專利名稱：具有形狀記憶性能的非定形的聚酯型氨基甲酸酯網(wǎng)絡(luò)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及交聯(lián)，特別是生物可降解的，具有形狀記憶性能的聚酯型氨基甲酸酯。
現(xiàn)有技術(shù)生物可降解的，具有形狀記憶特性的共價(jià)聚合物網(wǎng)絡(luò)通常通過如，大分子(macro)二甲基丙烯酸酯的自由基聚合獲得。制備方法包括總共三個(gè)步驟大分子二醇的合成，封端基團(tuán)的甲基丙烯酸化和自由基交聯(lián)。
自由基反應(yīng)機(jī)理是一個(gè)隨意的過程，其中交聯(lián)點(diǎn)的微觀結(jié)構(gòu)僅能被控制在有限的程度內(nèi)，因此在網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的不均勻性。而且，伴隨著那種類型的鏈反應(yīng)，反應(yīng)的控制和檢查是很難的，因此即使在網(wǎng)絡(luò)自身中的起始原料是非常均勻的，也可能存在普遍的變化區(qū)域，如，具有高交聯(lián)密度的區(qū)域和具有更低交聯(lián)密度的區(qū)域。然而，這會(huì)影響這種類型的材料在某些應(yīng)用領(lǐng)域的使用。同時(shí)，這樣的不均勻性也可能導(dǎo)致物理性能的可變性。
本發(fā)明的目的因此，本發(fā)明的目的是提供一種能夠克服現(xiàn)有技術(shù)不足的新的材料和制備方法。
本發(fā)明的簡(jiǎn)單描述上述目的經(jīng)由根據(jù)權(quán)利要求1的聚氨酯網(wǎng)絡(luò)、以及經(jīng)由權(quán)利要求10中定義的方法而解決。優(yōu)選實(shí)施方案在從屬權(quán)利要求中描述。
本發(fā)明的詳細(xì)描述為了避免在網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)構(gòu)不均勻性，本發(fā)明提供一種新的非定形的聚合物網(wǎng)絡(luò)體系，該網(wǎng)絡(luò)包括一個(gè)或多個(gè)具有形狀記憶性能的片段。所述網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選含有生物可降解的和生物相容性的組分，而且他們開辟了在醫(yī)藥領(lǐng)域使用的可能性。材料的體系特性用于以一種特定的方式調(diào)節(jié)熱和機(jī)械性能，以及降解行為。特別地，本發(fā)明有可能制備多相的非定形的網(wǎng)絡(luò)。
與已經(jīng)形成的的生物可降解的，具有形狀記憶性能的共價(jià)聚合物網(wǎng)絡(luò)相比，通過例如，大分子-二甲基丙烯酸酯的自由基聚合獲得的聚合物，本發(fā)明提出使用不同的制備方法，即加成聚合反應(yīng)。在此方法中，總計(jì)只有兩個(gè)合成步驟是必須的大分子三醇或大分子四醇的合成和加成聚合反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)是基于具有端羥基基團(tuán)的星形預(yù)聚物，其可以利用已知的方法制備。這一過程有可能制備結(jié)構(gòu)化均勻的網(wǎng)絡(luò)(特別地，甚至更大規(guī)模)。通過以制備具有多官能化的預(yù)聚物開始，有可能確保非常高程度的網(wǎng)絡(luò)的均勻性，因?yàn)榫W(wǎng)絡(luò)的基本參數(shù)能夠由作為可能交聯(lián)點(diǎn)的數(shù)量和預(yù)聚物的鏈長(zhǎng)結(jié)果的相對(duì)低分子量的母體化合物而具體化，其簡(jiǎn)化了控制，同時(shí)，交聯(lián)點(diǎn)自身也已經(jīng)預(yù)成形，其進(jìn)一步有利于控制。
根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)含有多官能化的結(jié)構(gòu)單元(衍生自上面提到的預(yù)聚物)，優(yōu)選三官能化和/或四官能化的結(jié)構(gòu)單元，其中每一個(gè)結(jié)構(gòu)單元在制備網(wǎng)絡(luò)之前，優(yōu)選在反應(yīng)末端具有羥基官能度或等價(jià)基團(tuán)。然后通過與合適的二異氰酸酯或其它合適的化合物反應(yīng)，優(yōu)選與稍微過量的二異氰酸酯反應(yīng)制備網(wǎng)絡(luò)。
