專(zhuān)利名稱(chēng)：核苷酸類(lèi)似物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物的中間體、特別是適用于有效地口服傳送這種類(lèi)似物的中間體。
這種類(lèi)似物本身和各種用于口服傳送這些和其它治療藥物的技術(shù)是已知的。參見(jiàn)WO91/19721、WO94/03467、WO94/03466、WO92/13869、US5,208,221、US5,124,051、DE4138584A1、WO94/10539、WO94/10467、WO96/18605、WO95/07920、WO95/07919、WO92/09611、WO/92/01698、WO91/19721、WO88/05438、EP0632048、EP0481214、EP0369409、EP0269947、US3,524,846和US5,386,030、恩格爾化學(xué)綜述(Engel Chem.Rev.)77349-367，1977、Farquhar等人，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)72324-325，1983、Starrett等人，抗病毒研究(Antivirai Res.)19267-273，1992、Safadi等人，藥物研究(Pharmaceutical Research)10(9)1350-1355，1933、Sakamoto等人，化學(xué)藥物公報(bào)(Chem.Pharma.Bull.)32(6)2241-2248，1984和Davidsen等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)37(26)4423-4429，1994。
發(fā)明概述本發(fā)明提供下式(1a)的化合物及其鹽、水合物、互變異構(gòu)體和溶劑化物
其中Z獨(dú)立地為-OC(R2)2OC(O)X(R)a、酯、酰胺或-H，但至少一個(gè)Z為-OC(R2)2OC(O)X(R)a；
A為抗病毒的膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物殘基；X為N或O；R2獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、氰基、疊氮基、硝基或OR3(其中R3為C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-C12芳基)取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基；R獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、疊氮基、硝基、-N(R4)2-或OR3(其中R4獨(dú)立地為-H或C1-C8烷基)取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，條件是至少一個(gè)R不是H；而當(dāng)X是O時(shí)，a是1，或者當(dāng)X是N時(shí)，a是1或2；條件是當(dāng)a是2而且X是N時(shí)，(a)兩個(gè)連著N原子的R基團(tuán)可以一起形成一個(gè)碳環(huán)或含氧的雜環(huán)，(b)一個(gè)連著N原子的R基團(tuán)還可以是OR3或者(c)兩個(gè)連著N原子的R基團(tuán)可以是-H。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)施方案是式(1)的化合物及其鹽、水合物、互變異構(gòu)體和溶劑化物
其中B為鳥(niǎo)嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其1-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類(lèi)似物，或者B是胞嘧啶-1-基；R獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、氰基、疊氮基、硝基或OR3(其中R3為C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-C12芳基)取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基；R1為-H、CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH＝CH2或-CH2N3，或者R1和R8一起形成-CH2-；
R2獨(dú)立地為-H或C1-C6烷基；而R8為-H或-CHR2-O-C(O)-OR，或者R8與R1一起形成-CH2-。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括以治療有效量的式(1a)或(1)化合物對(duì)感染了病毒的患者或有感染病毒危險(xiǎn)的患者口服給藥。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括一種制備式(1a)化合物的方法，該方法包括使一種膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物的二酸與LC(R2)2OC(O)X(R)a(其中L為離去基團(tuán))反應(yīng)。
在本發(fā)明的一種特定的實(shí)施方案中，提供了一種制備式(1)化合物的方法，包括使一種下式(4)的化合物與LC(R2)2OC(O)X(R)a反應(yīng)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述縮寫(xiě)NMP、DMF和DMPU分別表示N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和N，N′-二甲基-亞丙基脲。
雜環(huán)是指芳香性的或非芳香性的環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)典型地包含一個(gè)環(huán)或兩個(gè)稠合環(huán)，其中環(huán)是5-或6-員的并典型地含有1或2個(gè)非碳原子(例如氧、氮或硫，通常為氧或氮)的環(huán)。
除非另有聲明，這里所用的“烷基”是指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的正、仲、叔或環(huán)結(jié)構(gòu)的C1-C12烴基，其實(shí)例有-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)2C(CH3)3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)丁基甲基、1-環(huán)丙基-1-乙基、2-環(huán)丙基-1-基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、1-環(huán)丁基-1-乙基、2-環(huán)丁基-1-乙基、1-環(huán)丙基-1-丙基、2-環(huán)丙基-1-丙基、3-環(huán)丙基-1-丙基、2-環(huán)丙基-2-丙基和1-環(huán)丙基-2-丙基。
除非另有聲明，這里所用的“鏈烯基”是指含有正、仲、叔或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1-C12烴基，其實(shí)例有-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)(CH3)、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、CH2C(＝CH2)(CH3)、-C(＝CH2)CH2CH3、-C(CH3)＝CHCH3、-C(CH3)CH＝CH2、-C＝CHCH2CH2CH3、-CHCH＝CHCH2CH3、-CHCH2CH＝CHCH3、-CHCH2CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)CH2CH2CH3、-C(CH3)＝CHCH2CH3、-CH(CH3)CH＝CHCH3、-CH(CH3)CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基和1-環(huán)己-3-烯基。
除非另有聲明，這里所用的“鏈炔基”是指含有正、仲、叔或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1-C12烴基，其實(shí)例有-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCH2CH3、-CH2CCCH3、-CH2CH2CCH、CH(CH3)CCH、-CCCH2CH2CH3、-CH2CCCH2CH3、-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH。
鹽包括與適當(dāng)?shù)年庪x子例如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸結(jié)合而得到的鹽。合適的酸包括具有足夠的酸性能形成穩(wěn)定的鹽的酸，優(yōu)選毒性低的酸。例如，可以通過(guò)用某些無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(例如HF、HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4)進(jìn)行酸加合而形成本發(fā)明的鹽，或者用有機(jī)磺酸、有機(jī)羧酸與堿性中心(典型為胺)加合而形成本發(fā)明的鹽。有機(jī)磺酸的例子包括C6-C16芳基磺酸、C6-C16雜芳基磺酸和C1-C16烷基磺酸，例如苯基磺酸、a-萘基磺酸、b-萘基磺酸、(S)-樟腦磺酸、甲磺酸、乙磺酸、正丙基磺酸、異丙基磺酸、正丁基磺酸、仲丁基磺酸、異丁基磺酸、叔丁基磺酸、戊基磺酸和己基磺酸。有機(jī)羧酸的例子包括C1-C16烷基羧酸、C6-C16芳基羧酸和C4-C16雜芳基羧酸，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸和2-苯氧基苯甲酸。鹽還包括本發(fā)明的化合物與一種或多種氨基酸的加合鹽。許多氨基酸都是合適的，特別是作為蛋白質(zhì)組分的天然氨基酸，然而這些氨基酸典型地是在其側(cè)鏈上含有一個(gè)堿性基團(tuán)或酸性基團(tuán)的氨基酸(例如賴氨酸、精氨酸或谷氨酸)或者帶有中性基團(tuán)的氨基酸(例如甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸)。這些鹽通常是生物相容的或藥學(xué)上可接受的或無(wú)毒的，特別是對(duì)于哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)。一般使用與本發(fā)明化合物的合成中間體形成的生物學(xué)上無(wú)毒的鹽。本發(fā)明化合物的鹽可以是結(jié)晶或非晶體。
A是膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物殘基。母體化合物結(jié)構(gòu)為AOCH2P(O)(OH)2。它們是眾所周知的并表現(xiàn)出抗病毒活性。它們本身不是本發(fā)明的組成部分。一般來(lái)說(shuō)，A具有BQ的結(jié)構(gòu)，其中B為嘌呤或嘧啶堿基或其氮雜和/或去氮雜類(lèi)似物，而Q為環(huán)狀或無(wú)環(huán)的糖苷配基。B通過(guò)嘌呤的9位或嘧啶的1位與Q相連。這些類(lèi)似物可以在US4,659,825、4,724,233、5,142,051和5,130,427、EP369,409、EP454,427、EP270,885、EP269,947、EP452,935、WO93/07157、WO94/03467和WO96/23801中找到。典型地，A具有BCH2CH(CH3)-或BCH2CH2-的結(jié)構(gòu)。
符號(hào)“a”是1或2的整數(shù)。如果X是N，則a為2，而且通常一個(gè)R為H，則另一個(gè)不是H；如果X是O，則a為1。
B一般為鳥(niǎo)嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其1-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類(lèi)似物，或者B是胞嘧啶-1-基。通常，B為鳥(niǎo)嘌呤-9-基或2，6-二氨基嘌呤-9-基。在式(1a)化合物中，一個(gè)Z任選性地含有一個(gè)酯基或酰胺基。合適的酯或酰胺已有描述，例如在WO95/07920中。酯的例子有苯基酯、芐基酯、鄰乙氧基苯基酯、對(duì)乙氧基苯基酯、2-吡啶基酯、3-吡啶基酯、4-吡啶基酯、N-乙基嗎啉基酯、C1-C8O-烷基酯和C1-C8NH-烷基酯。然而，本發(fā)明的每個(gè)化合物將至少包含一個(gè)-C(R2)2OC(O)X(R)a基團(tuán)。
R2獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、氰基、疊氮基、硝基或OR3(其中R3為C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-C12芳基)取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基。R2通常為H或C1-C6烷基，典型地只有一個(gè)R2不是H。在大部分實(shí)施方案中兩個(gè)R2都為H。與R2鍵合的碳原子可以發(fā)生手性的取代，其中R2為(R)、(S)或外消旋構(gòu)型。在大部分實(shí)施方案中，如果R2不是H，則本發(fā)明的化合物在該位點(diǎn)是富手性的或純手性的。然而，一般來(lái)說(shuō)，如果可以避開(kāi)R2碳原子上的手性，則生產(chǎn)費(fèi)用會(huì)有某種程度的降低。因此，當(dāng)希望有助于使合成費(fèi)用最小時(shí)，R2為H。
X是O或N，典型地是O。在生物環(huán)境中，氨基甲酸酯(其中X＝N)傾向于比碳酸酯更穩(wěn)定。當(dāng)X是O時(shí)，則a為1。
R獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、氰基、疊氮基、硝基、-N(R4)2-或OR3(其中R4獨(dú)立地為-H或C1-C8烷基)取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，條件是至少一個(gè)R不是H。一般地，R為未取代的或被OR3取代的C1-C6仲烷基或正烷基。當(dāng)X是N時(shí)，則a為2。在后一情況下，一個(gè)R通常不是H。另外，兩個(gè)與N相連的R基團(tuán)一起形成一個(gè)碳環(huán)或含氧的雜環(huán)，典型地在環(huán)中含有3-5個(gè)碳原子。當(dāng)R是不飽和的但不是芳基時(shí)，不飽和的位點(diǎn)并不重要，而且是Z或E構(gòu)型。例如，天然的不飽和脂肪酸的鏈烯基鏈將是合適的R基團(tuán)。R還包括含有1或2個(gè)不飽和鍵、典型地含有1個(gè)不飽和鍵的環(huán)烯基或環(huán)炔基。當(dāng)R是不飽和基團(tuán)時(shí)，通常它是不含有芳基取代基的鏈烯基或鏈炔基。
如果R被鹵素、氰基、疊氮基、硝基、或OR3取代，則R典型地含有1個(gè)這些取代基。如果R被2個(gè)這些取代基取代，則這些取代基可以相同或不同。一般地，R上的取代基為OR3，含一個(gè)OR3取代基的R基團(tuán)的例子為-CH2C(CH2OCH3)(CH3)2。
當(dāng)R包含芳基時(shí)，該芳基一般直接與X連接或通過(guò)亞甲基或亞乙基與X連接，芳基可以包含-N＝或-O-作為環(huán)原子，一般地，芳基含有5或6個(gè)碳原子。芳基如果被取代的話，可以被位于鄰、間或?qū)ξ坏柠u素或OR3取代，其中R3典型地為C1-C3。含有5個(gè)碳原子的芳基典型地為2-、3-或4-吡啶基。一般地，芳基上如果有取代基的話，則只有一個(gè)取代基。這里所用的芳香性的和非芳香性的雜環(huán)基的例子包括但不限于在Paquette，Leo A的“現(xiàn)代雜環(huán)化學(xué)原理”(“Principles of Modern HeterocyclicChemistry”)(W.A.Benjamin，New York，1968)中、特別是在第1、3、4、6、7和9章中、在“雜環(huán)化合物化學(xué)，專(zhuān)題系列”(The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A Series of Monograghs)(John Wiley & Sons，New York，1950-現(xiàn)在)中、特別是在第13、14、16、19和28卷中和在“美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志”(“J.Am.Chem.Soc.”)，825566(1960)中所描述的雜環(huán)例子。
雜環(huán)的例子包括但不限于吡啶基、噻唑基、四氫噻吩基、硫被氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫雜萘基、吲哚基、二氫吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三唑基、6H-1，2，5-噻二唑基、2H，6H-1，5，2-噻二唑基、噻吩基、硫雜蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、二苯并硫雜二氫吡喃基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、b-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、2-羥基吲哚基、苯并噁唑啉基和靛紅?；?。
碳連雜環(huán)的例子是但不限于在吡啶的2、3、4、5或6位、在噠嗪的3、4、5或6位、在嘧啶的2、4、5或6位、在吡嗪的2、3、5或6位、在呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位、在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位、在異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位、在氮丙啶的1或2位、氮雜環(huán)丁烷的2、3或4位、在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或者在異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位鍵合。更為典型地，碳連雜環(huán)基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
氮連雜環(huán)的例子是但不限于在氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚和1H-吲唑的1位、在異吲哚或異二氫吲哚的2位、在嗎啉的4位及在咔唑或咔啉的9位鍵合。更為典型地，氮連雜環(huán)基包括1-氮雜丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
R包括結(jié)構(gòu)-C2-C6R5C2-C6，其中每個(gè)C2-C6獨(dú)立地為2、3、4、5或6個(gè)碳原子的、線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的烷基，例如亞乙基、乙基、亞丙基、丙基、亞異丙基、異丙基、環(huán)己基等，而R5為-O-或-NR6-，其中R6為含有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的、線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的烷基。
一些實(shí)施方案包括其中R4為-H或-CH3的化合物。
R包括結(jié)構(gòu)-C2-C12R9，其中每個(gè)C2-C12獨(dú)立地為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子的、線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的烷基，而R9為N-嗎啉基
、N-哌啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
R也包括-C(CH2(X)0-1R7)3、-CH[C(CH2(X)0-1R7)3]2和-CH2(C(X)0-1R7)3，其中R7為1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的、線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的烷基或者R7為5或6個(gè)碳原子的芳基。在這些實(shí)施方案中，典型地存在1或2個(gè)X，通常是1個(gè)X，X通常為O，而R7典型地為甲基、乙基、異丙基、丙基或丁基，通常為甲基。
R通常為苯基、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或3-戊基。
R1為在現(xiàn)有技術(shù)的膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物中存在的取代基，R1典型地為H、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH＝CH2、-CH2N3中的任何一個(gè)，或者R1和R8一起形成-CH2-。R1通常為H或甲基。如果R1和R8一起形成亞甲基，則B典型地為胞嘧啶-1-基。
R3為C1-C12烷基，但典型地為C1-C6烷基。
結(jié)構(gòu)式(1)的化合物典型地為其中B為腺嘌呤-9-基、R1為甲基或H、R8為-CHR2-O-C(O)-OR、而R、R2和R3如前面所定義的化合物。
根據(jù)現(xiàn)有的把最佳抗病毒活性與碳原子手性中心的構(gòu)型相聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物在與R1相連的碳原子手性中心上是任選性富集或拆分的。因此，其中R1為甲基的化合物在該中心將是(R)構(gòu)型，而且將基本上不含有(S)對(duì)映體。
其它實(shí)施方案包括結(jié)構(gòu)式(10)和(11)的化合物，其中R和每個(gè)R2獨(dú)立地選取，而且R2為C1-C6烷基
一些實(shí)施方案包括表B中所指出的化合物。表B中的每個(gè)化合物被描述為下式(8)的化合物
表B中指出的化合物用根據(jù)B.R.R1.R2的順序排列的B、R、R1和R2的序數(shù)表示，這些序數(shù)代表表A中描述的相應(yīng)標(biāo)號(hào)的結(jié)構(gòu)。因此，稱(chēng)為1.2.3.4的化合物表示在B位置是腺嘌呤-9-基，在兩個(gè)R基團(tuán)位置是-CH2CH3，在R1位置是-CH2OH，而在兩個(gè)R2基團(tuán)位置是-(CH2)2CH3。
