，再加入200克二甲基甲酰胺溶解，惰性氣氛下， 于攪拌反應55分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸1. 64克，反應 10分鐘；然后加入0. 5克丁二醇，反應10分鐘；然后再加入0. 8克丙烯酸羥丙酯反應10分鐘，終止反應，得到目標物。2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成在干燥反應瓶內加入15克含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯，加入150克N，N’ - 二甲基甲酰胺溶解，另加入側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯重量5%。的偶氮二異丁腈，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應10分鐘 ’然后加入3. 75克異丙基丙烯酰胺，攪拌反應8小時，終止反應，得到目標物。3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成在干燥反應瓶內加入12克聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物、11. 6克分子量為4000的聚(Y -苯甲基-L-谷氨酸酯)，加入200克N，N’ - 二甲基甲酰胺溶解，后加入0. 63克N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺，惰性氣氛下，于20°C攪拌反應2天后終止反應，得到目標物。得到的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其中聚氨酯分子量約為16000 ；聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量約為4000 ；聚肽鏈段分子量為4000 ；聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量約為0. 055。實施例二，制備步驟為1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入143. 2克己二異氰酸酯、212. 5克分子量為2000的聚丙二醇、27. 5克分子量為1000的聚乙二醇，另加入上述反應物總重量4%。的二月桂酸二丁基錫，再加入1000克二甲基甲酰胺溶解，惰性氣氛下，于60°C攪拌反應60分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸87. 5克， 反應15分鐘；然后加入5克丁二醇，反應10分鐘；然后再加入11克丙烯酸羥丙酯反應10 分鐘，終止反應，得到目標物。2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成在干燥反應瓶內加入15克含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯，加入150克二甲基甲酰胺溶解，另加入側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯重量5%。的偶氮二異丁腈，惰性氣氛下，于70°C攪拌反應10分鐘；然后加入 2克異丙基丙烯酰胺，攪拌反應9小時，終止反應，得到目標物。3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成在干燥反應瓶內加入7. 5克聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物、2. 425克分子量為500的聚 (γ -苯甲基-L-谷氨酸酯)，加入80克二甲基甲酰胺溶解，后加入1. 165克N，N’ - 二異丙基碳二亞胺，惰性氣氛下，于25°C攪拌反應3天后終止反應，通過透析干燥得到目標物。得到的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其中聚氨酯分子量約為52000 ；聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量約為6900 ；聚肽鏈段分子量為500 ；聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量約為0. 085。實施例三，制備步驟為1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入115克二苯基甲烷二異氰酸酯、220克分子量為2000的聚丙二醇、30克分子量為1000的聚乙二醇，另加入上述反應物總重量4%。的二月桂酸二丁基錫，再加入1000克二甲基甲酰胺溶解，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應65分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸32克， 反應15分鐘；然后加入5克丁二醇，反應15分鐘；然后再加入8克丙烯酸羥丙酯反應10分鐘，終止反應，得到目標物。2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成在干燥反應瓶內加入19克含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯，加入200克二甲基甲酰胺溶解，另加入側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯重量5%。的偶氮二異丁腈，惰性氣氛下，于70°C攪拌反應10分鐘；然后加入 10克異丙基丙烯酰胺，攪拌反應10小時，終止反應，得到目標物。3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成在干燥反應瓶內加入16克聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物、M克分子量為4000的聚(Y -苯甲基-L-谷氨酸酯)，加入250克二甲基甲酰胺溶解，后加入1. 5克3-乙基-1- (3- 二甲氨丙基)碳二亞胺，惰性氣氛下，于20°C攪拌反應3天后終止反應，得到目標物。得到的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其中聚氨酯分子量約為15500 ；聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量約為8200 ；聚肽鏈段分子量為4000 ；聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量約為0. 062。實施例四，制備步驟為1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入40克甲苯二異氰酸酯、110克分子量為2000的聚丙二醇、15克分子量為1000的聚乙二醇，另加入上述反應物總重量4%。的二月桂酸二丁基錫，再加入600克二甲基甲酰胺溶解，惰性氣氛下， 于攪拌反應60分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸16克，反應10 分鐘；然后加入2. 5克丁二醇，反應10分鐘；然后再加入4克丙烯酸羥丙酯反應10分鐘，終止反應，得到目標物。2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成在干燥反應瓶內加入20克含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯，加入200克二甲基甲酰胺溶解，另加入側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯重量5%。的偶氮二異丁腈，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應8分鐘；然后加入 11克異丙基丙烯酰胺，攪拌反應9小時，終止反應，得到目標物。3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成在干燥反應瓶內加入18克聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物J6克分子量為4000的聚(Y -乙基-L-谷氨酸酯)，加入250克二甲基甲酰胺溶解，后加入1. 9克N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺，惰性氣氛下，于25°C攪拌反應2天后終止反應，得到目標物。得到的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其中聚氨酯分子量為14500 ；聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量約為7800 ；聚肽鏈段分子量為4000 ；聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量約為0. 059。實施例五，制備步驟為