多官能化的結(jié)構(gòu)單元(預(yù)聚物)含有一中心單元(central單元)，其對(duì)應(yīng)于網(wǎng)絡(luò)中后來的交聯(lián)點(diǎn)。此中心單元優(yōu)選衍生自合適的低分子量多官能化的化合物，優(yōu)選具有三個(gè)或多個(gè)羥基，特別優(yōu)選，三～五個(gè)和更優(yōu)選，三個(gè)或四個(gè)羥基。合適的實(shí)例是季戊四醇和1，1，1-三(羥甲基)乙烷。合適數(shù)量的預(yù)聚物鏈(例如，相應(yīng)于羥基的數(shù)量)鍵合到此中心單元，其中這些鏈優(yōu)選含有由酯鍵鍵合的單體單元和/或由醚鍵鍵合的單體單元。優(yōu)選實(shí)例是基于乳酸，己內(nèi)酯，二噁酮，乙二醇酸和/或乙二醇或丙二醇的鏈。
特別地，在此情況下優(yōu)選，乳酸(D或L或DL)鏈，任選與一種其它上面提到的酸結(jié)構(gòu)單元(作為嵌段共聚物或作為統(tǒng)計(jì)共聚物(statistical copolymers)，其中優(yōu)選統(tǒng)計(jì)共聚物)結(jié)合?？蛇x擇地，鏈含有酸結(jié)構(gòu)單元的片段(以上述提到的可能結(jié)合)，與醚結(jié)構(gòu)單元片段一起，其中與聚丙二醇片斷的結(jié)合是特別優(yōu)選的。優(yōu)選，所述結(jié)構(gòu)單元在每一個(gè)鏈中具有兩個(gè)片段聚酯片斷和聚醚片斷(特別地聚丙二醇)，其中優(yōu)選在中心單元提供聚醚片斷，另外聚酯片斷粘附其上，因此所述的鏈末端通過聚酯片斷形成。
預(yù)聚物通常具有數(shù)均分子量(由GPS測(cè)定)1,000～20,000g/mol，優(yōu)選2,500～15,000g/mol，特別優(yōu)選5,000～12,000g/mol和更進(jìn)一步優(yōu)選8,000～11,000g/mol。在具有聚醚單元片段的預(yù)聚物情況下，聚醚單元片段優(yōu)選具有數(shù)均分子量1,000～6,000，而另外與其偶聯(lián)的聚酯片段具有數(shù)均分子量1,000～12,000g/mol，因而這些預(yù)聚物又一起具有上面描述的數(shù)均分子量。
因?yàn)檫@種類型的預(yù)聚物能夠容易地通過控制方法制備，因此根據(jù)本發(fā)明使用的預(yù)聚物優(yōu)選具有相對(duì)大的均勻度(PD)，優(yōu)選范圍為1～2，特別優(yōu)選為1～1.5。這種類型的優(yōu)異的均勻度也給出了根據(jù)本發(fā)明網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)異的均勻度。
如果預(yù)聚物具有乳酸單元(乳酸酯單元)是特別優(yōu)選的。如果存在另外的酸結(jié)構(gòu)單元，乳酸酯單元優(yōu)選占聚酯片斷中酸單元的更大部分。對(duì)于其它上面提到的酸結(jié)構(gòu)單元，除了乳酸酯單元以外，優(yōu)選比例如下甘油醇酯0～55％重量，優(yōu)選10～30％重量。
己內(nèi)酯或二噁酮0～45％重量，優(yōu)選10～25％重量，特別優(yōu)選大約15％重量。
各自的比例能夠容易地通過檢查在制備預(yù)聚物中的單體數(shù)量而調(diào)節(jié)。
如上所述的構(gòu)造的預(yù)聚物通過加成聚合反應(yīng)進(jìn)入根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)。在此方法中，與二異氰酸酯的反應(yīng)引起鏈聯(lián)接到多官能化預(yù)聚物末端的羥基上，因而所述的鏈經(jīng)由二氨基甲酸酯單元連接。由于單個(gè)片段的水解敏感度，這引起生物可降解的、特別是在生理學(xué)領(lǐng)域的網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展。而且特別是對(duì)于預(yù)聚物組分的選擇也用于制備非定形的網(wǎng)絡(luò)。特別地，使用乳酸(優(yōu)選DL形式)和使用不規(guī)則的聚丙二醇用于制備完全非定形的網(wǎng)絡(luò)。
在此方法中，降解行為能夠通過單個(gè)單體的比例控制。甘油醇酯單元，己內(nèi)酯單元和二噁酮單元通常延緩降解反應(yīng)。
而且，該網(wǎng)絡(luò)的機(jī)械特性分布也能通過鏈長(zhǎng)和單體的各自比例控制。低摩爾量的預(yù)聚物通常產(chǎn)生高交聯(lián)密度的網(wǎng)絡(luò)，然而，其可能具有低的機(jī)械強(qiáng)度。作為回應(yīng)，所述網(wǎng)絡(luò)的溶脹性受到限制。