表AB R11 腺嘌呤-9-基 1-CH32 鳥(niǎo)嘌呤-9-基 2-H3 2，6-二氨基嘌呤-9-基3-CH2OH4 2-氨基嘌呤-9-基 4-CH2F5 胞嘧啶-1-基 5-CH＝CH26-CH2N3R R21 -CH31-H2 -C2H52-CH33 -(CH2)2CH33-C2H54 -CH(CH3)24-(CH2)2CH35 -(CH2)3CH35-CH(CH3)26 -CH2CH(CH3)26-(CH2)3CH37 -CH(CH3)CH2CH37-CH2CH(CH3)28 -C(CH3)38-C(CH3)39 -(CH2)4CH39-(CH2)4CH310 -CH(CH3)CH2CH2CH310-(CH2)5CH311 -CH(CH2CH3)212 -C(CH3)2CH2CH313 -CH(CH3)CH(CH3)214 -CH2CH2CH(CH3)215 -CH2CH(CH3)CH2CH316 -CH2CH2CH2CH2CH2CH317 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH318 -CH(CH2CH3)CH2CH2CH319 -C(CH3)2CH2CH2CH320 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH321 -CH(CH3)CH2CH(CH3)222 -C(CH3)(CH2CH3)223 -CH(CH2CH3)CH(CH3)224 -CH2C6H525 -C6H5表B1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.1.9 1.1.1.10 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.31.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.2.10 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.61.1.3.7 1.1.3.8 1.1.3.9 1.1.3.10 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.4.7 1.1.4.8 1.1.4.91.1.4.10 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.6 1.1.5.7 1.1.5.8 1.1.5.9 1.1.5.10 1.1.6.1 1.1.6.21.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.6.7 1.1.6.8 1.1.6.9 1.1.6.10 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.51.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.1.9 1.2.1.10 1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.81.2.2.9 1.2.2.10 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.3.7 1.2.3.8 1.2.3.9 1.2.3.10 1.2.4.11.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.4.10 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.3 1.2.5.41.2.5.5 1.2.5.6 1.2.5.7 1.2.5.8 1.2.5.9 1.2.5.10 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.6 1.2.6.71.2.6.8 1.2.6.9 1.2.6.10 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.1.7 1.3.1.8 1.3.1.9 1.3.1.101.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.2.7 1.3.2.81.3.2.9 1.3.2.10 1.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.31.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.3.7 1.3.3.8 1.3.3.9 1.3.3.10 1.3.4.1 1.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.61.3.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.4.10 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.5.7 1.3.5.8 1.3.5.91.3.5.10 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.6.7 1.3.6.8 1.3.6.9 1.3.6.10 1.4.1.1 1.4.1.21.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.7 1.4.1.8 1.4.1.9 1.4.1.10 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.51.4.2.6 1.4.2.7 1.4.2.8 1.4.2.9 1.4.2.10 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.3.7 1.4.3.81.4.3.9 1.4.3.10 1.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.4.10 1.4.5.11.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.5.9 1.4.5.10 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.41.4.6.5 1.4.6.6 1.4.6.7 1.4.6.8 1.4.6.9 1.4.6.10 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.6 1.5.1.71.5.1.8 1.5.1.9 1.5.1.10 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.2.7 1.5.2.8 1.5.2.9 1.5.2.101.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 1.5.3.8 1.5.3.9 1.5.3.10 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.31.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.9 1.5.4.10 1.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.61.5.5.7 1.5.5.8 1.5.5.9 1.5.5.10 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.6.7 1.5.6.8 1.5.6.91.5.6.10 1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.1.7 1.6.1.8 1.6.1.9 1.6.1.10 1.6.2.1 1.6.2.21.6.2.3 1.6.2.4 1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.2.7 1.6.2.8 1.6.2.9 1.6.2.10 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.51.6.3.6 1.6.3.7 1.6.3.8 1.6.3.9 1.6.3.10 1.6.4.1 1.6.4.2 1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.4.7 1.6.4.81.6.4.9 1.6.4.10 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6 1.6.5.7 1.6.5.8 1.6.5.9 1.6.5.10 1.6.6.11.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.6.7 1.6.6.8 1.6.6.9 1.6.6.10 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.41.7.1.5 1.7.1.6 1.7.1.7 1.7.1.8 1.7.1.9 1.7.1.10 1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 1.7.2.6 1.7.2.71.7.2.8 1.7.2.9 1.7.2.10 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.3.3 1.7.3.4 1.7.3.5 1.7.3.6 1.7.3.7 1.7.3.8 1.7.3.9 1.7.3.101.7.4.1 1.7.4.2 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.4.7 1.7.4.8 1.7.4.9 1.7.4.10 1.7.5.1 1.7.5.2 1.7.5.31.7.5.4 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.5.7 1.7.5.8 1.7.5.9 1.7.5.10 1.7.6.1 1.7.6.2 1.7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.61.7.6.7 1.7.6.8 1.7.6.9 1.7.6.10 1.8.1.1 1.8.1.2 1.8.1.3 1.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.8.1.7 1.8.1.8 1.8.1.91.8.1.10 1.8.2.1 1.8.2.2 1.8.2.3 1.8.2.4 1.8.2.5 1.8.2.6 1.8.2.7 1.8.2.8 1.8.2.9 1.8.2.10 1.8.3.1 1.8.3.21.8.3.3 1.8.3.4 1.8.3.5 1.8.3.6 1.8.3.7 1.8.3.8 1.8.3.9 1.8.3.10 1.8.4.1 1.8.4.2 1.8.4.3 1.8.4.4 1.8.4.51.8.4.6 1.8.4.7 1.8.4.8 1.8.4.9 1.8.4.10 1.8.5.1 1.8.5.2 1.8.5.3 1.8.5.4 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.5.7 1.8.5.81.8.5.9 1.8.5.10 1.8.6.1 1.8.6.2 1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.6.5 1.8.6.6 1.8.6.7 1.8.6.8 1.8.6.9 1.8.6.10 1.9.1.11.9.1.2 1.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.1.6 1.9.1.7 1.9.1.8 1.9.1.9 1.9.1.10 1.9.2.1 1.9.2.2 1.9.2.3 1.9.2.41.9.2.5 1.9.2.6 1.9.2.7 1.9.2.8 1.9.2.9 1.9.2.10 1.9.3.1 1.9.3.2 1.9.3.3 1.9.3.4 1.9.3.5 1.9.3.6 1.9.3.71.9.3.8 1.9.3.9 1.9.3.10 1.9.4.1 1.9.4.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.4.5 1.9.4.6 1.9.4.7 1.9.4.8 1.9.4.9 1.9.4.101.9.5.1 1.9.5.2 1.9.5.3 1.9.5.4 1.9.5.5 1.9.5.6 1.9.5.7 1.9.5.8 1.9.5.9 1.9.5.10 1.9.6.1 1.9.6.2 1.9.6.31.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.6.7 1.9.6.8 1.9.6.9 1.9.6.10 1.10.1.1 1.10.1.2 1.10.1.3 1.10.1.4 1.10.1.51.10.1.6 1.10.1.7 1.10.1.8 1.10.1.9 1.10.1.10 1.10.2.1 1.10.2.2 1.10.2.3 1.10.2.4 1.10.2.5 1.10.2.61.10.2.7 1.10.2.8 1.10.2.9 1.10.2.10 1.10.3.1 1.10.3.2 1.10.3.3 1.10.3.4 1.10.3.5 1.10.3.6 1.10.3.71.10.3.8 1.10.3.9 1.10.3.10 1.10.4.1 1.10.4.2 1.10.4.3 1.10.4.4 1.10.4.5 1.10.4.6 1.10.4.7 1.10.4.81.10.4.9 1.10.4.10 1.10.5.1 1.10.5.2 1.10.5.3 1.10.5.4 1.10.5.5 1.10.5.6 1.10.5.7 1.10.5.8 1.10.5.91.10.5.10 1.10.6.1 1.10.6.2 1.10.6.3 1.10.6.4 1.10.6.5 1.10.6.6 1.10.6.7 1.10.6.8 1.10.6.9 1.10.6.101.11.1.1 1.11.1.2 1.11.1.3 1.11.1.4 1.11.1.5 1.11.1.6 1.11.1.7 1.11.1.8 1.11.1.9 1.11.1.10 1.11.2.11.11.2.2 1.11.2.3 1.11.2.4 1.11.2.5 1.11.2.6 1.11.2.7 1.11.2.8 1.11.2.9 1.11.2.10 1.11.3.1 1.11.3.21.11.3.3 1.11.3.4 1.11.3.5 1.11.3.6 1.11.3.7 1.11.3.8 1.11.3.9 1.11.3.10 1.11.4.1 1.11.4.2 1.11.4.31.11.4.4 1.11.4.5 1.11.4.6 1.11.4.7 1.11.4.8 1.11.4.9 1.11.4.10 1.11.5.1 1.11.5.2 1.11.5.3 1.11.5.41.11.5.5 1.11.5.6 1.11.5.7 1.11.5.8 1.11.5.9 1.11.5.10 1.11.6.1 1.11.6.2 1.11.6.3 1.11.6.4 1.11.6.51.11.6.6 1.11.6.7 1.11.6.8 1.11.6.9 1.11.6.10 1.12.1.1 1.12.1.2 1.12.1.3 1.12.1.4 1.12.1.5 1.12.1.61.12.1.7 1.12.1.8 1.12.1.9 1.12.1.10 1.12.2.1 1.12.2.2 1.12.2.3 1.12.2.4 1.12.2.5 1.12.2.6 1.12.2.71.12.2.8 1.12.2.9 1.12.2.10 1.12.3.1 1.12.3.2 1.12.3.3 1.12.3.4 1.12.3.5 1.12.3.6 1.12.3.7 1.12.3.81.12.3.9 1.12.3.10 1.12.4.1 1.12.4.2 1.12.4.3 1.12.4.4 1.12.4.5 1.12.4.6 1.12.4.7 1.12.4.8 1.12.4.91.12.4.10 1.12.5.1 1.12.5.2 1.12.5.3 1.12.5.4 1.12.5.5 1.12.5.6 1.12.5.7 1.12.5.8 1.12.5.9 1.12.5.101.12.6.1 1.12.6.2 1.12.6.3 1.12.6.4 1.12.6.5 1.12.6.6 1.12.6.7 1.12.6.8 1.12.6.9 1.12.6.10 1.13.1.11.13.1.2 1.13.1.3 1.13.1.4 1.13.1.5 1.13.1.6 1.13.1.7 1.13.1.8 1.13.1.9 1.13.1.10 1.13.2.1 1.13.2.21.13.2.3 1.13.2.4 1.13.2.5 1.13.2.6 1.13.2.7 1.13.2.8 1.13.2.9 1.13.2.10 1.13.3.1 1.13.3.2 1.13.3.31.13.3.4 1.13.3.5 1.13.3.6 1.13.3.7 1.13.3.8 1.13.3.9 1.13.3.10 1.13.4.1 1.13.4.2 1.13.4.3 1.13.4.41.13.4.5 1.13.4.6 1.13.4.7 1.13.4.8 1.13.4.9 1.13.4.10 1.13.5.1 1.13.5.2 1.13.5.3 1.13.5.4 1.13.5.51.13.5.6 1.13.5.7 1.13.5.8 1.13.5.9 1.13.5.10 1.13.6.1 1.13.6.2 1.13.6.3 1.13.6.4 1.13.6.5 1.13.6.61.13.6.7 1.13.6.8 1.13.6.9 1.13.6.10 1.14.1.1 1.14.1.2 1.14.1.3 1.14.1.4 1.14.1.5 1.14.1.6 1.14.1.71.14.1.8 1.14.1.9 1.14.1.10 1.14.2.1 1.14.2.2 1.14.2.3 1.14.2.4 1.14.2.5 1.14.2.6 1.14.2.7 1.14.2.81.14.2.9 1.14.2.10 1.14.3.1 1.14.3.2 1.14.3.3 1.14.3.4 1.14.3.5 1.14.3.6 1.14.3.7 1.14.3.8 1.14.3.91.14.3.10 1.14.4.1 1.14.4.2 1.14.4.3 1.14.4.4 1.14.4.5 1.14.4.6 1.14.4.7 1.14.4.8 1.14.4.9 1.14.4.101.14.5.1 1.14.5.2 1.14.5.3 1.14.5.4 1.14.5.5 1.14.5.6 1.14.5.7 1.14.5.8 1.14.5.9 1.14.5.10 1.14.6.11.14.6.2 1.14.6.3 1.14.6.4 1.14.6.5 1.14.6.6 1.14.6.7 1.14.6.8 1.14.6.9 1.14.6.10 1.15.1.1 1.15.1.21.15.1.3 1.15.1.4 1.15.1.5 1.15.1.6 1.15.1.7 1.15.1.8 1.15.1.9 1.15.1.10 1.15.2.1 1.15.2.2 1.15.2.31.15.2.4 1.15.2.5 1.15.2.6 1.15.2.7 1.15.2.8 1.15.2.9 1.15.2.10 1.15.3.1 1.15.3.2 1.15.3.3 1.15.3.41.15.3.5 1.15.3.6 1.15.3.7 1.15.3.8 1.15.3.9 1.15.3.10 1.15.4.1 1.15.4.2 1.15.4.3 1.15.4.4 1.15.4.51.15.4.6 1.15.4.7 1.15.4.8 1.15.4.9 1.15.4.10 1.15.5.1 1.15.5.2 1.15.5.3 1.15.5.4 1.15.5.5 1.15.5.61.15.5.7 1.15.5.8 1.15.5.9 1.15.5.10 1.15.6.1 1.15.6.2 1.15.6.3 1.15.6.4 1.15.6.5 1.15.6.6 1.15.6.71.15.6.8 1.15.6.9 1.15.6.10 1.16.1.1 1.16.1.2 1.16.1.3 1.16.1.4 1.16.1.5 1.16.1.6 1.16.1.7 1.16.1.81.16.1.9 1.16.1.10 1.16.2.1 1.16.2.2 1.16.2.3 1.16.2.4 1.16.2.5 1.16.2.6 1.16.2.7 1.16.2.8 1.16.2.91.16.2.10 1.16.3.1 1.16.3.2 1.16.3.3 1.16.3.4 1.16.3.5 1.16.3.6 1.16.3.7 1.16.3.8 1.16.3.9 1.16.3.101.16.4.1 1.16.4.2 1.16.4.3 1.16.4.4 1.16.4.5 1.16.4.6 1.16.4.7 1.16.4.8 1.16.4.9 1.16.4.10 1.16.5.11.16.5.2 1.16.5.3 1.16.5.4 1.16.5.5 1.16.5.6 1.16.5.7 1.16.5.8 1.16.5.9 1.16.5.10 1.16.6.1 1.16.6.21.16.6.3 1.16.6.4 1.16.6.5 1.16.6.6 1.16.6.7 1.16.6.8 1.16.6.9 1.16.6.10 1.17.1.1 1.17.1.2 1.17.1.31.17.1.4 1.17.1.5 1.17.1.6 1.17.1.7 1.17.1.8 1.17.1.9 1.17.1.10 1.17.2.1 1.17.2.2 1.17.2.3 1.17.2.41.17.2.5 1.17.2.6 1.17.2.7 1.17.2.8 1.17.2.9 1.17.2.10 1.17.3.1 1.17.3.2 1.17.3.3 1.17.3.4 1.17.3.51.17.3.6 1.17.3.7 1.17.3.8 1.17.3.9 1.17.3.10 1.17.4.1 1.17.4.2 1.17.4.3 1.17.4.4 1.17.4.5 1.17.4.61.17.4.7 1.17.4.8 1.17.4.9 1.17.4.10 1.17.5.1 1.17.5.2 1.17.5.3 1.17.5.4 1.17.5.5 1.17.5.6 1.17.5.71.17.5.8 1.17.5.9 1.17.5.10 1.17.6.1 1.17.6.2 1.17.6.3 1.17.6.4 1.17.6.5 1.17.6.6 1.17.6.7 1.17.6.81.17.6.9 1.17.6.10 1.18.1.1 1.18.1.2 1.18.1.3 1.18.1.4 1.18.1.5 1.18.1.6 1.18.1.7 1.18.1.8 1.18.1.91.18.1.10 1.18.2.1 1.18.2.2 1.18.2.3 1.18.2.4 1.18.2.5 1.18.2.6 1.18.2.7 1.18.2.8 1.18.2.9 1.18.2.101.18.3.1 1.18.3.2 1.18.3.3 1.18.3.4 1.18.3.5 1.18.3.6 1.18.3.7 1.18.3.8 1.18.3.9 1.18.3.10 1.18.4.11.18.4.2 1.18.4.3 1.18.4.4 1.18.4.5 1.18.4.6 1.18.4.7 1.18.4.8 1.18.4.9 1.18.4.10 1.18.5.1 