1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入39克己二異氰酸酯、108克分子量為2000的聚丙二醇、14 克分子量為1000的聚乙二醇，另加入上述反應物總重量4%。的二月桂酸二丁基錫，再加入 600克二甲基甲酰胺溶解，惰性氣氛下，于60°C攪拌反應65分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸16. 5克，反應10分鐘；然后加入2. 5克丁二醇，反應10分鐘；然后再加入4克丙烯酸羥丙酯反應10分鐘，終止反應，得到目標物。2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成在干燥反應瓶內加入21克含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯，加入200克二甲基甲酰溶解，另加入側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯重量5%。的偶氮二異丁腈，惰性氣氛下，于65°C攪拌反應10分鐘；然后加入 12克異丙基丙烯酰胺，攪拌反應8小時，終止反應，得到目標物。3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成在干燥反應瓶內加入17克聚氨酯-聚丙烯酸嵌段共聚物、22克分子量為4000的聚(Y -甲基-L-谷氨酸酯)，加入200克二甲基甲酰溶解，后加入1克N，N’ - 二異丙基碳二亞胺，惰性氣氛下，于 20°C攪拌反應3天后終止反應，得到目標物。得到的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其中聚氨酯分子量為13500 ；聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量為7500 ；聚肽鏈段分子量為4000 ；聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量約為0. 071。
權利要求
1.一種聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物，其特征在于聚氨酯分子量為10000-60000 ’聚N-異丙基丙烯酰胺鏈段分子量為3000-10000 ；聚肽鏈段分子量為 500-4000。
2.根據權利要求1所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用以下步驟1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在干燥的反應瓶內加入二異氰酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、催化劑二月桂酸二丁基錫和溶劑二甲基甲酰胺，惰性氣氛下，于50°C 70°C攪拌反應50分鐘 70分鐘；然后加入溶解在二甲基甲酰胺中的二羥甲基丙酸，反應 10分鐘 20分鐘；再加入丁二醇，反應10分鐘 15分鐘；再加入丙烯酸羥丙酯反應5分鐘 10分鐘，終止反應，得到目標物；2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成將含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯、溶劑和引發(fā)劑置于干燥反應器中，惰性氣氛下，于60°C 75°C攪拌5分鐘 10分鐘，然后再向反應器中加入異丙基丙烯酰胺，攪拌反應8小時 10小時，終止反應，得到目標物；3)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的合成將聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物、溶劑、縮合劑加入反應器，然后再加入聚肽均聚物，惰性氣氛下，于20°C 35°C攪拌反應2天 3天，終止反應，得到目標物。
3.根據權利要求2所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1)中，二異氰酸酯是甲苯二異氰酸酯、己二異氰酸酯或二苯基甲烷二異氰酸酯中的一種。
4.根據權利要求2所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟1)中，二異氰酸酯與二醇的摩爾數之差為0. 002 0. 08，其中二羥甲基丙酸單體在全部反應單體中的重量含量為5 % 20 %，二月桂酸二丁基錫含量占全部反應單體重量的4%。，二甲基甲酰胺與全部反應單體重量比為2 10 1。
5.根據權利要求2所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟幻中，溶劑采用二甲基甲酰胺，引發(fā)劑采用偶氮二異丁腈，異丙基丙烯酰胺與聚氨酯的重量比為0.1 0.8 1，引發(fā)劑含量占反應物重量的5%。，二甲基甲酰胺與反應物的重量比為5 12 1。
6.根據權利要求2所述的聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物的制備方法，其特征在于步驟幻中，縮合劑采用N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’ - 二異丙基碳二亞胺或3-乙基-1-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺中的一種；溶劑采用二甲基甲酰胺； 聚肽均聚物采用聚(Y -苯甲基-L-谷氨酸酯)、聚(Y -乙基-L-谷氨酸酯)或聚(Y -甲基-L-谷氨酸酯)中的一種，聚肽均聚物與聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的摩爾比為5 14 1;縮合劑與聚肽均聚物的摩爾比為1.05 1.9 1;聚肽鏈段在聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物中的摩爾含量為0. 05 0. 15 ；二甲基甲酰胺與反應物的重量比為4 12 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯-聚肽嵌段-接枝共聚物及其制備方法，其中聚氨酯分子量為10000-60000，聚N-異丙基丙烯酰胺分子量為3000-10000，聚肽分子量為500-4000；制備步驟1)含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯的合成在反應瓶內加入二異氰酸酯、聚丙二醇、聚乙二醇、催化劑和溶劑反應；再依次加入二羥甲基丙酸、丁二醇、丙烯酸羥丙酯反應；2)聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物的合成將含有側羧基及端雙鍵基團的聚氨酯、溶劑和引發(fā)劑、異丙基丙烯酰胺加入反應器反應；3)將聚N-異丙基丙烯酰胺-聚氨酯嵌段共聚物、溶劑、縮合劑、聚肽均聚物加入反應器反應，得到具有溫度和pH雙重響應性的目標物。
文檔編號C08G18/48GK102336913SQ201110183090
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權日2011年7月1日
發(fā)明者朱國全, 柳玉英, 王發(fā)剛 申請人:山東理工大學