引入甘油醇酯單元、己內(nèi)酯單元和/或二噁酮單元進(jìn)一步也用于控制轉(zhuǎn)變溫度和因此用于形狀記憶效應(yīng)的轉(zhuǎn)換溫度(該形狀記憶效應(yīng)已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中進(jìn)行大量的描述，因此在上下文中，僅參考已經(jīng)存在的文獻(xiàn)，如，另一個(gè)由Mnemoscience公司提交的專利申請(qǐng))。這樣，希望的轉(zhuǎn)變溫度能夠根據(jù)應(yīng)用選擇性地調(diào)節(jié)。
根據(jù)本發(fā)明的預(yù)聚物另外也用于制備相分離的網(wǎng)絡(luò)，其在一些應(yīng)用領(lǐng)域是有利的。下述的策略自身導(dǎo)致制備所述的相分離網(wǎng)絡(luò)。
1、根據(jù)本發(fā)明僅具有聚酯片段的預(yù)聚物，在具有不飽和封端基團(tuán)的聚醚大分子單體存在下，與二異氰酸酯反應(yīng)。這些聚醚大分子單體然后通過光化學(xué)交聯(lián)，產(chǎn)生IPN。
2、根據(jù)本發(fā)明具有聚酯片段和聚醚片段的預(yù)聚物與二異氰酸酯反應(yīng)。產(chǎn)生具有隔離相的網(wǎng)絡(luò)。
3、根據(jù)本發(fā)明僅具有聚酯片段的預(yù)聚物與二異氰酸酯及僅具有聚醚片段的預(yù)聚物反應(yīng)。產(chǎn)生具有隔離相的網(wǎng)絡(luò)，其中，不同于2、，聚酯片段和聚醚片段不在同一個(gè)預(yù)聚物中存在，而是在單獨(dú)的預(yù)聚物中存在，經(jīng)由二氨基甲酸酯單元偶聯(lián)。
4、根據(jù)本發(fā)明僅具有聚酯片段的預(yù)聚物與二異氰酸酯反應(yīng)。最終的網(wǎng)絡(luò)在丙烯酸酯的單體存在下溶脹，且以此方式插入的該丙烯酸酯單體然后光化學(xué)交聯(lián)進(jìn)入網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生IPN。
對(duì)于預(yù)聚物中的聚醚片斷，優(yōu)選大分子單體(1、)分子量對(duì)應(yīng)于上述具體的值。這里還優(yōu)選聚丙二醇片斷。
優(yōu)選用于選擇4、的丙烯酸酯單體是丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸己酯和丙烯酸羥乙基酯，以及相應(yīng)的甲基丙烯酸酯。在最終的IPN中對(duì)于這些單體的總的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選的量為1～35％重量，更優(yōu)選8～25％重量。特別地，丙烯酸羥乙基酯用于調(diào)節(jié)IPN的親水性。
優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)如下類型I三醇或四醇和二異氰酸酯的聚合物網(wǎng)絡(luò)，類型II三醇和四醇和二異氰酸酯的聚合物網(wǎng)絡(luò)，類型III三醇或四醇和二異氰酸酯的聚合物網(wǎng)絡(luò)，和大分子二甲基丙烯酸酯的互穿網(wǎng)絡(luò)，類型IV三醇或四醇和二異氰酸酯的網(wǎng)絡(luò)的按序互穿的聚合物網(wǎng)絡(luò)，及隨后的聚合的低分子量丙烯酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)可用于所有使用生物相容性或可降解材料的領(lǐng)域，如在醫(yī)藥領(lǐng)域。
根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)可含有其它組分，如填料物質(zhì)，生物活性物質(zhì)，著色物質(zhì)，診斷劑等。所述其它組分取決于特定的目的。
附圖
的簡(jiǎn)要描述圖A表示具有不同片斷長(zhǎng)的低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]片段的聚氨酯網(wǎng)絡(luò)(類型1)的玻璃化溫度。
圖B說明具有低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]片段的已經(jīng)伸長(zhǎng)的網(wǎng)絡(luò)(類型1)在加熱過程中的恢復(fù)行為(形狀記憶效應(yīng))。
圖C表示具有不同乳酸酯含量的低聚(乳酸酯-co-羥基己酸酯)和低聚(乳酸酯-羥基乙氧基乙酸酯)片段的聚氨酯網(wǎng)絡(luò)(類型1)的玻璃化溫度。