1.18.5.21.18.5.3 1.18.5.4 1.18.5.5 1.18.5.6 1.18.5.7 1.18.5.8 1.18.5.9 1.18.5.10 1.18.6.1 1.18.6.2 1.18.6.31.18.6.4 1.18.6.5 1.18.6.6 1.18.6.7 1.18.6.8 1.18.6.9 1.18.6.10 1.19.1.1 1.19.1.2 1.19.1.3 1.19.1.41.19.1.5 1.19.1.6 1.19.1.7 1.19.1.8 1.19.1.9 1.19.1.10 1.19.2.1 1.19.2.2 1.19.2.3 1.19.2.4 1.19.2.51.19.2.6 1.19.2.7 1.19.2.8 1.19.2.9 1.19.2.10 1.19.3.1 1.19.3.2 1.19.3.3 1.19.3.4 1.19.3.5 1.19.3.61.19.3.7 1.19.3.8 1.19.3.9 1.19.3.10 1.19.4.1 1.19.4.2 1.19.4.3 1.19.4.4 1.19.4.5 1.19.4.6 1.19.4.71.19.4.8 1.19.4.9 1.19.4.10 1.19.5.1 1.19.5.2 1.19.5.3 1.19.5.4 1.19.5.5 1.19.5.6 1.19.5.7 1.19.5.81.19.5.9 1.19.5.10 1.19.6.1 1.19.6.2 1.19.6.3 1.19.6.4 1.19.6.5 1.19.6.6 1.19.6.7 1.19.6.8 1.19.6.91.19.6.10 1.20.1.1 1.20.1.2 1.20.1.3 1.20.1.4 1.20.1.5 1.20.1.6 1.20.1.7 1.20.1.8 1.20.1.9 1.20.1.101.20.2.1 1.20.2.2 1.20.2.3 1.20.2.4 1.20.2.5 1.20.2.6 1.20.2.7 1.20.2.8 1.20.2.9 1.20.2.10 1.20.3.11.20.3.2 1.20.3.3 1.20.3.4 1.20.3.5 1.20.3.6 1.20.3.7 1.20.3.8 1.20.3.9 1.20.3.10 1.20.4.1 1.20.4.21.20.4.3 1.20.4.4 1.20.4.5 1.20.4.6 1.20.4.7 1.20.4.8 1.20.4.9 1.20.4.10 1.20.5.1 1.20.5.2 1.20.5.31.20.5.4 1.20.5.5 1.20.5.6 1.20.5.7 1.20.5.8 1.20.5.9 1.20.5.10 1.20.6.1 1.20.6.2 1.20.6.3 1.20.6.41.20.6.5 1.20.6.6 1.20.6.7 1.20.6.8 1.20.6.9 1.20.6.10 1.21.1.1 1.21.1.2 1.21.1.3 1.21.1.4 1.21.1.51.21.1.6 1.21.1.7 1.21.1.8 1.21.1.9 1.21.1.10 1.21.2.1 1.21.2.2 1.21.2.3 1.21.2.4 1.21.2.5 1.21.2.61.21.2.7 1.21.2.8 1.21.2.9 1.21.2.10 1.21.3.1 1.21.3.2 1.21.3.3 1.21.3.4 1.21.3.5 1.21.3.6 1.21.3.71.21.3.8 1.21.3.9 1.21.3.10 1.21.4.1 1.21.4.2 1.21.4.3 1.21.4.4 1.21.4.5 1.21.4.6 1.21.4.7 1.21.4.81.21.4.9 1.21.4.10 1.21.5.1 1.21.5.2 1.21.5.3 1.21.5.4 1.21.5.5 1.21.5.6 1.21.5.7 1.21.5.8 1.21.5.91.21.5.10 1.21.6.1 1.21.6.2 1.21.6.3 1.21.6.4 1.21.6.5 1.21.6.6 1.21.6.7 1.21.6.8 1.21.6.9 1.21.6.101.22.1.1 1.22.1.2 1.22.1.3 1.22.1.4 1.22.1.5 1.22.1.6 1.22.1.7 1.22.1.8 1.22.1.9 1.22.1.10 1.22.2.11.22.2.2 1.22.2.3 1.22.2.4 1.22.2.5 1.22.2.6 1.22.2.7 1.22.2.8 1.22.2.9 1.22.2.10 1.22.3.1 1.22.3.21.22.3.3 1.22.3.4 1.22.3.5 1.22.3.6 1.22.3.7 1.22.3.8 1.22.3.9 1.22.3.10 1.22.4.1 1.22.4.2 1.22.4.31.22.4.4 1.22.4.5 1.22.4.6 1.22.4.7 1.22.4.8 1.22.4.9 1.22.4.10 1.22.5.1 1.22.5.2 1.22.5.3 1.22.5.41.22.5.5 1.22.5.6 1.22.5.7 1.22.5.8 1.22.5.9 1.22.5.10 1.22.6.1 1.22.6.2 1.22.6.3 1.22.6.4 1.22.6.51.22.6.6 1.22.6.7 1.22.6.8 1.22.6.9 1.22.6.10 1.23.1.1 1.23.1.2 1.23.1.3 1.23.1.4 1.23.1.5 1.23.1.61.23.1.7 1.23.1.8 1.23.1.9 1.23.1.10 1.23.2.1 1.23.2.2 1.23.2.3 1.23.2.4 1.23.2.5 1.23.2.6 1.23.2.71.23.2.8 1.23.2.9 1.23.2.10 1.23.3.1 1.23.3.2 1.23.3.3 1.23.3.4 1.23.3.5 1.23.3.6 1.23.3.7 1.23.3.81.23.3.9 1.23.3.10 1.23.4.1 1.23.4.2 1.23.4.3 1.23.4.4 1.23.4.5 1.23.4.6 1.23.4.7 1.23.4.8 1.23.4.91.23.4.10 1.23.5.1 1.23.5.2 1.23.5.3 1.23.5.4 1.23.5.5 1.23.5.6 1.23.5.7 1.23.5.8 1.23.5.9 1.23.5.101.23.6.1 1.23.6.2 1.23.6.3 1.23.6.4 1.23.6.5 1.23.6.6 1.23.6.7 1.23.6.8 1.23.6.9 1.23.6.10 1.24.1.11.24.1.2 1.24.1.3 1.24.1.4 1.24.1.5 1.24.1.6 1.24.1.7 1.24.1.8 1.24.1.9 1.24.1.10 1.24.2.1 1.24.2.21.24.2.3 1.24.2.4 1.24.2.5 1.24.2.6 1.24.2.7 1.24.2.8 1.24.2.9 1.24.2.10 1.24.3.1 1.24.3.2 1.24.3.31.24.3.4 1.24.3.5 1.24.3.6 1.24.3.7 1.24.3.8 1.24.3.9 1.24.3.10 1.24.4.1 1.24.4.2 1.24.4.3 1.24.4.41.24.4.5 1.24.4.6 1.24.4.7 1.24.4.8 1.24.4.9 1.24.4.10 1.24.5.1 1.24.5.2 1.24.5.3 1.24.5.4 1.24.5.51.24.5.6 1.24.5.7 1.24.5.8 1.24.5.9 1.24.5.10 1.24.6.1 1.24.6.2 1.24.6.3 1.24.6.4 1.24.6.5 1.24.6.61.24.6.7 1.24.6.8 1.24.6.9 1.24.6.10 1.25.1.1 1.25.1.2 1.25.1.3 1.25.1.4 1.25.1.5 1.25.1.6 1.25.1.71.25.1.8 1.25.1.9 1.25.1.10 1.25.2.1 1.25.2.2 1.25.2.3 1.25.2.4 1.25.2.5 1.25.2.6 1.25.2.7 1.25.2.81.25.2.9 1.25.2.10 1.25.3.1 1.25.3.2 1.25.3.3 1.25.3.4 1.25.3.5 1.25.3.6 1.25.3.7 1.25.3.8 1.25.3.91.25.3.10 1.25.4.1 1.25.4.2 1.25.4.3 1.25.4.4 1.25.4.5 1.25.4.6 1.25.4.7 1.25.4.8 1.25.4.9 1.25.4.101.25.5.1 1.25.5.2 1.25.5.3 1.25.5.4 1.25.5.5 1.25.5.6 1.25.5.7 1.25.5.8 1.25.5.9 1.25.5.10 1.25.6.11.25.6.2 1.25.6.3 1.25.6.4 1.25.6.5 1.25.6.6 1.25.6.7 1.25.6.8 1.25.6.9 1.25.6.10 2.1.1.1 2.1.1.22.1.1.3 2.1.1.4 2.1.1.5 2.1.1.6 2.1.1.7 2.1.1.8 2.1.1.9 2.1.1.10 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.2.3 2.1.2.4 2.1.2.52.1.2.6 2.1.2.7 2.1.2.8 2.1.2.9 2.1.2.10 2.1.3.1 2.1.3.2 2.1.3.3 2.1.3.4 2.1.3.5 2.1.3.6 2.1.3.7 2.1.3.82.1.3.9 2.1.3.10 2.1.4.1 2.1.4.2 2.1.4.3 2.1.4.4 2.1.4.5 2.1.4.6 2.1.4.7 2.1.4.8 2.1.4.9 2.1.4.10 2.1.5.12.1.5.2 2.1.5.3 2.1.5.4 2.1.5.5 2.1.5.6 2.1.5.7 2.1.5.8 2.1.5.9 2.1.5.10 2.1.6.1 2.1.6.2 2.1.6.3 2.1.6.42.1.6.5 2.1.6.6 2.1.6.7 2.1.6.8 2.1.6.9 2.1.6.10 2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.1.72.2.1.8 2.2.1.9 2.2.1.10 2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.2.3 2.2.2.4 2.2.2.5 2.2.2.6 2.2.2.7 2.2.2.8 2.2.2.9 2.2.2.102.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.3 2.2.3.4 2.2.3.5 2.2.3.6 2.2.3.7 2.2.3.8 2.2.3.9 2.2.3.10 2.2.4.1 2.2.4.2 2.2.4.32.2.4.4 2.2.4.5 2.2.4.6 2.2.4.7 2.2.4.8 2.2.4.9 2.2.4.10 2.2.5.1 2.2.5.2 2.2.5.3 2.2.5.4 2.2.5.5 2.2.5.62.2.5.7 2.2.5.8 2.2.5.9 2.2.5.10 2.2.6.1 2.2.6.2 2.2.6.3 2.2.6.4 2.2.6.5 2.2.6.6 2.2.6.7 2.2.6.8 2.2.6.92.2.6.10 2.3.1.1 2.3.1.2 2.3.1.3 2.3.1.4 2.3.1.5 2.3.1.6 2.3.1.7 2.3.1.8 2.3.1.9 2.3.1.10 2.3.2.1 2.3.2.22.3.2.3 2.3.2.4 2.3.2.5 2.3.2.6 2.3.2.7 2.3.2.8 2.3.2.9 2.3.2.10 2.3.3.1 2.3.3.2 2.3.3.3 2.3.3.4 2.3.3.52.3.3.6 2.3.3.7 2.3.3.8 2.3.3.9 2.3.3.10 2.3.4.1 2.3.4.2 2.3.4.3 2.3.4.4 2.3.4.5 2.3.4.6 2.3.4.7 2.3.4.82.3.4.9 2.3.4.10 2.3.5.1 2.3.5.2 2.3.5.3 2.3.5.4 2.3.5.5 2.3.5.6 2.3.5.7 2.3.5.8 2.3.5.9 2.3.5.10 2.3.6.12.3.6.2 2.3.6.3 2.3.6.4 2.3.6.5 2.3.6.6 2.3.6.7 2.3.6.8 2.3.6.9 2.3.6.10 2.4.1.1 2.4.1.2 2.4.1.3 2.4.1.42.4.1.5 2.4.1.6 2.4.1.7 2.4.1.8 2.4.1.9 2.4.1.10 2.4.2.1 2.4.2.2 2.4.2.3 2.4.2.4 2.4.2.5 2.4.2.6 2.4.2.72.4.2.8 2.4.2.9 2.4.2.10 2.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3 2.4.3.4 2.4.3.5 2.4.3.6 2.4.3.7 2.4.3.8 2.4.3.9 2.4.3.102.4.4.1 2.4.4.2 2.4.4.3 2.4.4.4 2.4.4.5 2.4.4.6 2.4.4.7 2.4.4.8 2.4.4.9 2.4.4.10 2.4.5.1 2.4.5.2 2.4.5.32.4.5.4 2.4.5.5 2.4.5.6 2.4.5.7 2.4.5.8 2.4.5.9 2.4.5.10 2.4.6.1 2.4.6.2 2.4.6.3 2.4.6.4 2.4.6.5 2.4.6.62.4.6.7 2.4.6.8 2.4.6.9 2.4.6.10 2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1.3 2.5.1.4 2.5.1.5 2.5.1.6 2.5.1.7 2.5.1.8 2.5.1.92.5.1.10 2.5.2.1 2.5.2.2 2.5.2.3 2.5.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 2.5.2.7 2.5.2.8 2.5.2.9 2.5.2.10 2.5.3.1 2.5.3.22.5.3.3 2.5.3.4 2.5.3.5 2.5.3.6 2.5.3.7 2.5.3.8 2.5.3.9 2.5.3.10 2.5.4.1 2.5.4.2 2.5.4.3 2.5.4.4 2.5.4.52.5.4.6 2.5.4.7 2.5.4.8 2.5.4.9 2.5.4.10 2.5.5.1 2.5.5.2 2.5.5.3 2.5.5.4 2.5.5.5 2.5.5.6 2.5.5.7 2.5.5.82.5.5.9 2.5.5.10 2.5.6.1 2.5.6.2 2.5.6.3 2.5.6.4 2.5.6.5 2.5.6.6 2.5.6.7 2.5.6.8 2.5.6.9 2.5.6.10 2.6.1.12.6.1.2 2.6.1.3 2.6.1.4 2.6.1.5 2.6.1.6 2.6.1.7 2.6.1.8 2.6.1.9 2.6.1.10 2.6.2.1 2.6.2.2 2.6.2.3 2.6.2.42.6.2.5 2.6.2.6 2.6.2.7 2.6.2.8 2.6.2.9 2.6.2.10 2.6.3.1 2.6.3.2 2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 2.6.3.6 2.6.3.72.6.3.8 2.6.3.9 2.6.3.10 2.6.4.1 2.6.4.2 2.6.4.3 2.6.4.4 2.6.4.5 2.6.4.6 2.6.4.7 2.6.4.8 2.6.4.9 2.6.4.102.6.5.1 2.6.5.2 2.6.5.3 2.6.5.4 2.6.5.5 2.6.5.6 2.6.5.7 2.6.5.8 2.6.5.9 2.6.5.10 2.6.6.1 2.6.6.2 2.6.6.32.6.6.4 2.6.6.5 2.6.6.6 2.6.6.7 2.6.6.8 2.6.6.9 2.6.6.10 2.7.1.1 2.7.1.2 2.7.1.3 2.7.1.4 2.7.1.5 2.7.1.62.7.1.7 2.7.1.8 2.7.1.9 2.7.1.10 2.7.2.1 2.7.2.2 2.7.2.3 2.7.2.4 2.7.2.5 2.7.2.6 2.7.2.7 2.7.2.8 2.7.2.92.7.2.10 2.7.3.1 2.7.3.2 2.7.3.3 2.7.3.4 2.7.3.5 2.7.3.6 2.7.3.7 2.7.3.8 2.7.3.9 2.7.3.10 2.7.4.1 2.7.4.22.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 2.7.4.6 2.7.4.7 2.7.4.8 2.7.4.9 2.7.4.10 2.7.5.1 2.7.5.2 2.7.5.3 2.7.5.4 2.7.5.52.7.5.6 2.7.5.7 2.7.5.8 2.7.5.9 2.7.5.10 2.7.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 2.7.6.4 2.7.6.5 2.7.6.6 2.7.6.7 2.7.6.82.7.6.9 2.7.6.10 2.8.1.1 2.8.1.2 2.8.1.3 2.8.1.4 2.8.1.5 2.8.1.6 2.8.1.7 2.8.1.8 2.8.1.9 2.8.1.10 2.8.2.12.8.2.2 2.8.2.3 2.8.2.4 2.8.2.5 2.8.2.6 2.8.2.7 2.8.2.8 2.8.2.9 2.8.2.10 2.8.3.1 2.8.3.2 2.8.3.3 2.8.3.42.8.3.5 2.8.3.6 2.8.3.7 2.8.3.8 2.8.3.9 2.8.3.10 2.8.4.1 2.8.4.2 2.8.4.3 2.8.4.4 2.8.4.5 2.8.4.6 2.8.4.72.8.4.8 2.8.4.9 2.8.4.10 2.8.5.1 2.8.5.2 2.8.5.3 2.8.5.4 2.8.5.5 2.8.5.6 2.8.5.7 2.8.5.8 2.8.5.9 2.8.5.102.8.6.1 2.8.6.2 2.8.6.3 2.8.6.4 2.8.6.5 2.8.6.6 2.8.6.7 2.8.6.8 2.8.6.9 2.8.6.10 2.9.1.1 2.9.1.2 2.9.1.32.9.1.4 2.9.1.5 2.9.1.6 2.9.1.7 2.9.1.8 2.9.1.9 2.9.1.10 2.9.2.1 2.9.2.2 2.9.2.3 2.9.2.4 2.9.2.5 2.9.2.62.9.2.7 2.9.2.8 2.9.2.9 2.9.2.10 2.9.3.1 2.9.3.2 2.9.3.3 2.9.3.4 2.9.3.5 2.9.3.6 2.9.3.7 2.9.3.8 2.9.3.92.9.3.10 2.9.4.1 2.9.4.2 2.9.4.3 2.9.4.4 2.9.4.5 2.9.4.6 2.9.4.7 2.9.4.8 2.9.4.9 2.9.4.10 2.9.5.1 2.9.5.22.9.5.3 2.9.5.4 2.9.5.5 2.9.5.6 2.9.5.7 2.9.5.8 2.9.5.9 2.9.5.10 2.9.6.1 2.9.6.2 2.9.6.3 2.9.6.4 2.9.6.52.9.6.6 2.9.6.7 2.9.6.8 2.9.6.9 2.9.6.10 2.10.1.1 2.10.1.2 2.10.1.3 2.10.1.4 2.10.1.5 2.10.1.6 2.10.1.72.10.1.8 2.10.1.9 2.10.1.10 2.10.2.1 2.10.2.2 2.10.2.3 2.10.2.4 2.10.2.5 2.10.2.6 2.10.2.7 2.10.2.82.10.2.9 2.10.2.10 2.10.3.1 2.10.3.2 2.10.3.3 2.10.3.4 2.10.3.5 2.10.3.6 2.10.3.7 2.10.3.8 2.10.3.92.10.3.10 2.10.4.1 2.10.4.2 2.10.4.3 2.10.4.4 2.10.4.5 2.10.4.6 2.10.4.7 2.10.4.8 2.10.4.9 2.10.4.102.10.5.1 2.10.5.2 2.10.5.3 2.10.5.4 2.10.5.5 2.10.5.6 2.10.5.7 2.10.5.8 2.10.5.9 2.10.5.10 2.10.6.12.10.6.2 2.10.6.3 2.10.6.4 2.10.6.5 2.10.6.6 2.10.6.7 2.10.6.8 2.10.6.9 2.10.6.10 2.11.1.1 2.11.1.22.11.1.3 2.11.1.4 2.11.1.5 2.11.1.6 2.11.1.7 2.11.1.8 2.11.1.9 2.11.1.10 2.11.2.1 2.11.2.2 2.11.2.32.11.2.4 2.11.2.5 2.11.2.6 2.11.2.7 2.11.2.8 2.11.2.9 2.11.2.10 2.11.3.1 2.11.3.2 2.11.3.3 2.11.3.42.11.3.5 2.11.3.6 2.11.3.7 2.11.3.8 2.11.3.9 2.11.3.10 2.11.4.1 2.11.4.2 2.11.4.3 2.11.4.4 2.11.4.52.11.4.6 2.11.4.7 2.11.4.8 2.11.4.9 2.11.4.10 2.11.5.1 2.11.5.2 2.11.5.3 2.11.5.4 2.11.5.5 2.11.5.62.11.5.7 2.11.5.8 2.11.5.9 2.11.5.10 2.11.6.1 2.11.6.2 2.11.6.3 2.11.6.4 2.11.6.5 2.11.6.6 2.11.6.72.11.6.8 2.11.6.9 2.11.6.10 2.12.1.1 2.12.1.2 2.12.1.3 2.12.1.4 2.12.1.5 2.12.1.6 2.12.1.7 2.12.1.82.12.1.9 2.12.1.10 2.12.2.1 2.12.2.2 2.12.2.3 2.12.2.4 2.12.2.5 2.12.2.6 2.12.2.7 2.12.2.8 2.12.2.92.12.2.10 2.12.3.1 2.12.3.2 2.12.3.3 2.12.3.4 2.12.3.5 2.12.3.6 2.12.3.7 2.12.3.8 2.12.3.9 2.12.3.102.12.4.1 2.12.4.2 2.12.4.3 2.12.4.4 2.12.4.5 2.12.4.6 2.12.4.7 2.12.4.8 2.12.4.9 2.12.4.10 2.12.5.12.12.5.2 2.12.5.3 2.12.5.4 2.12.5.5 2.12.5.6 2.12.5.7 2.12.5.8 2.12.5.9 2.12.5.10 2.12.6.1 2.12.6.22.12.6.3 2.12.6.4 2.12.6.5 2.12.6.6 2.12.6.7 2.12.6.8 2.12.6.9 2.12.6.10 2.13.1.1 2.13.1.2 2.13.1.32.13.1.4 2.13.1.5 2.13.1.6 2.13.1.7 2.13.1.8 2.13.1.9 2.13.1.10 2.13.2.1 2.13.2.2 2.13.2.3 2.13.2.42.13.2.5 2.13.2.6 2.13.2.7 2.13.2.8 2.13.2.9 2.13.2.10 2.13.3.1 2.13.3.2 2.13.3.3 2.13.3.4 2.13.3.52.13.3.6 2.13.3.7 2.13.3.8 2.13.3.9 2.13.3.10 2.13.4.1 