圖D說明在加熱過程中圖C的各種聚氨酯網(wǎng)絡(luò)(類型1)的恢復(fù)行為(形狀記憶效應(yīng))。
圖E代表具有低聚(丙二醇)和低聚(乳酸酯-co-甘油醇酯)片段的多相聚合物網(wǎng)絡(luò)(類型1)的熱性能。
圖F是由其它組分隨后交聯(lián)的預(yù)-IPN(類型III)固定的圖示。
圖G表示具有不同比例的丙烯酸2(羥乙基)酯的IPN(類型IV)在水中的溶脹能力。
網(wǎng)絡(luò)的制備根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)能夠簡(jiǎn)單地通過預(yù)聚物與二異氰酸酯溶液，如二氯甲烷溶液中的反應(yīng)，接著干燥獲得(類型1和II)。在制備具有丙烯酸酯單體的第二網(wǎng)絡(luò)的IPN時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)在制備后溶脹在單體中，因此接著進(jìn)行單體(類型IV)的交聯(lián)。在具有聚丙二醇大分子單體的第二網(wǎng)絡(luò)的IPN情況下，根據(jù)本發(fā)明的網(wǎng)絡(luò)在大分子單體(在溶液中，如上所述)的存在下制備，其中隨后進(jìn)行交聯(lián)(類型III)。原則上，本體聚合也是可能的，即不用溶劑的交聯(lián)反應(yīng)。考慮到根據(jù)本發(fā)明的材料在注模法中的工藝，這種選擇特別有用，因?yàn)闊崴苄云鹗荚显诖斯に囍卸ㄐ?，因此接著交?lián)到希望的形狀。
實(shí)施例下述實(shí)施例說明本發(fā)明。
低聚物和聚合物網(wǎng)絡(luò)的縮寫名稱rac-雙丙交酯的共低聚物
X開環(huán)聚合的引發(fā)劑E乙二醇P季戊四醇T1，1，1-三(羥甲基)乙烷L(zhǎng)rac-乳酸酯Y共單體單元C ε-羥基己酸酯D β-羥基乙氧基乙酸酯G 甘油醇酯μY根據(jù)1H-NMR的共單體Y的重量比例，相對(duì)于沒有引發(fā)劑片斷的重復(fù)單元的總質(zhì)量，以％重量計(jì)Z根據(jù)反應(yīng)劑(reactands)的初始重量，希望的低聚物數(shù)均分子量以g·mol-1計(jì)約為1,000g·mol-1低聚(丙二醇)F-PPG-ZF封端基團(tuán)D二醇M二甲基丙烯酸酯T三醇PPG低聚(丙二醇)Z根據(jù)制備商的信息的羥基官能化的低聚物數(shù)均分子量，以g·mol-1計(jì)；除了M-PPG-560在此情況下，Z是根據(jù)制備商的信息的大分子二甲基丙烯酸酯的數(shù)均分子量以g·mol-1計(jì)星形-{低聚(丙二醇)-嵌段-低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]}三醇T-PPG-Z-b-LG-ZT-PPG商業(yè)上可得的低聚(丙二醇)三醇，通過引發(fā)丙三醇制備Z低聚(丙二醇)三醇數(shù)的均分子量，根據(jù)制備商的信息以g·mol-1計(jì)b嵌段序列結(jié)構(gòu)LG根據(jù)初始重量具有15％重量的甘油醇酯的低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]片斷Z根據(jù)反應(yīng)劑的初始重量，星形-{低聚(丙二醇)-嵌段-低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]}三醇希望的數(shù)均分子量，以g·mol-1計(jì)網(wǎng)絡(luò)(除互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)以外)應(yīng)用具有前綴N的預(yù)聚物的名稱。
例外的情況是由低聚(丙二醇)三醇，低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]四醇和TMDI的混合物，加成聚合反應(yīng)得到的網(wǎng)絡(luò)。在此情況下，下述縮寫名稱代表N-T-PPG(μPPG)-Z-LGN網(wǎng)絡(luò)T-PPG商業(yè)上可得的低聚(丙二醇)三醇，通過引發(fā)丙三醇制備μPPG相對(duì)于預(yù)聚物的總質(zhì)量，使用的低聚(丙二醇)三醇重量比例，以％重量計(jì)。
Z根據(jù)制備商的信息的低聚(丙二醇)三醇的數(shù)均分子量，以g·mol-1計(jì)LG低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]四醇P-LG(17)-10000
網(wǎng)絡(luò)N-EA、N-BA和N-HEA形成其它的例外。這些是通過光化學(xué)引發(fā)聚合的丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯或(2-羥乙基)丙烯酸酯獲得的網(wǎng)絡(luò)。0.5％體積的低聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯M-PPG-560和光引發(fā)劑2，2′-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(10mg/mL)加入到丙烯酸酯中。
互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)N-LG-ipX-N-Y(μY)-ZN-LG N-P-LG(17)-10000和TMDI的網(wǎng)絡(luò)ip互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)X 其中溶脹和輻射(任選)發(fā)生步驟的數(shù)量；當(dāng)X＝1時(shí)，沒有明確提到N-Y低聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯和組分Y的網(wǎng)絡(luò)EA 丙烯酸乙酯BA 丙烯酸丁酯HEA(2-羥乙基)丙烯酸酯M-PPG 低聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯μY組分Y的比例，以％重量計(jì)；在原位按序的IPN的情況下，根據(jù)低聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯初始重量計(jì)Z在合成大分子二甲基丙烯酸酯中使用的低聚(丙二醇)二醇的分子量；當(dāng)使用M-PPG-560時(shí)，沒有明確提到在互穿體系的組分Y以非-交聯(lián)形式制備的情況下，(預(yù)-IPN)，助劑N在此組分滴加。
預(yù)聚物(大分子三醇和大分子四醇)星形預(yù)聚物，如低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]三醇或-四醇的制備是通過rac-雙丙交酯和雙乙交酯以熔融的單體與羥基官能化的引發(fā)劑，加入催化劑氧化二丁錫(IV)(DBTO)開環(huán)共聚進(jìn)行的。該合成路線在有關(guān)制備具有確定的分子量和封端基團(tuán)官能度的線性和支化的低聚物的文獻(xiàn)中已被證實(shí)是合適的(D.K.Han，J.A.Hubbell，Macromolecules 29，5233(1996)；D.K.Han，J.A.Hubbell，Macromolecules 30，6077(1997)；R.F.Storey，J.S.Wiggins，A.D.Puckett，J.Polym.Sci.Part APolym.Chem.32，2345(1994)；S.H.Kim.Y.-K. Han，Y.H.Kim，S.I.Hong，Makromol.Chem.193，1623(1992))。乙二醇、1，1，1-三(羥甲基)乙烷或季戊四醇用作開環(huán)聚合的引發(fā)劑。
低聚(乳酸酯-co-羥基己酸酯)四醇和低聚(乳酸酯-羥基乙氧基乙酸酯)四醇，以及[低聚(丙二醇)-嵌段-低聚(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯)]三醇以相同的方式制備。
表1低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]預(yù)聚物的組合物和分子量。
χG甘油醇酯單元的摩爾比例，μG甘油醇酯單元的質(zhì)量比例，數(shù)均相對(duì)分子量Mn和多分散性PD，根據(jù)1H-NMR光詳譜(1H-NMR)、氣相滲透壓法(VPO)和凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定。反應(yīng)投料中使用的甘油醇酯的重量比例是μG_R和Mcalc是基于反應(yīng)劑初始重量預(yù)計(jì)的數(shù)均分子量。
a)縮寫的解釋同上。
b)甘油醇酯單元的摩爾比例χG使用1H-NMR光譜計(jì)算并轉(zhuǎn)化成質(zhì)量比例μG。低聚物的組合物的測(cè)定和Mn的計(jì)算根據(jù)第12.2.1章描述的1H-NMR。