2.13.4.2 2.13.4.3 2.13.4.4 2.13.4.5 2.13.4.62.13.4.7 2.13.4.8 2.13.4.9 2.13.4.10 2.13.5.1 2.13.5.2 2.13.5.3 2.13.5.4 2.13.5.5 2.13.5.6 2.13.5.72.13.5.8 2.13.5.9 2.13.5.10 2.13.6.1 2.13.6.2 2.13.6.3 2.13.6.4 2.13.6.5 2.13.6.6 2.13.6.7 2.13.6.82.13.6.9 2.13.6.10 2.14.1.1 2.14.1.2 2.14.1.3 2.14.1.4 2.14.1.5 2.14.1.6 2.14.1.7 2.14.1.8 2.14.1.92.14.1.10 2.14.2.1 2.14.2.2 2.14.2.3 2.14.2.4 2.14.2.5 2.14.2.6 2.14.2.7 2.14.2.8 2.14.2.9 2.14.2.102.14.3.1 2.14.3.2 2.14.3.3 2.14.3.4 2.14.3.5 2.14.3.6 2.14.3.7 2.14.3.8 2.14.3.9 2.14.3.10 2.14.4.12.14.4.2 2.14.4.3 2.14.4.4 2.14.4.5 2.14.4.6 2.14.4.7 2.14.4.8 2.14.4.9 2.14.4.10 2.14.5.1 2.14.5.22.14.5.3 2.14.5.4 2.14.5.5 2.14.5.6 2.14.5.7 2.14.5.8 2.14.5.9 2.14.5.10 2.14.6.1 2.14.6.2 2.14.6.32.14.6.4 2.14.6.5 2.14.6.6 2.14.6.7 2.14.6.8 2.14.6.9 2.14.6.10 2.15.1.1 2.15.1.2 2.15.1.3 2.15.1.42.15.1.5 2.15.1.6 2.15.1.7 2.15.1.8 2.15.1.9 2.15.1.10 2.15.2.1 2.15.2.2 2.15.2.3 2.15.2.4 2.15.2.52.15.2.6 2.15.2.7 2.15.2.8 2.15.2.9 2.15.2.10 2.15.3.1 2.15.3.2 2.15.3.3 2.15.3.4 2.15.3.5 2.15.3.62.15.3.7 2.15.3.8 2.15.3.9 2.15.3.10 2.15.4.1 2.15.4.2 2.15.4.3 2.15.4.4 2.15.4.5 2.l5.4.6 2.15.4.72.15.4.8 2.15.4.9 2.15.4.10 2.15.5.1 2.15.5.2 2.15.5.3 2.15.5.4 2.15.5.5 2.15.5.6 2.15.5.7 2.15.5.82.15.5.9 2.15.5.10 2.15.6.1 2.15.6.2 2.15.6.3 2.15.6.4 2.15.6.5 2.15.6.6 2.15.6.7 2.15.6.8 2.15.6.92.15.6.10 2.16.1.1 2.16.1.2 2.16.1.3 2.16.1.4 2.16.1.5 2.16.1.6 2.16.1.7 2.16.1.8 2.16.1.9 2.16.1.102.16.2.1 2.16.2.2 2.16.2.3 2.16.2.4 2.16.2.5 2.16.2.6 2.16.2.7 2.16.2.8 2.16.2.9 2.16.2.10 2.16.3.12.16.3.2 2.16.3.3 2.16.3.4 2.16.3.5 2.16.3.6 2.16.3.7 2.16.3.8 2.16.3.9 2.16.3.10 2.16.4.1 2.16.4.22.16.4.3 2.16.4.4 2.16.4.5 2.16.4.6 2.16.4.7 2.16.4.8 2.16.4.9 2.16.4.10 2.16.5.1 2.16.5.2 2.16.5.32.16.5.4 2.16.5.5 2.16.5.6 2.16.5.7 2.16.5.8 2.16.5.9 2.16.5.10 2.16.6.1 2.16.6.2 2.16.6.3 2.16.6.42.16.6.5 2.16.6.6 2.16.6.7 2.16.6.8 2.16.6.9 2.16.6.10 2.17.1.1 2.17.1.2 2.17.1.3 2.17.1.4 2.17.1.52.17.1.6 2.17.1.7 2.17.1.8 2.17.1.9 2.17.1.10 2.17.2.1 2.17.2.2 2.17.2.3 2.17.2.4 2.17.2.5 2.17.2.62.17.2.7 2.17.2.8 2.17.2.9 2.17.2.10 2.17.3.1 2.17.3.2 2.17.3.3 2.17.3.4 2.17.3.5 2.17.3.6 2.17.3.72.17.3.8 2.17.3.9 2.17.3.10 2.17.4.1 2.17.4.2 2.17.4.3 2.17.4.4 2.17.4.5 2.17.4.6 2.17.4.7 2.17.4.82.17.4.9 2.17.4.10 2.17.5.1 2.17.5.2 2.17.5.3 2.17.5.4 2.17.5.5 2.17.5.6 2.17.5.7 2.17.5.8 2.17.5.92.17.5.10 2.17.6.1 2.17.6.2 2.17.6.3 2.17.6.4 2.17.6.5 2.17.6.6 2.17.6.7 2.17.6.8 2.17.6.9 2.17.6.102.18.1.1 2.18.1.2 2.18.1.3 2.18.1.4 2.18.1.5 2.18.1.6 2.18.1.7 2.18.1.8 2.18.1.9 2.18.1.10 2.18.2.12.18.2.2 2.18.2.3 2.18.2.4 2.18.2.5 2.18.2.6 2.18.2.7 2.18.2.8 2.18.2.9 2.18.2.10 2.18.3.1 2.18.3.22.18.3.3 2.18.3.4 2.18.3.5 2.18.3.6 2.18.3.7 2.18.3.8 2.18.3.9 2.18.3.10 2.18.4.1 2.18.4.2 2.18.4.32.18.4.4 2.18.4.5 2.18.4.6 2.18.4.7 2.18.4.8 2.18.4.9 2.18.4.10 2.18.5.1 2.18.5.2 2.18.5.3 2.18.5.42.18.5.5 2.18.5.6 2.18.5.7 2.18.5.8 2.18.5.9 2.18.5.10 2.18.6.1 2.18.6.2 2.18.6.3 2.18.6.4 2.18.6.52.18.6.6 2.18.6.7 2.18.6.8 2.18.6.9 2.18.6.10 2.19.1.1 2.19.1.2 2.19.1.3 2.19.1.4 2.19.1.5 2.19.1.62.19.1.7 2.19.1.8 2.19.1.9 2.19.1.10 2.19.2.1 2.19.2.2 2.19.2.3 2.19.2.4 2.19.2.5 2.19.2.6 2.19.2.72.19.2.8 2.19.2.9 2.19.2.10 2.19.3.1 2.19.3.2 2.19.3.3 2.19.3.4 2.19.3.5 2.19.3.6 2.19.3.7 2.19.3.82.19.3.9 2.19.3.10 2.19.4.1 2.19.4.2 2.19.4.3 2.19.4.4 2.19.4.5 2.19.4.6 2.19.4.7 2.19.4.8 2.19.4.92.19.4.10 2.19.5.1 2.19.5.2 2.19.5.3 2.19.5.4 2.19.5.5 2.19.5.6 2.19.5.7 2.19.5.8 2.19.5.9 2.19.5.102.19.6.1 2.19.6.2 2.19.6.3 2.19.6.4 2.19.6.5 2.19.6.6 2.19.6.7 2.19.6.8 2.19.6.9 2.19.6.10 2.20.1.12.20.1.2 2.20.1.3 2.20.1.4 2.20.1.5 2.20.1.6 2.20.1.7 2.20.1.8 2.20.1.9 2.20.1.10 2.20.2.1 2.20.2.22.20.2.3 2.20.2.4 2.20.2.5 2.20.2.6 2.20.2.7 2.20.2.8 2.20.2.9 2.20.2.10 2.20.3.1 2.20.3.2 2.20.3.32.20.3.4 2.20.3.5 2.20.3.6 2.20.3.7 2.20.3.8 2.20.3.9 2.20.3.10 2.20.4.1 2.20.4.2 2.20.4.3 2.20.4.42.20.4.5 2.20.4.6 2.20.4.7 2.20.4.8 2.20.4.9 2.20.4.10 2.20.5.1 2.20.5.2 2.20.5.3 2.20.5.4 2.20.5.52.20.5.6 2.20.5.7 2.20.5.8 2.20.5.9 2.20.5.10 2.20.6.1 2.20.6.2 2.20.6.3 2.20.6.4 2.20.6.5 2.20.6.62.20.6.7 2.20.6.8 2.20.6.9 2.20.6.10 2.21.1.1 2.21.1.2 2.21.1.3 2.21.1.4 2.21.1.5 2.21.1.6 2.21.1.72.21.1.8 2.21.1.9 2.21.1.10 2.21.2.1 2.21.2.2 2.21.2.3 2.21.2.4 2.21.2.5 2.21.2.6 2.21.2.7 2.21.2.82.21.2.9 2.21.2.10 2.21.3.1 2.21.3.2 2.21.3.3 2.21.3.4 2.21.3.5 2.21.3.6 2.21.3.7 2.21.3.8 2.21.3.92.21.3.10 2.21.4.1 2.21.4.2 2.21.4.3 2.21.4.4 2.21.4.5 2.21.4.6 2.21.4.7 2.21.4.8 2.21.4.9 2.21.4.102.21.5.1 2.21.5.2 2.21.5.3 2.21.5.4 2.21.5.5 2.21.5.6 2.21.5.7 2.21.5.8 2.21.5.9 2.21.5.10 2.21.6.12.21.6.2 2.21.6.3 2.21.6.4 2.21.6.5 2.21.6.6 2.21.6.7 2.21.6.8 2.21.6.9 2.21.6.10 2.22.1.1 2.22.1.22.22.1.3 2.22.1.4 2.22.1.5 2.22.1.6 2.22.1.7 2.22.1.8 2.22.1.9 2.22.1.10 2.22.2.1 2.22.2.2 2.22.2.32.22.2.4 2.22.2.5 2.22.2.6 2.22.2.7 2.22.2.8 2.22.2.9 2.22.2.10 2.22.3.1 2.22.3.2 2.22.3.3 2.22.3.42.22.3.5 2.22.3.6 2.22.3.7 2.22.3.8 2.22.3.9 2.22.3.10 2.22.4.1 2.22.4.2 2.22.4.3 2.22.4.4 2.22.4.52.22.4.6 2.22.4.7 2.22.4.8 2.22.4.9 2.2.4.10 2.22.5.1 2.22.5.2 2.22.5.3 2.22.5.4 2.22.5.5 2.22.5.62.22.5.7 2.22.5.8 2.22.5.9 2.22.5.10 2.22.6.1 2.22.6.2 2.22.6.3 2.22.6.4 2.22.6.5 2.22.6.6 2.22.6.72.22.6.8 2.22.6.9 2.22.6.10 2.23.1.1 2.23.1.2 2.23.1.3 2.23.1.4 2.23.1.5 2.23.1.6 2.23.1.7 2.23.1.82.23.1.9 2.23.1.10 2.23.2.1 2.23.2.2 2.23.2.3 2.23.2.4 2.23.2.5 2.23.2.6 2.23.2.7 2.23.2.8 2.23.2.92.23.2.10 2.23.3.1 2.23.3.2 2.23.3.3 2.23.3.4 2.23.3.5 2.23.3.6 2.23.3.7 2.23.3.8 2.23.3.9 2.23.3.102.23.4.1 2.23.4.2 2.23.4.3 2.23.4.4 2.23.4.5 2.23.4.6 2.23.4.7 2.23.4.8 2.23.4.9 2.23.4.10 2.23.5.12.23.5.2 2.23.5.3 2.23.5.4 2.23.5.5 2.23.5.6 2.23.5.7 2.23.5.8 2.23.5.9 2.23.5.10 2.23.6.1 2.23.6.22.23.6.3 2.23.6.4 2.23.6.5 2.23.6.6 2.23.6.7 2.23.6.8 2.23.6.9 2.23.6.10 2.24.1.1 2.24.1.2 2.24.1.32.24.1.4 2.24.1.5 2.24.1.6 2.24.1.7 2.24.1.8 2.24.1.9 2.24.1.10 2.24.2.1 2.24.2.2 2.24.2.3 2.24.2.42.24.2.5 2.24.2.6 2.24.2.7 2.24.2.8 2.24.2.9 2.24.2.10 2.24.3.1 2.24.3.2 2.24.3.3 2.24.3.4 2.24.3.52.24.3.6 2.24.3.7 2.24.3.8 2.24.3.9 2.24.3.10 2.24.4.1 2.24.4.2 2.24.4.3 2.24.4.4 2.24.4.5 2.24.4.62.24.4.7 2.24.4.8 2.24.4.9 2.24.4.10 2.24.5.1 2.24.5.2 2.24.5.3 2.24.5.4 2.24.5.5 2.24.5.6 2.24.5.72.24.5.8 2.24.5.9 2.24.5.10 2.24.6.1 2.24.6.2 2.24.6.3 2.24.6.4 2.24.6.5 2.24.6.6 2.24.6.7 2.24.6.82.24.6.9 2.24.6.10 2.25.1.1 2.25.1.2 2.25.1.3 2.25.1.4 2.25.1.5 2.25.1.6 2.25.1.7 2.25.1.8 2.25.1.92.25.1.10 2.25.2.1 2.25.2.2 2.25.2.3 2.25.2.4 2.25.2.5 2.25.2.6 2.25.2.7 2.25.2.8 2.25.2.9 2.25.2.102.25.3.1 2.25.3.2 2.25.3.3 2.25.3.4 2.25.3.5 2.25.3.6 2.25.3.7 2.25.3.8 2.25.3.9 2.25.3.10 2.25.4.12.25.4.2 2.25.4.3 2.25.4.4 2.25.4.5 2.25.4.6 2.25.4.7 2.25.4.8 2.25.4.9 2.25.4.10 2.25.5.1 2.25.5.22.25.5.3 2.25.5.4 2.25.5.5 2.25.5.6 2.25.5.7 2.25.5.8 2.25.5.9 2.25.5.10 2.25.6.1 2.25.6.2 2.25.6.32.25.6.4 2.25.6.5 2.25.6.6 2.25.6.7 2.25.6.8 2.25.6.9 2.25.6.10 3.1.1.1 3.1.1.2 3.1.1.3 3.1.1.4 3.1.1.53.1.1.6 3.1.1.7 3.1.1.8 3.1.1.9 3.1.1.10 3.1.2.1 3.1.2.2 3.1.2.3 3.1.2.4 3.1.2.5 3.1.2.6 3.1.2.7 3.1.2.83.1.2.9 3.1.2.10 3.1.3.1 3.1.3.2 3.1.3.3 3.1.3.4 3.1.3.5 3.1.3.6 3.1.3.7 3.1.3.8 3.1.3.9 3.1.3.10 3.1.4.13.1.4.2 3.1.4.3 3.1.4.4 3.1.4.5 3.1.4.6 3.1.4.7 3.1.4.8 3.1.4.9 3.1.4.10 3.1.5.1 3.1.5.2 3.1.5.3 3.1.5.43.1.5.5 3.1.5.6 3.1.5.7 3.1.5.8 3.1.5.9 3.1.5.10 3.1.6.1 3.1.6.2 3.1.6.3 3.1.6.4 3.1.6.5 3.1.6.6 3.1.6.73.1.6.8 3.1.6.9 3.1.6.10 3.2.1.1 3.2.1.2 3.2.1.3 3.2.1.4 3.2.1.5 3.2.1.6 3.2.1.7 3.2.1.8 3.2.1.9 3.2.1.103.2.2.1 3.2.2.2 3.2.2.3 3.2.2.4 3.2.2.5 3.2.2.6 3.2.2.7 3.2.2.8 3.2.2.9 3.2.2.10 3.2.3.1 3.2.3.2 3.2.3.33.2.3.4 3.2.3.5 3.2.3.6 3.2.3.7 3.2.3.8 3.2.3.9 3.2.3.10 3.2.4.1 3.2.4.2 3.2.4.3 3.2.4.4 3.2.4.5 3.2.4.63.2.4.7 3.2.4.8 3.2.4.9 3.2.4.10 3.2.5.1 3.2.5.2 3.2.5.3 3.2.5.4 3.2.5.5 3.2.5.6 3.2.5.7 3.2.5.8 3.2.5.93.2.5.10 3.2.6.1 3.2.6.2 3.2.6.3 3.2.6.4 3.2.6.5 3.2.6.6 3.2.6.7 3.2.6.8 3.2.6.9 3.2.6.10 3.3.1.1 3.3.1.23.3.1.3 3.3.1.4 3.3.1.5 3.3.1.6 3.3.1.7 3.3.1.8 3.3.1.9 3.3.1.10 3.3.2.1 3.3.2.2 3.3.2.3 3.3.2.4 3.3.2.53.3.2.6 3.3.2.7 3.3.2.8 3.3.2.9 3.3.2.10 3.3.3.1 3.3.3.2 3.3.3.3 3.3.3.4 3.3.3.5 3.3.3.6 3.3.3.7 3.3.3.83.3.3.9 3.3.3.10 3.3.4.1 3.3.4.2 3.3.4.3 3.3.4.4 3.3.4.5 3.3.4.6 3.3.4.7 3.3.4.8 3.3.4.9 3.3.4.10 3.3.5.13.3.5.2 3.3.5.3 3.3.5.4 3.3.5.5 3.3.5.6 3.3.5.7 3.3.5.8 3.3.5.9 3.3.5.10 3.3.6.1 3.3.6.2 3.3.6.3 3.3.6.43.3.6.5 3.3.6.6 3.3.6.7 3.3.6.8 3.3.6.9 3.3.6.10 3.4.1.1 3.4.1.2 3.4.1.3 3.4.1.4 3.4.1.5 3.4.1.6 3.4.1.73.4.1.8 3.4.1.9 3.4.1.10 3.4.2.1 3.4.2.2 3.4.2.3 3.4.2.4 3.4.2.5 3.4.2.6 3.4.2.7 3.4.2.8 3.4.2.9 3.4.2.103.4.3.1 3.4.3.2 3.4.3.3 3.4.3.4 3.4.3.5 3.4.3.6 3.4.3.7 3.4.3.8 3.4.3.9 3.4.3.10 3.4.4.1 3.4.4.2 3.4.4.33.4.4.4 3.4.4.5 3.4.4.6 3.4.4.7 3.4.4.8 3.4.4.9 3.4.4.10 3.4.5.1 3.4.5.2 3.4.5.3 3.4.5.4 3.4.5.5 3.4.5.63.4.5.7 3.4.5.8 3.4.5.9 3.4.5.10 3.4.6.1 3.4.6.2 3.4.6.3 3.4.6.4 3.4.6.5 3.4.6.6 3.4.6.7 3.4.6.8 3.4.6.93.4.6.10 3.5.1.1 3.5.1.2 3.5.1.3 3.5.1.4 3.5.1.5 3.5.1.6 3.5.1.7 3.5.1.8 3.5.1.9 3.5.1.10 3.5.2.1 3.5.2.23.5.2.3 3.5.2.4 3.5.2.5 3.5.2.6 3.5.2.7 3.5.2.8 3.5.2.9 3.5.2.10 3.5.3.1 3.5.3.2 3.5.3.3 3.5.3.4 3.5.3.53.5.3.6 3.5.3.7 3.5.3.8 3.5.3.9 3.5.3.10 3.5.4.1 3.5.4.2 3.5.4.3 3.5.4.4 3.5.4.5 3.5.4.6 3.5.4.7 3.5.4.83.5.4.9 3.5.4.10 3.5.5.1 3.5.5.2 3.5.5.3 3.5.5.4 3.5.5.5 3.5.5.6 3.5.5.7 3.5.5.8 3.5.5.9 3.5.5.10 3.5.6.13.5.6.2 3.5.6.3 3.5.6.4 3.5.6.5 3.5.6.6 3.5.6.7 3.5.6.8 3.5.6.9 3.5.6.10 3.6.1.1 3.6.1.2 3.6.1.3 3.6.1.43.6.1.5 3.6.1.6 3.6.1.7 3.6.1.8 3.6.1.9 3.6.1.10 3.6.2.1 3.6.2.2 3.6.2.3 3.6.2.4 3.6.2.5 3.6.2.6 3.6.2.73.6.2.8 3.6.2.9 3.6.2.10 3.6.3.1 3.6.3.2 3.6.3.3 3.6.3.4 3.6.3.5 3.6.3.6 3.6.3.7 3.6.3.8 3.6.3.9 3.6.3.103.6.4.1 3.6.4.2 3.6.4.3 3.6.4.4 3.6.4.5 3.6.4.6 3.6.4.7 3.6.4.8 3.6.4.9 3.6.4.10 3.6.5.1 3.6.5.2 3.6.5.33.6.5.4 3.6.5.5 3.6.5.6 3.6.5.7 3.6.5.8 3.6.5.9 3.6.5.10 3.6.6.1 3.6.6.2 3.6.6.3 3.6.6.4 3.6.6.5 3.6.6.63.6.6.7 3.6.6.8 3.6.6.9 3.6.6.10 3.7.1.1 3.7.1.2 3.7.1.3 3.7.1.4 3.7.1.5 3.7.1.6 3.7.1.7 3.7.1.8 3.7.1.93.7.1.10 3.7.2.1 3.7.2.2 3.7.2.3 3.7.2.4 3.7.2.5 3.7.2.6 3.7.2.7 3.7.2.8 3.7.2.9 3.7.2.10 3.7.3.1 3.7.3.23.7.3.3 3.7.3.4 3.7.3.5 3.7.3.6 3.7.3.7 3.7.3.8 3.7.3.9 3.7.3.10 3.7.4.1 3.7.4.2 3.7.4.3 3.7.4.4 3.7.4.53.7.4.6 3.7.4.7 3.7.4.8 3.7.4.9 3.7.4.10 3.7.5.1 3.7.5.2 3.7.5.3 3.7.5.4 3.7.5.5 3.7.5.6 3.7.5.7 3.7.5.83.7.5.9 3.7.5.10 3.7.6.1 3.7.6.2 3.7.6.3 3.7.64 3.7.6.5 3.7.6.6 3.7.6.7 3.7.6.8 3.7.6.9 3.7.6.10 3.8.1.13.8.1.2 3.8.1.3 3.8.1.4 3.8.1.5 3.8.1.6 3.8.1.7 3.8.1.8 3.8.1.9 3.8.1.10 3.8.2.1 3.8.2.2 3.8.2.3 3.8.2.43.8.2.5 3.8.2.6 3.8.2.7 3.8.2.8 3.8.2.9 3.8.2.10 3.8.3.1 3.8.3.2 3.8.3.3 3.8.3.4 3.8.3.5 3.8.3.6 3.8.3.73.8.3.8 3.8.3.9 3.8.3.10 3.8.4.1 3.8.4.2 3.8.4.3 3.8.4.4 3.8.4.5 3.8.4.6 3.8.4.7 3.8.4.8 3.8.4.9 3.8.4.103.8.5.1 3.8.5.2 3.8.5.3 3.8.5.4 3.8.5.5 3.8.5.6 3.8.5.7 3.8.5.8 