c)n.d.未測(cè)定E＝乙二醇P＝季戊四醇T＝1，1，1-三(羥甲基)乙烷表1aβ-羥基乙氧基乙酸酯的摩爾χD或質(zhì)量比例μD，低聚[(rac-乳酸酯)-co(β-羥基乙氧基乙酸酯)]的數(shù)均分子量Mn，和多分散性PD根據(jù)1H-NMR光譜(1H-NMR)、氣相滲透壓法(VPO)和凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定。使用的β-羥基乙氧基乙酸酯重量比例是μD_R和Mcalc是根據(jù)Eq.4.2基于反應(yīng)劑初始重量預(yù)計(jì)的數(shù)均分子量。預(yù)聚物用季戊四醇引發(fā)制備。
a)同上。
b)β-羥基乙氧基乙酸酯單元的摩爾比例χD通過評(píng)價(jià)1H-NMR光譜計(jì)算并轉(zhuǎn)換成重量比例μD。低聚物的組合物的測(cè)定和根據(jù)1H-NMR的Mn的計(jì)算。
c)n.d.未測(cè)定。
表2b根據(jù)星形-{低聚(丙二醇)-嵌段-低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]}三醇和大分子引發(fā)劑的1H-NMR光譜(1H-NMR)或凝膠滲透色譜法(GPC)和多分散性PD的，低聚(丙二醇)的重量比例μPPG、數(shù)均分子量Mn。Mcalc是基于反應(yīng)劑初始重量預(yù)計(jì)的數(shù)均分子量。低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]片段的數(shù)均分子量是Mb-LG，而低聚(丙二醇)三醇轉(zhuǎn)化的封端基團(tuán)的比例是DP。在反應(yīng)投料中使用的低聚(丙二醇)的重量比例μPPG-R。
a)同上b)μPPGDP和Mn(1H-NMR)的測(cè)定使用1H-NMR光譜進(jìn)行。
c)根據(jù)制備商的信息的大分子引發(fā)劑的Mn基于n1和M1值網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)合成通過星形大分子三醇和四醇與作為雙官能化的偶聯(lián)反應(yīng)劑的脂族二異氰酸酯的加成聚合反應(yīng)進(jìn)行(類型1)。反應(yīng)在二氯甲烷的溶液中進(jìn)行。在標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)中，例如，2，2，4和2，4，4三甲基己烷-1，6-二-異氰酸酯(TMDI)的異構(gòu)體混合物用作二異氰酸酯。使用異構(gòu)體混合物的預(yù)定目的是防止二氨基甲酸酯片段可能的結(jié)晶。其它的二異氰酸酯也是合適的。
可選擇地，不同預(yù)聚物的混合物可與二異氰酸酯反應(yīng)，如，低聚(rac-乳酸酯)-co(甘油醇酯)四醇與低聚(丙二醇)三醇和TMDI反應(yīng)(類型II)。
不同的合成策略應(yīng)用在類型III的網(wǎng)絡(luò)中。在此情況下，制備四醇、低聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯和TMDI的混合物。首先，四醇和TMDI一起反應(yīng)形成第一網(wǎng)絡(luò)(預(yù)-IPN)。接著，通過UV輻射引發(fā)二甲基丙烯酸酯的自由基交聯(lián)，由此產(chǎn)生第二網(wǎng)絡(luò)(按序的IPN)。作為使用預(yù)-IPN的結(jié)果，持久形狀的形狀記憶材料通過UV輻射可相對(duì)容易和快速地調(diào)節(jié)到特定的需要和幾何形狀(圖F)。
另一個(gè)合成策略包括在丙烯酸酯中溶脹類型I的聚氨酯網(wǎng)絡(luò)，和隨后使用UV光引發(fā)自由基聚合。合適的是乙基、丁基、己基或(2-羥乙基)丙烯酸酯。這樣，獲得類型IV的IPN。不管使用的丙烯酸酯，通常會(huì)觀察到兩個(gè)玻璃化轉(zhuǎn)變。當(dāng)使用2-(羥乙基)丙酸酯時(shí)，有可能調(diào)節(jié)材料的親水性(圖G)。由于這種可能性，拓展了所制備材料在醫(yī)藥應(yīng)用的帶寬。
表2具有不同二異氰酸酯或二異氰酸酯異構(gòu)體混合物的P-LG(17)-1000或P-LG(17)-10000網(wǎng)絡(luò)(類型1)的凝膠含量G和在氯仿中的溶脹度Q以及根據(jù)DSC(2nd加熱過程)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg。
a)2，2，4和2，4，4-三甲基己烷-1，6-二異氰酸酯的異構(gòu)體混合物；b)異佛爾酮二異氰酸酯的順/反混合物，c)4，4′-亞甲基-雙(環(huán)己基異氰酸酯)的順/反混合物，d)n.d.未測(cè)定。P-LG(17)-1000的網(wǎng)絡(luò)在氯仿中溶脹的過程中破壞，因此G和Q的測(cè)定僅在受限制時(shí)可能的。
表2a低聚[(rac-乳酸酯-co-(β-羥基乙氧基乙酸酯))四醇和TMDI的網(wǎng)絡(luò)(類型1)片段的凝膠含量G和理論數(shù)均分子量Mc-tdeal。MC-tdea的值是根據(jù)1H-NMR光譜計(jì)算低聚物數(shù)均分子量。游離彈性鏈的數(shù)均分子量Mc-affin和MC-Phantom是基于仿射或虛擬的網(wǎng)絡(luò)模型，通過利用在氯仿中的溶脹度Q測(cè)定的。
a)同上。
b)β-羥基乙氧基乙酸酯含量?jī)H非實(shí)質(zhì)性地影響溶解度參數(shù)δP。對(duì)于PPDO，值為19.0MPa05，根據(jù)具有根據(jù)Small的摩爾引力常數(shù)的基團(tuán)貢獻(xiàn)方法測(cè)定，其對(duì)應(yīng)于PDLLA的值。因此所有計(jì)算在相互作用參數(shù)x為0.34時(shí)進(jìn)行。非定形的網(wǎng)絡(luò)的密度ρp通常設(shè)置為等于1.215gcm-3。
c)G的測(cè)定通過大約1∶1的體積比的二乙基醚和氯仿混合物的提取物進(jìn)行。
d)n.d.未測(cè)定。網(wǎng)絡(luò)在溶脹在氯仿的過程中破壞。
表3b星形-{低聚(丙二醇)-嵌段-低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]}三醇和TMDI的網(wǎng)絡(luò)的凝膠含量G和質(zhì)量-相關(guān)的在氯仿中溶脹度S(類型I)。
a)同上。
b)n.d.未測(cè)定，在溶脹在氯仿的過程中破壞。
表2c凝膠含量G和質(zhì)量-相關(guān)的在氯仿中溶脹度S，在反應(yīng)投料中低聚(丙二醇)的重量比例μPPG-R和在P-LG(17)-10000、各種摩爾量的低聚(丙二醇)三醇和TMDI的網(wǎng)絡(luò)中通過1H-NMR-光譜測(cè)定的重量比例μPPG(類型II)。
a)同上。
b)在具有氘代三氟乙酸的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)之后，通過1H-NMR光譜實(shí)驗(yàn)測(cè)定。
c)n.d.未測(cè)定。
表2d質(zhì)量-相關(guān)的在氯仿中溶脹度S和在P-LG(17)-10000、TMDI和M-PPG-560的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)的反應(yīng)投料中低聚(丙二醇)的重量比例μPPG-R。為進(jìn)行比較，也示出N-P-LG(17)-10000(類型III)網(wǎng)絡(luò)的質(zhì)量-相關(guān)的在氯仿中溶脹度。
a)同上。
b)溶脹過程中IPN斷裂。
表2e在25℃時(shí)網(wǎng)絡(luò)體系的機(jī)械性能通過在UV輻射進(jìn)行之前和之后偶聯(lián)低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]四醇和TMDI和低聚(丙二醇)二甲基丙烯酸酯獲得。E是E模量，σS是屈服應(yīng)力，εs表觀屈服點(diǎn)，σb斷裂應(yīng)力和εb斷裂伸長(zhǎng)率。
a)同上。
表3玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg1和Tg2(DSC，在加熱速率為30K·min-1時(shí)的2nd加熱過程)以及，在通過在丙烯酸酯溶液中溶脹網(wǎng)絡(luò)N-P-LG(17)-10000和隨后的輻射制備的IPN(類型IV)的玻璃化轉(zhuǎn)變時(shí)，對(duì)等量熱容ΔCp1和ΔCp2的變化。為了比較，列出網(wǎng)絡(luò)N-EA、N-BA和N-HEA的熱性能。
a)同上。
在網(wǎng)絡(luò)體系N-LG-ip2-N-BA(56)的情況下沒有檢測(cè)到熱轉(zhuǎn)變。
b)沒有檢測(cè)到第二玻璃化轉(zhuǎn)變。形狀記憶性能表4在低聚[(rac-乳酸酯)-co-甘油醇酯]三醇或四醇與恒量的乙二醇含量和TMDI的網(wǎng)絡(luò)的環(huán)N中的伸長(zhǎng)固定比Rf(N)，伸長(zhǎng)復(fù)原比Rr(N)和E模量E(N)(70℃)，在控制位點(diǎn)達(dá)到的拉伸εm，標(biāo)準(zhǔn)條件下的循環(huán)熱機(jī)械實(shí)驗(yàn)。
a)同上.