3.8.5.9 3.8.5.10 3.8.6.1 3.8.6.2 3.8.6.33.8.6.4 3.8.6.5 3.8.6.6 3.8.6.7 3.8.6.8 3.8.6.9 3.8.6.10 3.9.1.1 3.9.1.2 3.9.1.3 3.9.1.4 3.9.1.5 3.9.1.63.9.1.7 3.9.1.8 3.9.1.9 3.9.1.10 3.9.2.1 3.9.2.2 3.9.2.3 3.9.2.4 3.9.2.5 3.9.2.6 3.9.2.7 3.9.2.8 3.9.2.93.9.2.10 3.9.3.1 3.9.3.2 3.9.3.3 3.9.3.4 3.9.3.5 3.9.3.6 3.9.3.7 3.9.3.8 3.9.3.9 3.9.3.10 3.9.4.1 3.9.4.23.9.4.3 3.9.4.4 3.9.4.5 3.9.4.6 3.9.4.7 3.9.4.8 3.9.4.9 3.9.4.10 3.9.5.1 3.9.5.2 3.9.5.3 3.9.5.4 3.9.5.53.9.5.6 3.9.5.7 3.9.5.8 3.9.5.9 3.9.5.10 3.9.6.1 3.9.6.2 3.9.6.3 3.9.6.4 3.9.6.5 3.9.6.6 3.9.6.7 3.9.6.83.9.6.9 3.9.6.10 3.10.1.1 3.10.1.2 3.10.13 3.10.1.4 3.10.1.5 3.10.1.6 3.10.1.7 3.10.1.8 3.10.1.93.10.1.10 3.10.2.1 3.10.2.2 3.10.2.3 3.10.2.4 3.10.2.5 3.10.2.6 3.10.2.7 3.10.2.8 3.10.2.9 3.10.2.103.10.3.1 3.10.3.2 3.10.3.3 3.10.3.4 3.10.3.5 3.10.3.6 3.10.3.7 3.10.3.8 3.10.3.9 3.10.3.10 3.10.4.13.10.4.2 3.10.4.3 3.10.4.4 3.10.4.5 3.10.4.6 3.10.4.7 3.10.4.8 3.10.4.9 3.10.4.10 3.10.5.1 3.10.5.23.10.5.3 3.10.5.4 3.10.5.5 3.10.5.6 3.10.5.7 3.10.5.8 3.10.5.9 3.10.5.10 3.10.6.1 3.10.6.2 3.10.6.33.10.6.4 3.10.6.5 3.10.6.6 3.10.6.7 3.10.6.8 3.10.6.9 3.10.6.10 3.11.1.1 3.11.1.2 3.11.1.3 3.11.1.43.11.1.5 3.11.1.6 3.11.1.7 3.11.1.8 3.11.1.9 3.11.1.10 3.11.2.1 3.11.2.2 3.11.2.3 3.11.2.4 3.11.2.53.11.2.6 3.11.2.7 3.11.2.8 3.11.2.9 3.11.2.10 3.11.3.1 3.11.3.2 3.11.3.3 3.11.3.4 3.11.3.5 3.11.3.63.11.3.7 3.11.3.8 3.11.3.9 3.11.3.10 3.11.4.1 3.11.4.2 3.11.4.3 3.11.4.4 3.11.4.5 3.11.4.6 3.11.4.73.11.4.8 3.11.4.9 3.11.4.10 3.11.5.1 3.11.5.2 3.11.5.3 3.11.5.4 3.11.5.5 3.11.5.6 3.11.5.7 3.11.5.83.11.5.9 3.11.5.10 3.11.6.1 3.11.6.2 3.11.6.3 3.11.6.4 3.11.6.5 3.11.6.6 3.11.6.7 3.11.6.8 3.11.6.93.11.6.10 3.12.1.1 3.12.1.2 3.12.1.3 3.2.1.4 3.12.1.5 3.12.1.6 3.12.1.7 3.12.1.8 3.12.1.9 3.12.1.103.12.2.1 3.12.2.2 3.12.2.3 3.12.2.4 3.12.2.5 3.12.2.6 3.12.2.7 3.12.2.8 3.12.2.9 3.12.2.10 3.12.3.13.12.3.2 3.12.3.3 3.12.3.4 3.12.3.5 3.12.3.6 3.12.3.7 3.12.3.8 3.12.3.9 3.12.3.10 3.12.4.1 3.12.4.23.12.4.3 3.12.4.4 3.12.4.5 3.12.4.6 3.12.4.7 3.12.4.8 3.12.4.9 3.12.4.10 3.12.5.1 3.12.5.2 3.12.5.33.12.5.4 3.12.5.5 3.12.5.6 3.12.5.7 3.12.5.8 3.12.5.9 3.12.5.10 3.12.6.1 3.12.6.2 3.12.6.3 3.12.6.43.12.6.5 3.12.6.6 3.12.6.7 3.12.6.8 3.12.6.9 3.12.6.10 3.13.1.1 3.13.1.2 3.13.1.3 3.13.1.4 3.13.1.53.13.1.6 3.13.1.7 3.13.1.8 3.13.1.9 3.13.1.10 3.13.2.1 3.13.2.2 3.13.2.3 3.13.2.4 3.13.2.5 3.13.2.63.13.2.7 3.13.2.8 3.13.2.9 3.13.2.10 3.13.3.1 3.13.3.2 3.13.3.3 3.13.3.4 3.13.3.5 3.13.3.6 3.13.3.73.13.3.8 3.13.3.9 3.13.3.10 3.13.4.1 3.13.4.2 3.13.4.3 3.13.4.4 3.13.4.5 3.13.4.6 3.13.4.7 3.13.4.83.13.4.9 3.13.4.10 3.13.5.1 3.13.5.2 3.13.5.3 3.13.5.4 3.13.5.5 3.13.5.6 3.13.5.7 3.13.5.8 3.13.5.93.13.5.10 3.13.6.1 3.13.6.2 3.13.6.3 3.13.6.4 3.13.6.5 3.13.6.6 3.13.6.7 3.13.6.8 3.13.6.9 3.13.6.103.14.1.1 3.14.1.2 3.14.1.3 3.14.1.4 3.14.1.5 3.14.1.6 3.14.1.7 3.14.1.8 3.14.1.9 3.14.1.10 3.14.2.13.14.2.2 3.14.2.3 3.14.2.4 3.14.2.5 3.14.2.6 3.14.2.7 3.14.2.8 3.14.2.9 3.14.2.10 3.14.3.1 3.14.3.23.14.3.3 3.14.3.4 3.14.3.5 3.14.3.6 3.14.3.7 3.14.3.8 3.14.3.9 3.14.3.10 3.14.4.1 3.14.4.2 3.14.4.33.14.4.4 3.14.4.5 3.14.4.6 3.14.4.7 3.14.4.8 3.14.4.9 3.14.4.10 3.14.5.1 3.14.5.2 3.14.5.3 3.14.5.43.14.5.5 3.14.5.6 3.14.5.7 3.14.5.8 3.14.5.9 3.14.5.10 3.14.6.1 3.14.6.2 3.14.6.3 3.14.6.4 3.14.6.53.14.6.6 3.14.6.7 3.14.6.8 3.14.6.9 3.14.6.10 3.15.1.1 3.15.1.2 3.15.1.3 3.15.1.4 3.15.1.5 3.15.1.63.15.1.7 3.15.1.8 3.15.1.9 3.15.1.10 3.15.2.1 3.15.2.2 3.15.2.3 3.15.2.4 3.15.2.5 3.15.2.6 3.15.2.73.15.2.8 3.15.2.9 3.15.2.10 3.15.3.1 3.15.3.2 3.15.3.3 3.15.3.4 3.15.3.5 3.15.3.6 3.15.3.7 3.15.3.83.15.3.9 3.15.3.10 3.15.4.1 3.15.4.2 3.15.4.3 3.15.4.4 3.15.4.5 3.15.4.6 3.15.4.7 3.15.4.8 3.15.4.93.15.4.10 3.15.5.1 3.15.5.2 3.15.5.3 3.15.5.4 3.15.5.5 3.15.5.6 3.15.5.7 3.15.5.8 3.15.5.9 3.15.5.103.15.6.1 3.15.6.2 3.15.6.3 3.15.6.4 3.15.6.5 3.15.6.6 3.15.6.7 3.15.6.8 3.15.6.9 3.15.6.10 3.16.1.13.16.1.2 3.16.1.3 3.16.1.4 3.16.1.5 3.16.1.6 3.16.1.7 3.16.1.8 3.16.1.9 3.16.1.10 3.16.2.1 3.16.2.23.16.2.3 3.16.2.4 3.16.2.5 3.16.2.6 3.16.2.7 3.16.2.8 3.16.2.9 3.16.2.10 3.16.3.1 3.16.3.2 3.16.3.33.16.3.4 3.16.3.5 3.16.3.6 3.16.3.7 3.16.3.8 3.16.3.9 3.16.3.10 3.16.4.1 3.16.4.2 3.16.4.3 3.16.4.43.16.4.5 3.16.4.6 3.16.4.7 3.16.4.8 3.16.4.9 3.16.4.10 3.16.5.1 3.16.5.2 3.16.5.3 3.16.5.4 3.16.5.53.16.5.6 3.16.5.7 3.16.5.8 3.16.5.9 3.16.5.10 3.16.6.1 3.16.6.2 3.16.6.3 3.16.6.4 3.16.6.5 3.16.6.63.16.6.7 3.16.6.8 3.16.6.9 3.16.6.10 3.17.1.1 3.17.1.2 3.17.1.3 3.17.1.4 3.17.1.5 3.17.1.6 3.17.1.73.17.1.8 3.17.1.9 3.17.1.10 3.17.2.1 3.17.2.2 3.17.2.3 3.17.2.4 3.17.2.5 3.17.2.6 3.17.2.7 3.17.2.83.17.2.9 3.17.2.10 3.17.3.1 3.17.3.2 3.17.3.3 3.17.3.4 3.17.3.5 3.17.3.6 3.17.3.7 3.17.3.8 3.17.3.93.17.3.10 3.17.4.1 3.17.4.2 3.17.4.3 3.17.4.4 3.17.4.5 3.17.4.6 3.17.4.7 3.17.4.8 3.17.4.9 3.17.4.103.17.5.1 3.17.5.2 3.17.5.3 3.17.5.4 3.17.5.5 3.17.5.6 3.17.5.7 3.17.5.8 3.17.5.9 3.17.5.10 3.17.6.13.17.6.2 3.17.6.3 3.17.6.4 3.17.6.5 3.17.6.6 3.17.6.7 3.17.6.8 3.17.6.9 3.17.6.10 3.18.1.1 3.18.1.23.18.1.3 3.18.1.4 3.18.1.5 3.18.1.6 3.18.1.7 3.18.1.8 3.18.1.9 3.18.1.10 3.18.2.1 3.18.2.2 3.18.2.33.18.2.4 3.18.2.5 3.18.2.6 3.18.2.7 3.18.2.8 3.18.2.9 3.18.2.10 3.18.3.1 3.18.3.2 3.18.3.3 3.18.3.43.18.3.5 3.18.3.6 3.18.3.7 3.18.3.8 3.18.3.9 3.18.3.10 3.18.4.1 3.18.4.2 3.18.4.3 3.18.4.4 3.18.4.53.18.4.6 3.18.4.7 3.18.4.8 3.18.4.9 3.18.4.10 3.18.5.1 3.18.5.2 3.18.5.3 3.18.5.4 3.18.5.5 3.18.5.63.18.5.7 3.18.5.8 3.18.5.9 3.18.5.10 3.18.6.1 3.18.6.2 3.18.6.3 3.18.6.4 3.18.6.5 3.18.6.6 3.18.6.73.18.6.8 3.18.6.9 3.18.6.10 3.19.1.1 3.19.1.2 3.19.1.3 3.19.1.4 3.19.1.5 3.19.1.6 3.19.1.7 3.19.1.83.19.1.9 3.19.1.10 3.19.2.1 3.19.2.2 3.19.2.3 3.19.2.4 3.19.2.5 3.19.2.6 3.19.2.7 3.19.2.8 3.19.2.93.19.2.10 3.19.3.1 3.19.3.2 3.19.3.3 3.19.3.4 3.19.3.5 3.19.3.6 3.19.3.7 3.19.3.8 3.19.3.9 3.19.3.103.19.4.1 3.19.4.2 3.19.4.3 3.19.4.4 3.19.4.5 3.19.4.6 3.19.4.7 3.19.4.8 3.19.4.9 3.19.4.10 3.19.5.13.19.5.2 3.19.5.3 3.19.5.4 3.19.5.5 3.19.5.6 3.19.5.7 3.19.5.8 3.19.5.9 3.19.5.10 3.19.6.1 3.19.6.23.19.6.3 3.19.6.4 3.19.6.5 3.19.6.6 3.19.6.7 3.19.6.8 3.19.6.9 3.19.6.10 3.20.1.1 3.20.1.2 3.20.1.33.20.1.4 3.20.1.5 3.20.1.6 3.20.1.7 3.20.1.8 3.20.1.9 3.20.1.10 3.20.2.1 3.20.2.2 3.20.2.3 3.20.2.43.20.2.5 3.20.2.6 3.20.2.7 3.20.2.8 3.20.2.9 3.20.2.10 3.20.3.1 3.20.3.2 3.20.3.3 3.20.3.4 3.20.3.53.20.3.6 3.20.3.7 3.20.3.8 3.20.3.9 3.20.3.10 3.20.4.1 3.20.4.2 3.20.4.3 3.20.4.4 3.20.4.5 3.20.4.63.20.4.7 3.20.4.8 3.20.4.9 3.20.4.10 3.20.5.1 3.20.5.2 3.20.5.3 3.20.5.4 3.20.5.5 3.20.5.6 3.20.5.73.20.5.8 3.20.5.9 3.20.5.10 3.20.6.1 3.20.6.2 3.20.6.3 3.20.6.4 3.20.6.5 3.20.6.6 3.20.6.7 3.20.6.83.20.6.9 3.20.6.10 3.21.1.1 3.21.1.2 3.21.1.3 3.21.1.4 3.21.1.5 3.21.1.6 3.21.1.7 3.21.1.8 3.21.1.93.21.1.10 3.21.2.1 3.21.2.2 3.21.2.3 3.21.2.4 3.21.2.5 3.21.2.6 3.21.2.7 3.21.2.8 3.21.2.9 3.21.2.103.21.3.1 3.21.3.2 3.21.3.3 3.21.3.4 3.21.3.5 3.21.3.6 3.21.3.7 3.21.3.8 3.21.3.9 3.21.3.10 3.21.4.13.21.4.2 3.21.4.3 3.21.4.4 3.21.4.5 3.21.4.6 3.21.4.7 3.21.4.8 3.21.4.9 3.21.4.10 3.21.5.1 3.21.5.23.21.5.3 3.21.5.4 3.21.5.5 3.21.5.6 3.21.5.7 3.21.5.8 3.21.5.9 3.21.5.10 3.21.6.1 3.21.6.2 3.21.6.33.21.6.4 3.21.6.5 3.21.6.6 3.21.6.7 3.21.6.8 3.21.6.9 3.21.6.10 3.22.1.1 3.22.1.2 3.22.1.3 3.22.1.43.22.1.5 3.22.1.6 3.22.1.7 3.22.1.8 3.22.1.9 3.22.1.10 3.22.2.1 3.22.2.2 3.22.2.3 3.22.2.4 3.22.2.53.22.2.6 3.22.2.7 3.22.2.8 3.22.2.9 3.22.2.10 3.22.3.1 3.22.3.2 3.22.3.3 3.22.3.4 3.22.3.5 3.22.3.63.22.3.7 3.22.3.8 3.22.3.9 3.22.3.10 3.22.4.1 3.22.4.2 3.22.4.3 3.22.4.4 3.22.4.5 3.22.4.6 3.22.4.73.22.4.8 3.22.4.9 3.22.4.10 3.22.5.1 3.22.5.2 3.22.5.3 3.22.5.4 3.22.5.5 3.22.5.6 3.22.5.7 3.22.5.83.22.5.9 3.22.5.10 3.22.6.1 3.22.6.2 3.22.6.3 3.22.6.4 3.22.6.5 3.22.6.6 3.22.6.7 3.22.6.8 3.22.6.93.22.6.10 3.23.1.1 3.23.1.2 3.23.1.3 3.23.1.4 3.23.1.5 3.23.1.6 3.23.1.7 3.23.1.8 3.23.1.9 3.23.1.103.23.2.1 3.23.2.2 3.23.2.3 3.23.2.4 3.23.2.5 3.23.2.6 3.23.2.7 3.23.2.8 3.23.2.9 3.23.2.10 3.23.3.13.23.3.2 3.23.3.3 3.23.3.4 3.23.3.5 3.23.3.6 3.23.3.7 3.23.3.8 3.23.3.9 3.23.3.10 3.23.4.1 3.23.4.23.23.4.3 3.23.4.4 3.23.4.5 3.23.4.6 3.23.4.7 3.23.4.8 3.23.4.9 3.23.4.10 3.23.5.1 3.23.5.2 3.23.5.33.23.5.4 3.23.5.5 3.23.5.6 3.23.5.7 3.23.5.8 3.23.5.9 3.23.5.10 3.23.6.1 3.23.6.2 3.23.6.3 3.23.6.43.23.6.5 3.23.6.6 3.23.6.7 3.23.6.8 3.23.6.9 3.23.6.10 3.24.1.1 3.24.1.2 3.24.1.3 3.24.1.4 3.24.1.53.24.1.6 3.24.1.7 3.24.1.8 3.24.1.9 3.24.1.10 3.24.2.1 3.24.2.2 3.24.2.3 3.24.2.4 3.24.2.5 3.24.2.63.24.2.7 3.24.2.8 3.24.2.9 3.24.2.10 3.24.3.1 3.24.3.2 3.24.3.3 3.24.3.4 3.24.3.5 3.24.3.6 3.24.3.73.24.3.8 3.24.3.9 3.24.3.10 3.24.4.1 3.24.4.2 3.24.4.3 3.24.4.4 3.24.4.5 3.24.4.6 3.24.4.7 3.24.4.83.24.4.9 3.24.4.10 3.24.5.1 3.24.5.2 3.24.5.3 3.24.5.4 3.24.5.5 3.24.5.6 3.24.5.7 3.24.5.8 3.24.5.93.24.5.10 3.24.6.1 3.24.6.2 3.24.6.3 3.24.6.4 3.24.6.5 3.24.6.6 3.24.6.7 3.24.6.8 3.24.6.9 3.24.6.103.25.1.1 3.25.1.2 3.25.1.3 3.25.1.4 3.25.1.5 3.25.1.6 3.25.1.7 3.25.1.8 3.25.1.9 3.25.1.10 3.25.2.13.25.2.2 3.25.2.3 3.25.2.4 3.25.2.5 3.25.2.6 3.25.2.7 3.25.2.8 3.25.2.9 3.25.2.10 3.25.3.1 3.25.3.23.25.3.3 3.25.3.4 3.25.3.5 3.25.3.6 3.25.3.7 3.25.3.8 3.25.3.9 3.25.3.10 3.25.4.1 3.25.4.2 3.25.4.33.25.4.4 3.25.4.5 3.25.4.6 3.25.4.7 3.25.4.8 3.25.4.9 3.25.4.10 3.25.5.1 3.25.5.2 3.25.5.3 3.25.5.43.25.5.5 3.25.5.6 3.25.5.7 3.25.5.8 3.25.5.9 3.25.5.10 3.25.6.1 3.25.6.2 3.25.6.3 3.25.6.4 3.25.6.53.25.6.6 3.25.6.7 3.25.6.8 3.25.6.9 3.25.6.10 4.1.1.1 4.1.1.2 4.1.1.3 4.1.1.4 4.1.1.5 4.1.1.6 4.1.1.74.1.1.8 4.1.1.9 4.1.1.10 4.1.2.1 4.1.2.2 4.1.2.3 4.1.2.4 4.1.2.5 4.1.2.6 4.1.2.7 4.1.2.8 4.1.2.9 4.1.2.104.1.3.1 4.1.3.2 4.1.3.3 4.1.3.4 4.1.3.5 4.1.3.6 4.1.3.7 4.1.3.8 4.1.3.9 4.1.3.10 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.4.34.1.4.4 4.1.4.5 4.1.4.6 4.1.4.7 4.1.4.8 4.1.4.9 4.1.4.10 4.1.5.1 4.1.5.2 4.1.5.3 4.1.5.4 4.1.5.5 4.1.5.64.1.5.7 4.1.5.8 4.1.5.9 4.1.5.10 4.1.6.1 4.1.6.2 4.1.6.3 4.1.6.4 4.1.6.5 4.1.6.6 4.1.6.7 4.1.6.8 4.1.6.94.1.6.10 4.2.1.1 4.2.1.2 4.2.1.3 4.2.1.4 4.2.1.5 4.2.1.6 4.2.1.7 4.2.1.8 4.2.1.9 4.2.1.10 4.2.2.1 4.2.2.24.2.2.3 4.2.2.4 4.2.2.5 4.2.2.6 4.2.2.7 4.2.2.8 4.2.2.9 4.2.2.10 4.2.3.1 4.2.3.2 4.2.3.3 4.2.3.4 4.2.3.54.2.3.6 4.2.3.7 4.2.3.8 4.2.3.9 4.2.3.10 4.2.4.1 4.2.4.2 4.2.4.3 4.2.4.4 4.2.4.5 4.2.4.6 4.2.4.7 4.2.4.84.2.4.9 4.2.4.10 4.2.5.1 4.2.5.2 4.2.5.3 4.2.5.4 4.2.5.5 4.2.5.6 4.2.5.7 4.2.5.8 4.2.5.9 4.2.5.10 4.2.6.14.2.6.2 4.2.6.3 4.2.6.4 4.2.6.5 4.2.6.6 4.2.6.7 4.2.6.8 4.2.6.9 4.2.6.10 4.3.1.1 4.3.1.2 4.3.1.3 4.3.1.44.3.1.5 4.3.1.6 4.3.1.7 4.3.1.8 4.3.1.9 4.3.1.10 4.3.2.1 4.3.2.2 4.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.3.2.74.3.2.8 4.3.2.9 4.3.2.10 4.3.3.1 4.3.3.2 4.3.3.3 4.3.3.4 4.3.3.5 4.3.3.6 4.3.3.7 4.3.3.8 4.3.3.9 4.3.3.104.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.4 4.3.4.5 4.3.4.6 4.3.4.7 4.3.4.8 4.3.4.9 4.3.4.10 4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.34.3.5.4 4.3.5.5 4.3.5.6 4.3.5.7 4.3.5.8 4.3.5.9 4.3.5.10 4.3.6.1 4.3.6.2 4.3.6.3 4.3.6.4 4.3.6.5 4.3.6.64.3.6.7 4.3.6.8 4.3.6.9 4.3.6.10 4.4.1.1 4.4.1.2 4.4.1.3 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.4.1.7 4.4.1.8 4.4.1.94.4.1.10 4.4.2.1 4.4.2.2 4.4.2.3 4.4.2.4 4.4.2.5 4.4.2.6 4.4.2.7 4.4.2.8 4.4.2.9 4.4.2.10 4.4.3.1 4.4.3.24.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 4.4.3.6 4.4.3.7 4.4.3.8 4.4.3.9 4.4.3.10 4.4.4.1 4.4.4.2 4.4.4.3 4.4.4.4 4.4.4.54.4.4.6 4.4.4.7 4.4.4.8 4.4.4.9 4.4.4.10 4.4.5.1 4.4.5.2 4.4.5.3 4.4.5.4 4.4.5.5 4.4.5.6 4.4.5.7 4.4.5.84.4.5.9 4.4.5.10 4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.4.6.5 4.4.6.6 4.4.6.7 4.4.6.8 4.4.6.9 4.4.6.10 4.5.1.14.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.1.5 4.5.1.6 4.5.1.7 4.5.1.8 4.5.1.9 4.5.1.10 4.5.2.1 4.5.2.2 4.5.2.3 4.5.2.44.5.2.5 4.5.2.6 4.5.2.7 4.5.2.8 4.5.2.9 4.5.2.10 4.5.3.1 4.5.3.2 4.5.3.3 4.5.3.4 4.5.3.5 4.5.3.6 4.5.3.74.5.3.8 4.5.3.9 4.5.3.10 4.5.4.1 4.5.4.2 4.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.4.7 4.5.4.8 4.5.4.9 4.5.4.104.5.5.1 4.5.5.2 4.5.5.3 4.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.5.7 4.5.5.8 4.5.5.9 4.5.5.10 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.34.5.6.4 4.5.6.5 4.5.6.6 4.5.6.7 4.5.6.8 4.5.6.9 4.5.6.10 4.6.1.1 4.6.1.2 4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.64.6.1.7 4.6.1.8 4.6.1.9 4.6.1.10 4.6.2.1 4.6.2.2 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 4.6.2.6 4.6.2.7 4.6.2.8 4.6.2.94.6.2.10 4.6.3.1 4.6.3.2 4.6.3.3 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6.3.7 4.6.3.8 4.6.3.9 4.6.3.10 4.6.4.1 4.6.4.24.6.4.3 4.6.4.4 4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.4.7 4.6.4.8 4.6.4.9 4.6.4.10 4.6.5.1 4.6.5.2 4.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.54.6.5.6 4.6.5.7 4.6.5.8 4.6.5.9 4.6.5.10 4.6.6.1 4.6.6.2 4.6.6.3 4.6.6.4 4.6.6.5 4.6.6.6 4.6.6.7 4.6.6.84.6.6.9 4.6.6.10 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.1.7 4.7.1.8 4.7.1.9 4.7.1.10 4.7.2.14.7.2.2 4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4.7.2.6 4.7.2.7 4.7.2.8 4.7.2.9 4.7.2.10 4.7.3.1 4.7.3.2 4.7.3.3 4.7.3.44.7.3.5 4.7.3.6 4.7.3.7 4.7.3.8 4.7.3.9 4.7.3.10 4.7.4.1 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5 4.7.4.6 4.7.4.74.7.4.8 4.7.4.9 4.7.4.10 4.7.5.1 4.7.5.2 4.7.5.3 4.7.5.4 4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.5.7 4.7.5.8 4.7.5.9 4.7.5.104.7.6.1 4.7.6.2 4.7.6.3 4.7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6 4.7.6.7 4.7.6.8 4.7.6.9 4.7.6.10 4.8.1.1 4.8.1.2 4.8.1.34.8.1.4 4.8.1.5 4.8.1.6 4.8.1.7 4.8.1.8 4.8.1.9 4.8.1.10 4.8.2.1 4.8.2.2 4.8.2.3 4.8.2.4 4.8.2.5 4.8.2.64.8.2.7 4.8.2.8 4.8.2.9 4.8.2.10 4.8.3.1 4.8.3.2 4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5 4.8.3.6 4.8.3.7 4.8.3.8 4.8.3.94.8.3.10 4.8.4.1 4.8.4.2 4.8.4.3 4.8.4.4 4.8.4.5 4.8.4.6 4.8.4.7 4.8.4.8 4.8.4.9 4.8.4.10 4.8.5.1 4.8.5.24.8.5.3 4.8.5.4 4.8.5.5 4.8.5.6 4.8.5.7 4.8.5.8 4.8.5.9 4.8.5.10 4.8.6.1 4.8.6.2 4.8.6.3 4.8.6.4 4.8.6.54.8.6.6 4.8.6.7 4.8.6.8 4.8.6.9 4.8.6.10 4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3 4.9.1.4 4.9.1.5 4.9.1.6 4.9.1.7 4.9.1.84.9.1.9 4.9.1.10 4.9.2.1 4.9.2.2 4.9.2.3 4.9.2.4 4.9.2.5 4.9.2.6 4.9.2.7 4.9.2.8 4.9.2.9 4.9.2.10 4.9.3.14.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.9.3.7 4.9.3.8 4.9.3.9 4.9.3.10 4.9.4.1 4.9.4.2 4.9.4.3 4.9.4.44.9.4.5 4.9.4.6 4.9.4.7 4.9.4.8 4.9.4.9 4.9.4.10 4.9.5.1 4.9.5.2 4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5 4.9.5.6 4.9.5.74.9.5.8 4.9.5.9 4.9.5.10 4.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3 4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6.6 4.9.6.7 4.9.6.8 4.9.6.9 4.9.6.104.10.1.1 4.10.1.2 4.10.1.3 4.10.1.4 4.10.1.5 4.10.1.6 4.10.1.7 4.10.1.8 4.10.1.9 4.10.1.10 4.10.2.14.10.2.2 4.10.2.3 4.10.2.4 4.10.2.5 4.10.2.6 4.10.2.7 4.10.2.8 4.10.2.9 4.10.2.10 4.10.3.1 4.10.3.24.10.3.3 4.10.3.4 4.10.3.5 4.10.3.6 4.10.3.7 4.10.3.8 4.10.3.9 4.10.3.10 4.10.4.1 4.10.4.2 4.10.4.34.10.4.4 4.10.4.5 4.10.4.6 4.10.4.7 4.10.4.8 4.10.4.9 4.10.4.10 4.10.5.1 4.10.5.2 4.10.5.3 4.10.5.44.10.5.5 4.10.5.6 4.10.5.7 4.10.5.8 4.10.5.9 4.10.5.10 4.10.6.1 4.10.6.2 4.10.6.3 4.10.6.4 4.10.6.54.10.6.6 4.10.6.7 4.10.6.8 4.10.6.9 4.10.6.10 4.11.1.1 4.11.1.2 4.11.1.3 4.11.1.4 4.11.1.5 4.11.1.64.11.1.7 4.11.1.8 4.11.1.9 4.11.1.10 4.11.2.1 4.11.2.2 4.11.2.3 4.11.2.4 4.11.2.5 4.11.2.6 4.11.2.74.11.2.8 4.11.2.9 4.11.2.10 4.11.3.1 4.11.3.2 4.11.3.3 4.11.3.4 4.11.3.5 4.11.3.6 4.11.3.7 4.11.3.84.11.3.9 4.11.3.10 4.11.4.1 4.11.4.2 4.11.4.3 4.11.4.4 4.11.4.5 4.11.4.6 4.11.4.7 4.11.4.8 4.11.4.94.11.4.10 4.11.5.1 4.11.5.2 4.11.5.3 4.11.5.4 4.11.5.5 4.11.5.6 4.11.5.7 4.11.5.8 4.11.5.9 4.11.5.104.11.6.1 4.11.6.2 4.11.6.3 4.11.6.4 4.11.6.5 4.11.6.6 4.11.6.7 4.11.6.8 4.11.6.9 4.11.6.10 4.12.1.14.12.1.2 4.12.1.3 4.12.1.4 4.12.1.5 4.12.1.6 4.12.1.7 4.12.1.8 4.12.1.9 4.12.1.10 4.12.2.1 4.12.2.24.12.2.3 4.12.2.4 4.12.2.5 4.12.2.6 4.12.2.7 4.12.2.8 4.12.2.9 4.12.2.10 4.12.3.1 4.12.3.2 4.12.3.34.12.3.4 4.12.3.5 4.12.3.6 4.12.3.7 4.12.3.8 4.12.3.9 4.12.3.10 4.12.4.1 4.12.4.2 4.12.4.3 4.12.4.44.12.4.5 4.12.4.6 4.12.4.7 4.12.4.8 4.12.4.9 4.12.4.10 4.12.5.1 4.12.5.2 4.12.5.3 4.12.5.4 4.12.5.54.12.5.6 4.12.5.7 4.12.5.8 4.12.5.9 4.12.5.10 4.12.6.1 4.12.6.2 4.12.6.3 4.12.6.4 4.12.6.5 4.12.6.64.12.6.7 4.12.6.8 4.12.6.9 4.12.6.10 4.13.1.1 4.13.1.2 4.13.1.3 4.13.1.4 4.13.1.5 4.13.1.6 4.13.1.74.13.1.8 4.13.1.9 4.13.1.10 4.13.2.1 4.13.2.2 4.13.2.3 4.13.2.4 4.13.2.5 4.13.2.6 4.13.2.7 4.13.2.84.13.2.9 4.13.2.10 4.13.3.1 4.13.3.2 4.13.3.3 4.13.3.4 4.13.3.5 4.13.3.6 4.13.3.7 4.13.3.8 4.13.3.94.13.3.10 4.13.4.1 4.13.4.2 4.13.4.3 4.13.4.4 4.13.4.5 4.13.4.6 4.13.4.7 4.13.4.8 4.13.4.9 4.13.4.104.13.5.1 4.13.5.2 4.13.5.3 4.13.5.4 4.13.5.5 4.13.5.6 4.13.5.7 4.13.5.8 4.13.5.9 4.13.5.10 4.13.6.14.13.6.2 4.13.6.3 4.13.6.4 4.13.6.5 4.13.6.6 4.13.6.7 4.13.6.8 4.13.6.9 4.13.6.10 4.14.1.1 4.14.1.24.14.1.3 4.14.1.4 4.14.1.5 4.14.1.6 4.14.1.7 4.14.1.8 4.14.1.9 4.14.1.10 4.14.2.1 4.14.2.2 4.14.2.34.14.2.4 4.14.2.5 4.14.2.6 4.14.2.7 4.14.2.8 4.14.2.9 4.14.2.10 4.14.3.1 4.14.3.2 4.14.3.3 4.14.3.44.14.3.5 4.14.3.6 4.14.3.7 4.14.3.8 4.14.3.9 4.14.3.10 4.14.4.1 4.14.4.2 4.14.4.3 4.14.4.4 4.14.4.54.14.4.6 4.14.4.7 4.14.4.8 4.14.4.9 4.14.4.10 4.14.5.1 4.14.5.2 4.14.5.3 4.14.5.4 4.14.5.5 4.14.5.64.14.5.7 4.14.5.8 4.14.5.9 4.14.5.10 4.14.6.1 4.14.6.2 4.14.6.3 4.14.6.4 4.14.6.5 4.14.6.6 4.14.6.74.14.6.8 4.14.6.9 4.14.6.10 4.15.1.1 4.15.1.2 4.15.1.3 4.15.1.4 4.15.1.5 4.15.1.6 4.15.1.7 4.15.1.84.15.1.9 4.15.1.10 4.15.2.1 4.15.2.2 4.15.2.3 4.15.2.4 4.15.2.5 4.15.2.6 4.15.2.7 4.15.2.8 4.15.2.94.15.2.10 4.15.3.1 4.15.3.2 4.15.3.3 4.15.3.4 4.15.3.5 4.15.3.6 4.15.3.7 4.15.3.8 4.15.3.9 4.15.3.104.15.4.1 4.15.4.2 4.15.4.3 4.15.4.4 4.15.4.5 4.15.4.6 4.15.4.7 4.15.4.8 4.15.4.9 4.15.4.10 4.15.5.14.15.5.2 4.15.5.3 4.15.5.4 4.15.5.5 4.15.5.6 4.15.5.7 4.15.5.8 4.15.5.9 4.15.5.10 4.15.6.1 4.15.6.24.15.6.3 4.15.6.4 4.15.6.5 4.15.6.6 4.15.6.7 4.15.6.8 4.15.6.9 4.15.6.10 4.16.1.1 4.16.1.2 4.16.1.34.16.1.4 4.16.1.5 4.16.1.6 4.16.1.7 4.16.1.8 4.16.1.9 4.16.1.10 4.16.2.1 4.16.2.2 4.16.2.3 4.16.2.44.16.2.5 4.16.2.6 4.16.2.7 4.16.2.8 4.16.2.9 4.16.2.10 4.16.3.1 4.16.3.2 4.16.3.3 4.16.3.4 4.16.3.54.16.3.6 4.16.3.7 4.16.3.8 4.16.3.9 4.16.3.10 4.16.4.1 4.16.4.2 4.16.4.3 4.16.4.4 4.16.4.5 4.16.4.64.16.4.7 4.16.4.8 4.16.4.9 4.16.4.10 4.16.5.1 4.16.5.2 4.16.5.3 4.16.5.4 4.16.5.5 4.16.5.6 4.16.5.74.16.5.8 4.16.5.9 4.16.5.10 4.16.6.1 4.16.6.2 4.16.6.3 4.16.6.4 4.16.6.5 4.16.6.6 4.16.6.7 4.16.6.84.16.6.9 4.16.6.10 4.17.1.1 4.17.1.2 4.17.1.3 4.17.1.4 4.17.1.5 4.17.1.6 4.17.1.7 4.17.1.8 4.17.1.94.17.1.10 4.17.2.1 4.17.2.2 4.17.2.3 4.17.2.4 4.17.2.5 4.17.2.6 4.17.2.7 4.17.2.8 4.17.2.9 4.17.2.104.17.3.1 4.17.3.2 4.17.3.3 4.17.3.4 4.17.3.5 4.17.3.6 4.17.3.7 4.17.3.8 4.17.3.9 4.17.3.10 4.17.4.14.17.4.2 4.17.4.3 4.17.4.4 4.17.4.5 4.17.4.6 4.17.4.7 4.17.4.8 4.17.4.9 4.17.4.10 4.17.5.1 4.17.5.24.17.5.3 4.17.5.4 4.17.5.5 4.17.5.6 4.17.5.7 4.17.5.8 4.17.5.9 4.17.5.10 4.17.6.1 4.17.6.2 4.17.6.34.17.6.4 4.17.6.5 4.17.6.6 4.17.6.7 4.17.6.8 4.17.6.9 4.17.6.10 4.18.1.1 4.18.1.2 4.18.1.3 4.18.1.44.18.1.5 4.18.1.6 4.18.1.7 4.18.1.8 4.18.1.9 4.18.1.10 4.18.2.1 4.18.2.2 4.18.2.3 4.18.2.4 4.18.2.54.18.2.6 4.18.2.7 4.18.2.8 4.18.2.9 4.18.2.10 4.18.3.1 4.18.3.2 4.18.3.3 4.18.3.4 4.18.3.5 4.18.3.64.18.3.7 4.18.3.8 4.18.3.9 4.18.3.10 4.18.4.1 4.18.4.2 4.18.4.3 4.18.4.4 4.18.4.5 4.18.4.6 4.18.4.74.18.4.8 4.18.4.9 4.18.4.10 4.18.5.1 4.18.5.2 4.18.5.3 4.18.5.4 4.18.5.5 4.18.5.6 4.18.5.7 4.18.5.84.18.5.9 4.18.5.10 4.18.6.1 4.18.6.2 4.18.6.3 4.18.6.4 4.18.6.5 4.18.6.6 4.18.6.7 4.18.6.8 4.18.6.94.18.6.10 4.19.1.1 4.19.1.2 4.19.1.3 4.19.1.4 4.19.1.5 4.19.1.6 4.19.1.7 4.19.1.8 4.19.1.9 4.19.1.104.19.2.1 4.19.2.2 4.19.2.3 4.19.2.4 4.19.2.5 4.19.2.6 4.19.2.7 4.19.2.8 4.19.2.9 4.19.2.10 4.19.3.14.19.3.2 4.19.3.3 4.19.3.4 4.19.3.5 4.19.3.6 4.19.3.7 4.19.3.8 4.19.3.9 4.19.3.10 4.19.4.1 4.19.4.24.19.4.3 4.19.4.4 4.19.4.5 4.19.4.6 4.19.4.7 4.19.4.8 4.19.4.9 4.19.4.10 4.19.5.1 4.19.5.2 4.19.5.34.19.5.4 4.19.5.5 4.19.5.6 4.19.5.7 4.19.5.8 4.19.5.9 4.19.5.10 4.19.6.1 4.19.6.2 4.19.6.3 4.19.6.44.19.6.5 4.19.6.6 4.19.6.7 4.19.6.8 4.19.6.9 4.19.6.10 4.20.1.1 4.20.1.2 4.20.1.3 4.20.1.4 4.20.1.54.20.1.6 4.20.1.7 4.20.1.8 4.20.1.9 4.20.1.10 4.20.2.1 4.20.2.2 4.20.2.3 4.20.2.4 4.20.2.5 4.20.2.64.20.2.7 4.20.2.8 4.20.2.9 4.20.2.10 4.20.3.1 4.20.3.2 4.20.3.3 4.20.3.4 4.20.3.5 4.20.3.6 4.20.3.74.20.3.8 4.20.3.9 4.20.3.10 4.20.4.1 4.20.4.2 4.20.4.3 4.20.4.4 4.20.4.5 4.20.4.6 4.20.4.7 4.20.4.8.20.4.9 4.20.4.10 4.20.5.1 4.20.5.2 4.20.5.3 4.20.5.4 4.20.5.5 4.20.5.6 4.20.5.7 4.20.5.8 4.20.5.94.20.5.10 4.20.6.1 4.20.6.2 4.20.6.3 4.20.6.4 4.20.6.5 4.20.6.6 4.20.6.7 4.20.6.8 4.20.6.9 4.20.6.104.21.1.1 4.21.1.2 4.21.1.3 4.21.1.4 4.21.1.5 4.21.1.6 4.21.1.7 4.21.1.8 4.21.1.9 4.21.1.10 4.21.2.14.21.2.2 4.21.2.3 4.21.2.4 4.21.2.5 4.21.2.6 4.21.2.7 4.21.2.8 4.21.2.9 4.21.2.10 4.21.3.1 4.21.3.24.21.3.3 4.21.3.4 4.21.3.5 4.21.3.6 4.21.3.7 4.21.3.8 4.21.3.9 4.21.3.10 4.21.4.1 4.21.4.2 4.21.4.34.21.4.4 4.21.4.5 4.21.4.6 4.21.4.7 4.21.4.8 4.21.4.9 4.21.4.10 4.21.5.1 4.21.5.2 4.21.5.3 4.21.5.44.21.5.5 4.21.5.6 4.21.5.7 4.21.5.8 4.21.5.9 4.21.5.10 4.21.6.1 4.21.6.2 4.21.6.3 4.21.6.4 4.21.6.54.21.6.6 4.21.6.7 4.21.6.8 4.21.6.9 4.21.6.10 4.22.1.1 4.22.1.2 4.22.1.3 4.22.1.4 4.22.1.5 4.22.1.64.22.1.7 4.22.1.8 4.22.1.9 4.22.1.10 4.22.2.1 4.22.2.2 4.22.2.3 4.22.2.4 4.22.2.5 4.22.2.6 4.22.2.74.22.2.8 4.22.2.9 4.22.2.10 4.22.3.1 