b)當(dāng)εm值為100％時(shí)，樣品斷裂。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例表明本發(fā)明網(wǎng)絡(luò)是能夠選擇性制備的形狀記憶材料，其中網(wǎng)絡(luò)性能的優(yōu)異控制是可能的。優(yōu)選網(wǎng)絡(luò)是非定形的和生物可降解的和/或相間隔離的。
權(quán)利要求
1.聚合物網(wǎng)絡(luò)，其通過羥基遠(yuǎn)螯預(yù)聚物(hydroxytelechelic prepolymers)與二異氰酸酯的反應(yīng)獲得，其中所述預(yù)聚物含有聚酯和/或聚醚片段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其中所述預(yù)聚物具有衍生自乳酸、己內(nèi)酯、二噁酮、乙二醇酸、乙二醇和/或聚丙二醇的單元。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其中所述預(yù)聚物具有數(shù)均分子量為1,000～15,000g/mol。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的聚合物網(wǎng)絡(luò)，含有不是與所述聚合物網(wǎng)絡(luò)共價(jià)連接，而是僅穿插到聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)的第二網(wǎng)絡(luò)，其中所述第二網(wǎng)絡(luò)是一種衍生自丙烯酸酯單體或聚丙二醇大分子單體的網(wǎng)絡(luò)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其中所述預(yù)聚物含有衍生自乳酸和乙二醇酸、乳酸和己內(nèi)酯、乳酸和二噁酮或乳酸和丙二醇的單元。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其中所述預(yù)聚物含有衍生自乳酸和丙二醇的單元，且其中這些單元以類嵌段分布存在。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其中所述預(yù)聚物具有衍生自三官能化或四官能化的化合物的中心單元。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的聚合物網(wǎng)絡(luò)，其中所述的三官能化或四官能化的化合物是1，1，1-三(羥甲基)乙烷或季戊四醇。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的聚合物網(wǎng)絡(luò)，通過兩種或三種不同預(yù)聚物反應(yīng)獲得。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的聚合物網(wǎng)絡(luò)的方法，包括羥基遠(yuǎn)螯預(yù)聚物與二異氰酸酯的反應(yīng)獲得，其中所述預(yù)聚物含有聚酯和/或聚醚片段。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述預(yù)聚物具有衍生自乳酸、己內(nèi)酯、二噁酮、乙二醇酸、乙二醇和/或聚丙二醇的單元。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述預(yù)聚物具有數(shù)均分子量為1,000～15,000g/mol。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)的方法，含有制備不是與所述聚合物網(wǎng)絡(luò)共價(jià)連接而是僅穿插到聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)的第二網(wǎng)絡(luò)的另一個(gè)步驟，其中所述第二網(wǎng)絡(luò)是一種衍生自丙烯酸酯單體或聚丙二醇大分子單體的網(wǎng)絡(luò)。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)的方法，其中所述預(yù)聚物含有衍生自乳酸和乙二醇酸、乳酸和己內(nèi)酯、乳酸和二噁酮或乳酸和丙二醇的單元。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述預(yù)聚物含有衍生自乳酸和丙二醇的單元，且其中這些單元以類嵌段分布存在。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求10-15任一項(xiàng)的方法，其中所述預(yù)聚物具有衍生自三官能化或四官能化的化合物的中心單元。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的三官能化或四官能化的化合物是1，1，1-三(羥甲基)乙烷或季戊四醇。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求10-17任一項(xiàng)的方法，包括兩種或三種不同預(yù)聚物的反應(yīng)。
全文摘要
為了避免網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)構(gòu)不均勻性，根據(jù)本發(fā)明，提供一種新的非定形的聚合物網(wǎng)絡(luò)體系，其包括一種或多種具有形狀記憶性能的片段。所述網(wǎng)絡(luò)優(yōu)選含有生物可降解的和生物相容性的組分，并開辟了醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的可能性。材料的體系特性允許以一種特定的方式調(diào)節(jié)熱力學(xué)和機(jī)械性能，以及降解行為。特別地，本發(fā)明有可能制備多相的非定形的網(wǎng)絡(luò)。
文檔編號(hào)C08G18/73GK1852931SQ200480025126
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2004年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月2日
發(fā)明者安德魯·蘭德萊, 阿明·阿爾特赫德 申請(qǐng)人:尼莫科學(xué)有限公司