4.22.3.2 4.22.3.3 4.22.3.4 4.22.3.5 4.22.3.6 4.22.3.7 4.22.3.84.22.3.9 4.22.3.10 4.22.4.1 4.22.4.2 4.22.4.3 4.22.4.4 4.22.4.5 4.22.4.6 4.22.4.7 4.22.4.8 4.22.4.94.22.4.10 4.22.5.1 4.22.5.2 4.22.5.3 4.22.5.4 4.22.5.5 4.22.5.6 4.22.5.7 4.22.5.8 4.22.5.9 4.22.5.104.22.6.1 4.22.6.2 4.22.6.3 4.22.6.4 4.22.6.5 4.22.6.6 4.22.6.7 4.22.6.8 4.22.6.9 4.22.6.10 4.23.1.14.23.1.2 4.23.1.3 4.23.1.4 4.23.1.5 4.23.1.6 4.23.1.7 4.23.1.8 4.23.1.9 4.23.1.10 4.23.2.1 4.23.2.24.23.2.3 4.23.2.4 4.23.2.5 4.23.2.6 4.23.2.7 4.23.2.8 4.23.2.9 4.23.2.10 4.23.3.1 4.23.3.2 4.23.3.34.23.3.4 4.23.3.5 4.23.3.6 4.23.3.7 4.23.3.8 4.23.3.9 4.23.3.10 4.23.4.1 4.23.4.2 4.23.4.3 4.23.4.44.23.4.5 4.23.4.6 4.23.4.7 4.23.4.8 4.23.4.9 4.23.4.10 4.23.5.1 4.23.5.2 4.23.5.3 4.23.5.4 4.23.5.54.23.5.6 4.23.5.7 4.23.5.8 4.23.5.9 4.23.5.10 4.23.6.1 4.23.6.2 4.23.6.3 4.23.6.4 4.23.6.5 4.23.6.64.23.6.7 4.23.6.8 4.23.6.9 4.23.6.10 4.24.1.1 4.24.1.2 4.24.1.3 4.24.1.4 4.24.1.5 4.24.1.6 4.24.1.74.24.1.8 4.24.1.9 4.24.1.10 4.24.2.1 4.24.2.2 4.24.2.3 4.24.2.4 4.24.2.5 4.24.2.6 4.24.2.7 4.24.2.84.24.2.9 4.24.2.10 4.24.3.1 4.24.3.2 4.24.3.3 4.24.3.4 4.24.3.5 4.24.3.6 4.24.3.7 4.24.3.8 4.24.3.94.24.3.10 4.24.4.1 4.24.4.2 4.24.4.3 4.24.4.4 4.24.4.5 4.24.4.6 4.24.4.7 4.24.4.8 4.24.4.9 4.24.4.104.24.5.1 4.24.5.2 4.24.5.3 4.24.5.4 4.24.5.5 4.24.5.6 4.24.5.7 4.24.5.8 4.24.5.9 4.24.5.10 4.24.6.14.24.6.2 4.24.6.3 4.24.6.4 4.24.6.5 4.24.6.6 4.24.6.7 4.24.6.8 4.24.6.9 4.24.6.10 4.25.1.1 4.25.1.24.25.1.3 4.25.1.4 4.25.1.5 4.25.1.6 4.25.1.7 4.25.1.8 4.25.1.9 4.25.1.10 4.25.2.1 4.25.2.2 4.25.2.34.25.2.4 4.25.2.5 4.25.2.6 4.25.2.7 4.25.2.8 4.25.2.9 4.25.2.10 4.25.3.1 4.25.3.2 4.25.3.3 4.25.3.44.25.3.5 4.25.3.6 4.25.3.7 4.25.3.8 4.25.3.9 4.25.3.10 4.25.4.1 4.25.4.2 4.25.4.3 4.25.4.4 4.25.4.54.25.4.6 4.25.4.7 4.25.4.8 4.25.4.9 4.25.4.10 4.25.5.1 4.25.5.2 4.25.5.3 4.25.5.4 4.25.5.5 4.25.5.64.25.5.7 4.25.5.8 4.25.5.9 4.25.5.10 4.25.6.1 4.25.6.2 4.25.6.3 4.25.6.4 4.25.6.5 4.25.6.6 4.25.6.74.25.6.8 4.25.6.9 4.25.6.10 5.1.1.1 5.1.1.2 5.1.1.3 5.1.1.4 5.1.1.5 5.1.1.6 5.1.1.7 5.1.1.8 5.1.1.95.1.1.10 5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3 5.1.2.4 5.1.2.5 5.1.2.6 5.1.2.7 5.1.2.8 5.1.2.9 5.1.2.10 5.1.3.1 5.1.3.25.1.3.3 5.1.3.4 5.1.3.5 5.1.3.6 5.1.3.7 5.1.3.8 5.1.3.9 5.1.3.10 5.1.4.1 5.1.4.2 5.1.4.3 5.1.4.4 5.1.4.55.1.4.6 5.1.4.7 5.1.4.8 5.1.4.9 5.1.4.10 5.1.5.1 5.1.5.2 5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5 5.1.5.6 5.1.5.7 5.1.5.85.1.5.9 5.1.5.10 5.1.6.1 5.1.6.2 5.1.6.3 5.1.6.4 5.1.6.5 5.1.6.6 5.1.6.7 5.1.6.8 5.1.6.9 5.1.6.10 5.2.1.15.2.1.2 5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.1.5 5.2.1.6 5.2.1.7 5.2.1.8 5.2.1.9 5.2.1.10 5.2.2.1 5.2.2.2 5.2.2.3 5.2.2.45.2.2.5 5.2.2.6 5.2.2.7 5.2.2.8 5.2.2.9 5.2.2.10 5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.3.4 5.2.3.5 5.2.3.6 5.2.3.75.2.3.8 5.2.3.9 5.2.3.10 5.2.4.1 5.2.4.2 5.2.4.3 5.2.4.4 5.2.4.5 5.2.4.6 5.2.4.7 5.2.4.8 5.2.4.9 5.2.4.105.2.5.1 5.2.5.2 5.2.5.3 5.2.5.4 5.2.5.5 5.2.5.6 5.2.5.7 5.2.5.8 5.2.5.9 5.2.5.10 5.2.6.1 5.2.6.2 5.2.6.35.2.6.4 5.2.6.5 5.2.6.6 5.2.6.7 5.2.6.8 5.2.6.9 5.2.6.10 5.3.1.1 5.3.1.2 5.3.1.3 5.3.1.4 5.3.1.5 5.3.1.65.3.1.7 5.3.1.8 5.3.1.9 5.3.1.10 5.3.2.1 5.3.2.2 5.3.2.3 5.3.2.4 5.3.2.5 5.3.2.6 5.3.2.7 5.3.2.8 5.3.2.95.3.2.10 5.3.3.1 5.3.3.2 5.3.3.3 5.3.3.4 5.3.3.5 5.3.3.6 5.3.3.7 5.3.3.8 5.3.3.9 5.3.3.10 5.3.4.1 5.3.4.25.3.4.3 5.3.4.4 5.3.4.5 5.3.4.6 5.3.4.7 5.3.4.8 5.3.4.9 5.3.4.10 5.3.5.1 5.3.5.2 5.3.5.3 5.3.5.4 5.3.5.55.3.5.6 5.3.5.7 5.3.5.8 5.3.5.9 5.3.5.10 5.3.6.1 5.3.6.2 5.3.6.3 5.3.6.4 5.3.6.5 5.3.6.6 5.3.6.7 5.3.6.85.3.6.9 5.3.6.10 5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.1.3 5.4.1.4 5.4.1.5 5.4.1.6 5.4.1.7 5.4.1.8 5.4.1.9 5.4.1.10 5.4.2.15.4.2.2 5.4.2.3 5.4.2.4 5.4.2.5 5.4.2.6 5.4.2.7 5.4.2.8 5.4.2.9 5.4.2.10 5.4.3.1 5.4.3.2 5.4.3.3 5.4.3.45.4.3.5 5.4.3.6 5.4.3.7 5.4.3.8 5.4.3.9 5.4.3.10 5.4.4.1 5.4.4.2 5.4.4.3 5.4.4.4 5.4.4.5 5.4.4.6 5.4.4.75.4.4.8 5.4.4.9 5.4.4.10 5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3 5.4.5.4 5.4.5.5 5.4.5.6 5.4.5.7 5.4.5.8 5.4.5.9 5.4.5.105.4.6.1 5.4.6.2 5.4.6.3 5.4.6.4 5.4.6.5 5.4.6.6 5.4.6.7 5.4.6.8 5.4.6.9 5.4.6.10 5.5.1.1 5.5.1.2 5.5.1.35.5.1.4 5.5.1.5 5.5.1.6 5.5.1.7 5.5.1.8 5.5.1.9 5.5.1.10 5.5.2.1 5.5.2.2 5.5.2.3 5.5.2.4 5.5.2.5 5.5.2.65.5.2.7 5.5.2.8 5.5.2.9 5.5.2.10 5.5.3.1 5.5.3.2 5.5.3.3 5.5.3.4 5.5.3.5 5.5.3.6 5.5.3.7 5.5.3.8 5.5.3.95.5.3.10 5.5.4.1 5.5.4.2 5.5.4.3 5.5.4.4 5.5.4.5 5.5.4.6 5.5.4.7 5.5.4.8 5.5.4.9 5.5.4.10 5.5.5.1 5.5.5.25.5.5.3 5.5.5.4 5.5.5.5 5.5.5.6 5.5.5.7 5.5.5.8 5.5.5.9 5.5.5.10 5.5.6.1 5.5.6.2 5.5.6.3 5.5.6.4 5.5.6.55.5.6.6 5.5.6.7 5.5.6.8 5.5.6.9 5.5.6.10 5.6.1.1 5.6.1.2 5.6.1.3 5.6.1.4 5.6.1.5 5.6.1.6 5.6.1.7 5.6.1.85.6.1.9 5.6.1.10 5.6.2.1 5.6.2.2 5.6.2.3 5.6.2.4 5.6.2.5 5.6.2.6 5.6.2.7 5.6.2.8 5.6.2.9 5.6.2.10 5.6.3.15.6.3.2 5.6.3.3 5.6.3.4 5.6.3.5 5.6.3.6 5.6.3.7 5.6.3.8 5.6.3.9 5.6.3.10 5.6.4.1 5.6.4.2 5.6.4.3 5.6.4.45.6.4.5 5.6.4.6 5.6.4.7 5.6.4.8 5.6.4.9 5.6.4.10 5.6.5.1 5.6.5.2 5.6.5.3 5.6.5.4 5.6.5.5 5.6.5.6 5.6.5.75.6.5.8 5.6.5.9 5.6.5.10 5.6.6.1 5.6.6.2 5.6.6.3 5.6.6.4 5.6.6.5 5.6.6.6 5.6.6.7 5.6.6.8 5.6.6.9 5.6.6.105.7.1.1 5.7.1.2 5.7.1.3 5.7.1.4 5.7.1.5 5.7.1.6 5.7.1.7 5.7.1.8 5.7.1.9 5.7.1.10 5.7.2.1 5.7.2.2 5.7.2.35.7.2.4 5.7.2.5 5.7.2.6 5.7.2.7 5.7.2.8 5.7.2.9 5.7.2.10 5.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3 5.7.3.4 5.7.3.5 5.7.3.65.7.3.7 5.7.3.8 5.7.3.9 5.7.3.10 5.7.4.1 5.7.4.2 5.7.4.3 5.7.4.4 5.7.4.5 5.7.4.6 5.7.4.7 5.7.4.8 5.7.4.95.7.4.10 5.7.5.1 5.7.5.2 5.7.5.3 5.7.5.4 5.7.5.5 5.7.5.6 5.7.5.7 5.7.5.8 5.7.5.9 5.7.5.10 5.7.6.1 5.7.6.25.7.6.3 5.7.6.4 5.7.6.5 5.7.6.6 5.7.6.7 5.7.6.8 5.7.6.9 5.7.6.10 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5.8.1.4 5.8.1.55.8.1.6 5.8.1.7 5.8.1.8 5.8.1.9 5.8.1.10 5.8.2.1 5.8.2.2 5.8.2.3 5.8.2.4 5.8.2.5 5.8.2.6 5.8.2.7 5.8.2.85.8.2.9 5.8.2.10 5.8.3.1 5.8.3.2 5.8.3.3 5.8.3.4 5.8.3.5 5.8.3.6 5.8.3.7 5.8.3.8 5.8.3.9 5.8.3.10 5.8.4.15.8.4.2 5.8.4.3 5.8.4.4 5.8.4.5 5.8.4.6 5.8.4.7 5.8.4.8 5.8.4.9 5.8.4.10 5.8.5.1 5.8.5.2 5.8.5.3 5.8.5.45.8.5.5 5.8.5.6 5.8.5.7 5.8.5.8 5.8.5.9 5.8.5.10 5.8.6.1 5.8.6.2 5.8.6.3 5.8.6.4 5.8.6.5 5.8.6.6 5.8.6.75.8.6.8 5.8.6.9 5.8.6.10 5.9.1.1 5.9.1.2 5.9.1.3 5.9.1.4 5.9.1.5 5.9.1.6 5.9.1.7 5.9.1.8 5.9.1.9 5.9.1.105.9.2.1 5.9.2.2 5.9.2.3 5.9.2.4 5.9.2.5 5.9.2.6 5.9.2.7 5.9.2.8 5.9.2.9 5.9.2.10 5.9.3.1 5.9.3.2 5.9.3.35.9.3.4 5.9.3.5 5.9.3.6 5.9.3.7 5.9.3.8 5.9.3.9 5.9.3.10 5.9.4.1 5.9.4.2 5.9.4.3 5.9.4.4 5.9.4.5 5.9.4.65.9.4.7 5.9.4.8 5.9.4.9 5.9.4.10 5.9.5.1 5.9.5.2 5.9.5.3 5.9.5.4 5.9.5.5 5.9.5.6 5.9.5.7 5.9.5.8 5.9.5.95.9.5.10 5.9.6.1 5.9.6.2 5.9.6.3 5.9.6.4 5.9.6.5 5.9.6.6 5.9.6.7 5.9.6.8 5.9.6.9 5.9.6.10 5.10.1.15.10.1.2 5.10.1.3 5.10.1.4 5.10.1.5 5.10.1.6 5.10.1.7 5.10.1.8 5.10.1.9 5.10.1.10 5.10.2.1 5.10.2.25.10.2.3 5.10.2.4 5.10.2.5 5.10.2.6 5.10.2.7 5.10.2.8 5.10.2.9 5.10.2.10 5.10.3.1 5.10.3.2 5.10.3.35.10.3.4 5.10.3.5 5.10.3.6 5.10.3.7 5.10.3.8 5.10.3.9 5.10.3.10 5.10.4.1 5.10.4.2 5.10.4.3 5.10.4.45.10.4.5 5.10.4.6 5.10.4.7 5.10.4.8 5.10.4.9 5.10.4.10 5.10.5.1 5.10.5.2 5.10.5.3 5.10.5.4 5.10.5.55.10.5.6 5.10.5.7 5.10.5.8 5.10.5.9 5.10.5.10 5.10.6.1 5.10.6.2 5.10.6.3 5.10.6.4 5.10.6.5 5.10.6.65.10.6.7 5.10.6.8 5.10.6.9 5.10.6.10 5.11.1.1 5.11.1.2 5.11.1.3 5.11.1.4 5.11.1.5 5.11.1.6 5.11.1.75.11.1.8 5.11.1.9 5.11.1.10 5.11.2.1 5.11.2.2 5.11.2.3 5.11.2.4 5.11.2.5 5.11.2.6 5.11.2.7 5.11.2.85.11.2.9 5.11.2.10 5.11.3.1 5.11.3.2 5.11.3.3 5.11.3.4 5.11.3.5 5.11.3.6 5.11.3.7 5.11.3.8 5.11.3.95.11.3.10 5.11.4.1 5.11.4.2 5.11.4.3 5.11.4.4 5.11.4.5 5.11.4.6 5.11.4.7 5.11.4.8 5.11.4.9 5.11.4.105.11.5.1 5.11.5.2 5.11.5.3 5.11.5.4 5.11.5.5 5.11.5.6 5.11.5.7 5.11.5.8 5.11.5.9 5.11.5.10 5.11.6.15.11.6.2 5.11.6.3 5.11.6.4 5.11.6.5 5.11.6.6 5.11.6.7 5.11.6.8 5.11.6.9 5.11.6.10 5.12.1.1 5.12.1.25.12.1.3 5.12.1.4 5.12.1.5 5.12.1.6 5.12.1.7 5.12.1.8 5.12.1.9 5.12.1.10 5.12.2.1 5.12.2.2 5.12.2.35.12.2.4 5.12.2.5 5.12.2.6 5.12.2.7 5.12.2.8 5.12.2.9 5.12.2.10 5.12.3.1 5.12.3.2 5.12.3.3 5.12.3.45.12.3.5 5.12.3.6 5.12.3.7 5.12.3.8 5.12.3.9 5.12.3.10 5.12.4.1 5.12.4.2 5.12.4.3 5.12.4.4 5.12.4.55.12.4.6 5.12.4.7 5.12.4.8 5.12.4.9 5.12.4.10 5.12.5.1 5.12.5.2 5.12.5.3 5.12.5.4 5.12.5.5 5.12.5.65.12.5.7 5.12.5.8 5.12.5.9 5.12.5.10 5.12.6.1 5.12.6.2 5.12.6.3 5.12.6.4 5.12.6.5 5.12.6.6 5.12.6.75.12.6.8 5.12.6.9 5.12.6.10 5.13.1.1 5.13.1.2 5.13.1.3 5.13.1.4 5.13.1.5 5.13.1.6 5.13.1.7 5.13.1.85.13.1.9 5.13.1.10 5.13.2.1 5.13.2.2 5.13.2.3 5.13.2.4 5.13.2.5 5.13.2.6 5.13.2.7 5.13.2.8 5.13.2.95.13.2.10 5.13.3.1 5.13.3.2 5.13.3.3 5.13.3.4 5.13.3.5 5.13.3.6 5.13.3.7 5.13.3.8 5.13.3.9 5.13.3.105.13.4.1 5.13.4.2 5.13.4.3 5.13.4.4 5.13.4.5 5.13.4.6 5.13.4.7 5.13.4.8 5.13.4.9 5.13.4.10 5.13.5.15.13.5.2 5.13.5.3 5.13.5.4 5.13.5.5 5.13.5.6 5.13.5.7 5.13.5.8 5.13.5.9 5.13.5.10 5.13.6.1 5.13.6.25.13.6.3 5.13.6.4 5.13.6.5 5.13.6.6 5.13.6.7 5.13.6.8 5.13.6.9 5.13.6.10 5.14.1.1 5.14.1.2 5.14.1.35.14.1.4 5.14.1.5 5.14.1.6 5.14.1.7 5.14.1.8 5.14.1.9 5.14.1.10 5.14.2.1 5.14.2.2 5.14.2.3 5.14.2.45.14.2.5 5.14.2.6 5.14.2.7 5.14.2.8 5.14.2.9 5.14.2.10 5.14.3.1 5.14.3.2 5.14.3.3 5.14.3.4 5.14.3.55.14.3.6 5.14.3.7 5.14.3.8 5.14.3.9 5.14.3.10 5.14.4.1 5.14.4.2 5.14.4.3 5.14.4.4 5.14.4.5 5.14.4.65.14.4.7 5.14.4.8 5.14.4.9 5.14.4.10 5.14.5.1 5.14.5.2 5.14.5.3 5.14.5.4 5.14.5.5 5.14.5.6 5.14.5.75.14.5.8 5.14.5.9 5.14.5.10 5.14.6.1 5.14.6.2 5.14.6.3 5.14.6.4 5.14.6.5 5.14.6.6 5.14.6.7 5.14.6.85.14.6.9 5.14.6.10 5.15.1.1 5.15.1.2 5.15.1.3 5.15.1.4 5.15.1.5 5.15.1.6 5.15.1.7 5.15.1.8 5.15.1.95.15.1.10 5.15.2.1 5.15.2.2 5.15.2.3 5.15.2.4 5.15.2.5 5.15.2.6 5.15.2.7 5.15.2.8 5.15.2.9 5.15.2.105.15.3.1 5.15.3.2 5.15.3.3 5.15.3.4 5.15.3.5 5.15.3.6 5.15.3.7 5.15.3.8 5.15.3.9 5.15.3.10 5.15.4.15.15.4.2 5.15.4.3 5.15.4.4 5.15.4.5 5.15.4.6 5.15.4.7 5.15.4.8 5.15.4.9 5.15.4.10 5.15.5.1 5.15.5.25.15.5.3 5.15.5.4 5.15.5.5 5.15.5.6 5.15.5.7 5.15.5.8 5.15.5.9 5.15.5.10 5.15.6.1 5.15.6.2 5.15.6.35.15.6.4 5.15.6.5 5.15.6.6 5.15.6.7 5.15.6.8 5.15.6.9 5.15.6.10 5.16.1.1 5.16.1.2 5.16.1.3 5.16.1.45.16.1.5 5.16.1.6 5.16.1.7 5.16.1.8 5.16.1.9 5.16.1.10 5.16.2.1 5.16.2.2 5.16.2.3 5.16.2.4 5.16.2.55.16.2.6 5.16.2.7 5.16.2.8 5.16.2.9 5.16.2.10 5.16.3.1 5.16.3.2 5.16.3.3 5.16.3.4 5.16.3.5 5.16.3.65.16.3.7 5.16.3.8 5.16.3.9 5.16.3.10 5.16.4.1 5.16.4.2 5.16.4.3 5.16.4.4 5.16.4.5 5.16.4.6 5.16.4.75.16.4.8 5.16.4.9 5.16.4.10 5.16.5.1 5.16.5.2 5.16.5.3 5.16.5.4 5.16.5.5 5.16.5.6 5.16.5.7 5.16.5.85.16.5.9 5.16.5.10 5.16.6.1 5.16.6.2 5.16.6.3 5.16.6.4 5.16.6.5 5.16.6.6 5.16.6.7 5.16.6.8 5.16.6.95.16.6.10 5.17.1.1 5.17.1.2 5.17.1.3 5.17.1.4 5.17.1.5 5.17.1.6 5.17.1.7 5.17.1.8 5.17.1.9 5.17.1.105.17.2.1 5.17.2.2 5.17.2.3 5.17.2.4 5.17.2.5 5.17.2.6 5.17.2.7 5.17.2.8 5.17.2.9 5.17.2.10 5.17.3.15.17.3.2 5.17.3.3 5.17.3.4 5.17.3.5 5.17.3.6 5.17.3.7 5.17.3.8 5.17.3.9 5.17.3.10 5.17.4.1 5.17.4.25.17.4.3 5.17.4.4 5.17.4.5 5.17.4.6 5.17.4.7 5.17.4.8 5.17.4.9 5.17.4.10 5.17.5.1 5.17.5.2 5.17.5.35.17.5.4 5.17.5.5 5.17.5.6 5.17.5.7 5.17.5.8 5.17.5.9 5.17.5.10 5.17.6.1 5.17.6.2 5.17.6.3 5.17.6.45.17.6.5 5.17.6.6 5.17.6.7 5.17.6.8 5.17.6.9 5.17.6.10 5.18.1.1 5.18.1.2 5.18.1.3 5.18.1.4 5.18.1.55.18.1.6 5.18.1.7 5.18.1.8 5.18.1.9 5.18.1.10 5.18.2.1 5.18.2.2 5.18.2.3 5.18.2.4 5.18.2.5 5.18.2.65.18.2.7 5.18.2.8 5.18.2.9 5.18.2.10 5.18.3.1 5.18.3.2 5.18.3.3 5.18.3.4 5.18.3.5 5.18.3.6 5.18.3.75.18.3.8 5.18.3.9 5.18.3.10 5.18.4.1 5.18.4.2 5.18.4.3 5.18.4.4 5.18.4.5 5.18.4.6 5.18.4.7 5.18.4.85.18.4.9 5.18.4.10 5.18.5.1 5.18.5.2 5.18.5.3 5.18.5.4 5.18.5.5 5.18.5.6 5.18.5.7 5.18.5.8 5.18.5.95.18.5.10 5.18.6.1 5.18.6.2 5.18.6.3 5.18.6.4 5.18.6.5 5.18.6.6 5.18.6.7 5.18.6.8 5.18.6.9 5.18.6.105.19.1.1 5.19.1.2 5.19.1.3 5.19.1.4 5.19.1.5 5.19.1.6 5.19.1.7 5.19.1.8 5.19.1.9 5.19.1.10 5.19.2.15.19.2.2 5.19.2.3 5.19.2.4 5.19.2.5 5.19.2.6 5.19.2.7 5.19.2.8 5.19.2.9 5.19.2.10 5.19.3.1 5.19.3.25.19.3.3 5.19.3.4 5.19.3.5 5.19.3.6 5.19.3.7 5.19.3.8 5.19.3.9 5.19.3.10 5.19.4.1 5.19.4.2 5.19.4.35.19.4.4 5.19.4.5 5.19.4.6 5.19.4.7 5.19.4.8 5.19.4.9 5.19.4.10 5.19.5.1 5.19.5.2 5.19.5.3 5.19.5.45.19.5.5 5.19.5.6 5.19.5.7 5.19.5.8 5.19.5.9 5.19.5.10 5.19.6.1 5.19.6.2 5.19.6.3 5.19.6.4 5.19.6.55.19.6.6 5.19.6.7 5.19.6.8 5.19.6.9 5.19.6.10 5.20.1.1 5.20.1.2 5.20.1.3 5.20.1.4 5.20.1.5 5.20.1.65.20.1.7 5.20.1.8 5.20.1.9 5.20.1.10 5.20.2.1 5.20.2.2 5.20.2.3 5.20.2.4 5.20.2.5 5.20.2.6 5.20.2.75.20.2.8 5.20.2.9 5.20.2.10 5.20.3.1 5.20.3.2 5.20.3.3 5.20.3.4 5.20.3.5 5.20.3.6 5.20.3.7 5.20.3.85.20.3.9 5.20.3.10 5.20.4.1 5.20.4.2 5.20.4.3 5.20.4.4 5.20.4.5 5.20.4.6 5.20.4.7 5.20.4.8 5.20.4.95.20.4.10 5.20.5.1 5.20.5.2 5.20.5.3 5.20.5.4 5.20.5.5 5.20.5.6 5.20.5.7 5.20.5.8 5.20.5.9 5.20.5.105.20.6.1 5.20.6.2 5.20.6.3 5.20.6.4 5.20.6.5 5.20.6.6 5.20.6.7 5.20.6.8 5.20.6.9 5.20.6.10 5.21.1.15.21.1.2 5.21.1.3 5.21.1.4 5.21.1.5 5.21.1.6 5.21.1.7 5.21.1.8 5.21.1.9 5.21.1.10 5.21.2.1 5.21.2.25.21.2.3 5.21.2.4 5.21.2.5 5.21.2.6 5.21.2.7 5.21.2.8 5.21.2.9 5.21.2.10 5.21.3.1 5.21.3.2 5.21.3.35.21.3.4 5.21.3.5 5.21.3.6 5.21.3.7 5.21.3.8 5.21.3.9 5.21.3.10 5.21.4.1 5.21.4.2 5.21.4.3 5.21.4.45.21.4.5 5.21.4.6 5.21.4.7 5.21.4.8 5.21.4.9 5.21.4.10 5.21.5.1 5.21.5.2 5.21.5.3 5.21.5.4 5.21.5.55.21.5.6 5.21.5.7 5.21.5.8 5.21.5.9 5.21.5.10 5.21.6.1 5.21.6.2 5.21.6.3 5.21.6.4 5.21.6.5 5.21.6.65.21.6.7 5.21.6.8 5.21.6.9 5.21.6.10 5.22.1.1 5.22.1.2 5.22.1.3 5.22.1.4 5.22.1.5 5.22.1.6 5.22.1.75.22.1.8 5.22.1.9 5.22.1.10 5.22.2.1 5.22.2.2 5.22.2.3 5.22.2.4 5.22.2.5 5.22.2.6 5.22.2.7 5.22.2.85.22.2.9 5.22.2.10 5.22.3.1 5.22.3.2 5.22.3.3 5.22.3.4 5.22.3.5 5.22.3.6 5.22.3.7 5.22.3.8 5.22.3.95.22.3.10 5.22.4.1 5.22.4.2 5.22.4.3 5.22.4.4 5.22.4.5 5.22.4.6 5.22.4.7 5.22.4.8 5.22.4.9 5.22.4.105.22.5.1 5.22.5.2 5.22.5.3 5.22.5.4 5.22.5.5 5.22.5.6 5.22.5.7 5.22.5.8 5.22.5.9 5.22.5.10 5.22.6.15.22.6.2 5.22.6.3 5.22.6.4 5.22.6.5 5.22.6.6 5.22.6.7 5.22.6.8 5.22.6.9 5.22.6.10 5.23.1.1 5.23.1.25.23.1.3 5.23.1.4 5.23.1.5 5.23.1.6 5.23.1.7 5.23.1.8 5.23.1.9 5.23.1.10 5.23.2.1 5.23.2.2 5.23.2.35.23.2.4 5.23.2.5 5.23.2.6 5.23.2.7 5.23.2.8 5.23.2.9 5.23.2.10 5.23.3.1 5.23.3.2 5.23.3.3 5.23.3.45.23.3.5 5.23.3.6 5.23.3.7 5.23.3.8 5.23.3.9 5.23.3.10 5.23.4.1 5.23.4.2 5.23.4.3 5.23.4.4 5.23.4.55.23.4.6 5.23.4.7 5.23.4.8 5.23.4.9 5.23.4.10 5.23.5.1 5.23.5.2 5.23.5.3 5.23.5.4 5.23.5.5 5.23.5.65.23.5.7 5.23.5.8 5.23.5.9 5.23.5.10 5.23.6.1 5.23.6.2 5.23.6.3 5.23.6.4 5.23.6.5 5.23.6.6 5.23.6.75.23.6.8 5.23.6.9 5.23.6.10 5.24.1.1 5.24.1.2 5.24.1.3 5.24.1.4 5.24.1.5 5.24.1.6 5.24.1.7 5.24.1.85.24.1.9 5.24.1.10 5.24.2.1 5.24.2.2 5.24.2.3 5.24.2.4 5.24.2.5 5.24.2.6 5.24.2.7 5.24.2.8 5.24.2.95.24.2.10 5.24.3.1 5.24.3.2 5.24.3.3 5.24.3.4 5.24.3.5 5.24.3.6 5.24.3.7 5.24.3.8 5.24.3.9 5.24.3.105.24.4.1 5.24.4.2 5.24.4.3 5.24.4.4 5.24.4.5 5.24.4.6 5.24.4.7 5.24.4.8 5.24.4.9 5.24.4.10 5.24.5.15.24.5.2 5.24.5.3 5.24.5.4 5.24.5.5 5.24.5.6 5.24.5.7 5.24.5.8 5.24.5.9 5.24.5.10 5.24.6.1 5.24.6.25.24.6.3 5.24.6.4 5.24.6.5 5.24.6.6 5.24.6.7 5.24.6.8 5.24.6.9 5.24.6.10 5.25.1.1 5.25.1.2 5.25.1.35.25.1.4 5.25.1.5 5.25.1.6 5.25.1.7 5.25.1.8 5.25.1.9 5.25.1.10 5.25.2.1 5.25.2.2 5.25.2.3 5.25.2.45.25.2.5 5.25.2.6 5.25.2.7 5.25.2.8 5.25.2.9 5.25.2.10 5.25.3.1 5.25.3.2 5.25.3.3 5.25.3.4 5.25.3.55.25.3.6 5.25.3.7 5.25.3.8 5.25.3.9 5.25.3.10 5.25.4.1 5.25.4.2 5.25.4 3 5.25.4.4 5.25.4.5 5.25.4.65.25.4.7 5.25.4.8 5.25.4.9 5.25.4.10 5.25.5.1 5.25.5.2 5.25.5.3 5.25.5.4 5.25.5.5 5.25.5.6 5.25.5.75.25.5.8 5.25.5.9 5.25.5.10 5.25.6.1 5.25.6.2 5.25.6.3 5.25.6.4 5.25.6.5 5.25.6.6 5.25.6.7 5.25.6.85.25.6.9 5.25.6.10舉例性實(shí)施方案包括下列編號(hào)組的化合物。
1.只有一個(gè)碳酸酯基和一個(gè)羥基與磷原子相連而不含第二個(gè)碳酸酯基的表B中指出的每個(gè)化合物，即B-CH2-CHR1-O-CH2-PO)(OH)-O-CHR2-O-C(O)-OR。因此，在表B中稱(chēng)為1.4.1.1的第1組化合物具有結(jié)構(gòu)式腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2。
2.只有一個(gè)碳酸酯基和一個(gè)R1基團(tuán)#3(-CH2OH)且被修飾使得式(1)化合物的R8與R1一起形成-CH2-的表8中指出的每個(gè)化合物。因此，在表B中稱(chēng)為1.4.3.1的第2組化合物具有結(jié)構(gòu)式腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH2-◇)-O-CH2-P(O)(O-◇)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2，其中兩個(gè)符號(hào)◇表示一條把氧原子和碳原子連接起來(lái)的共價(jià)鍵。
3.其中表A中所列的每個(gè)嘌呤堿基是3-去氮雜類(lèi)似物，例如3-去氮雜腺嘌呤-9-基的表B中指出的化合物及第1和第2組指出的化合物。因此，表A中所定義的和表B中稱(chēng)為1.4.1.1的第3組化合物具有下列結(jié)構(gòu)3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CHX)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2)2-。
表A中所定義的和第1組化合物中稱(chēng)為1.4.1.1的第3組化合物具有下列結(jié)構(gòu)3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2。
4.表A中所列的每個(gè)嘌呤堿基是1-去氮雜類(lèi)似物，例如1-去氮雜腺嘌呤-9-基的在表B中指出的化合物及第1和第2組指出的化合物。因此，表A中所定義的和表B中稱(chēng)為1.4.1.1的第4組化合物具有下列結(jié)構(gòu)1-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-OCH(CH3)2)2。
表A中所定義的和第1組化合物中稱(chēng)為1.4.1.1的第3組化合物具有下列結(jié)構(gòu)1-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)- OCH(CH3)2。
5.表A中所列的每個(gè)嘌呤堿基是8-去氮雜類(lèi)似物，例如8-去氮雜腺嘌呤-9-基的表B中指出的化合物及第1和第2組所指出的化合物。
6.在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1環(huán)丙基(環(huán)丙基代替表A中作為第1個(gè)R基團(tuán)的-CH3)2-CH2-環(huán)丙基3-(CH2)2-環(huán)丙基4-(CH2)3-環(huán)丙基5-(CH2)4-環(huán)丙基6環(huán)丁基7-CH2-環(huán)丁基8-(CH2)2-環(huán)丁基9-(CH2)3-環(huán)丁基10-(CH2)4-環(huán)丁基11環(huán)戊基12-CH2-環(huán)戊基13-(CH2)2-環(huán)戊基14-(CH2)3-環(huán)戊基15-(CH2)4-環(huán)戊基16環(huán)己基17-CH2-環(huán)己基18-(CH2)2-環(huán)己基19-(CH2)3-環(huán)己基20-(CH2)4-環(huán)己基21-CH(CH3)CH2-環(huán)丙基22-CH(CH3)CH2-環(huán)丁基23-CH(CH3)CH2-環(huán)戊基24-CH(CH3)CH2-環(huán)己基25-(CH2)0-4-環(huán)辛基因此，表A中所定義的和表B中稱(chēng)為1.16.1.1的第6組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-環(huán)己基)2。表A中所定義的和第1組中稱(chēng)為1.16.1.1的第6組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-O-環(huán)己基。表A中所定義的和第3組中稱(chēng)為1.16.1.1的第6組化合物具有下列結(jié)構(gòu)3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-環(huán)己基)2。
7在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1.7個(gè)碳的烷基 2.8個(gè)碳的烷基 3.9個(gè)碳的烷基 4.10個(gè)碳的烷基5.11個(gè)碳的烷基 6.12個(gè)碳的烷基 7.-(CH2)2C6H58.-(CH2)3C6H59.-(CH2)4C6H510.-C(CH3)2CH(CH3)2- 11.-CH(CH3)2-C(CH3)312-(CH2)2CH(C2H5)CH2CH313-(CH2)2CH(C2H5)(CH2)2CH314-(CH2)2CH(C2H5)(CH2)3CH315-(CH2)3CH(C2H5)CH316-(CH2)3CH(C2H5)CH2CH317-(CH2)3CH(C2H5)(CH2)2CH318-CH2CH(C2H5)CH2CH319-CH2CH(C2H5)(CH2)2CH320-CH2CH(C2H5)(CH2)3CH321-(CH2)2CH(C3H7)CH2CH322-(CH2)2CH(C3H7)(CH2)2CH323-(CH2)2CH(C3H7)(CH2)3CH324-CH2CH＝CH225-CH＝CHCH3*烷基是線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的或單不飽和的(-C＝C-)。
8.在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-(CH2)2OCH314-(CH2)5O(CH2)2CH32-(CH2)3OCH315-(CH2)6O(CH2)2CH33-(CH2)4OCH316-(CH2)2OCH(CH3)24-(CH2)5OCH317-(CH2)3OCH(CH3)25-(CH2)6OCH318-(CH2)4OCH(CH3)26-(CH2)2OCH2CH319-(CH2)5OCH(CH3)27-(CH2)3OCH2CH320-(CH2)6OCH(CH3)28-(CH2)4O(CH2)2CH321-(CH2)2O(CH2)3CH39-(CH2)5O(CH2)2CH322-(CH2)2OCH2CH(CH3)210-(CH2)6O(CH2)2CH323-(CH2)2OC(CH3)311-(CH2)2O(CH2)2CH324-(CH2)2OC5H1112-(CH2)3O(CH2)2CH325-(CH2)2OC6H1313-(CH2)4O(CH2)2CH39.在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-CH(CH3)CH2OCH32-CH(CH3)(CH2)2OCH33-CH(CH3)(CH2)3OCH34-CH(CH3)(CH2)4OCH35-CH(CH3)CH2OCH2CH36-CH(CH3)(CH2)2OCH2CH37-CH(CH3)(CH2)3OCH2CH38-CH(CH3)(CH2)4OCH2CH39-CH(CH3)CH2O(CH2)2CH310-CH(CH3)(CH2)2O(CH2)2CH311-CH(CH3)(CH2)3O(CH2)2CH312-CH(CH3)(CH2)4O(CH2)2CH313-CH(CH3)CH2OCH(CH3)214-CH(CH3)(CH2)2OCH(CH3)215-CH(CH3)(CH2)3OCH(CH3)216-CH(CH3)(CH2)4OCH(CH3)217-CH(CH3)CH2OC4H918-CH(CH3)(CH2)2OC4H919-CH(CH3)(CH2)3OC4H920-CH(CH3)(CH2)4OC4H921-CH(CH3)CH2OC5H1122-CH(CH3)(CH2)2OC5H1123-CH(CH3)(CH2)3OC5H1124-CH(CH3)(CH2)4OC5H1125-CH(CH3)CH2OC6H13
10.在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-CH(CH3)(CH2)2OC6H132-CH(CH3)(CH2)3OC6H133-CH(CH3)(CH2)4OC6H134-CH2CH(CH3)OCH35-(CH2)2CH(CH3)OCH36-(CH2)3CH(CH3)OCH37-(CH2)4CH(CH3)OCH38-CH2CH(CH3)OCH2CH39-(CH2)2CH(CH3)OCH2CH310-(CH2)3CH(CH3)OCH2CH311-(CH2)4CH(CH3)OCH2CH312-CH2CH(CH3)OCH2CH313-(CH2)2CH(CH3)O(CH2)2CH314-(CH2)3CH(CH3)O(CH2)3CH315-(CH2)4CH(CH3)O(CH2)4CH316-CH2CH(CH3)OCH(CH3)217-(CH2)2CH(CH3)OCH(CH3)218-(CH2)3CH(CH3)OCH(CH3)219-(CH2)4CH(CH3)OCH(CH3)220-CH2CH(CH3)OC4H921-(CH2)2CH(CH3)OC4H922-(CH2)3CH(CH3)OC4H923-(CH2)4CH(CH3)OC4H924-CH2CH(CH3)OC5H1125-(CH2)2CH(CH3)OC5H1111.在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-(CH2)3CH(CH3)OC5H112-(CH2)4CH(CH3)OC5H113-CH2CH(CH3)OC6H134-(CH2)2CH(CH3)OC6H135-(CH2)3CH(CH3)OC6H136-(CH2)4CH(CH3)OC6H137-(CH2)2OCH(CH3)C2H58-(CH2)2OCH(CH3)(CH2)2CH39-(CH2)2OCH(CH3)CH(CH3)210-(CH2)2OCH(CH3)(CH2)3CH311-(CH2)2OCH(CH3)C(CH3)312-(CH2)2OCH(CH3)CH(CH3)CH2CH313-(CH2)2OCH(CH3)CH2CH(CH3)214-(CH2)3OCH(CH3)C2H515-(CH2)3OCH(CH3)(CH2)2CH316-(CH2)3OCH(CH3)CH(CH3)217-(CH2)3OCH(CH3)(CH2)3CH318-(CH2)3OCH(CH3)C(CH3)319-(CH2)3OCH(CH3)CH(CH2)CH2CH320-(CH2)3OCH(CH3)CH2CH(CH3)221-(CH2)4OCH(CH3)C2H522-(CH2)4OCH(CH3)(CH2)2CH323-(CH2)4OCH(CH3)CH(CH3)224-(CH2)4OCH(CH3)(CH2)3CH325-(CH2)4OCH(CH3)C(CH3)312在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-(CH2)2O(CH2)3CH32-(CH2)2O(CH2)4CH33-(CH2)2O(CH2)5CH34-(CH2)3O(CH2)3CH35-(CH2)3O(CH2)4CH36-(CH2)3O(CH2)5CH37-(CH2)2OC6H58-(CH2)2OC6H59-(CH2)2OC6H510-CH(C2H5)CH2OCH311-CH(C2H5)CH2OC2H512-CH(C2H5)CH2O(CH2)2CH313-CH(C2H5)CH2OCH2(CH3)214-CH(C2H5)CH2O(CH2)3CH315-CH(C2H5)CH2OCH(CH3)C2H516-CH(C2H5)CH2OCH2CH(CH3)217-CH(C2H5)CH2OC(CH3)318-CH(C2H5)CH2O(CH2)4CH319-CH(C2H5)CH2O(CH2)2CH(CH3)220-CH(C2H5)CH2O(CH2)5CH321-CH(C2H5)CH2O(CH2)3CH(CH3)222-CH2CH(C2H5)OCH323-CH2CH(C2H5)OC2H524-CH2CH(C2H5)OC3H725-CH2CH(C2H5)OC4H913在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-(CH2)2O-環(huán)丙基2-(CH2)2O-環(huán)丁基3-(CH2)2O-環(huán)戊基4-(CH2)2O-環(huán)己基5-(CH2)2OCH2-環(huán)丙基6-(CH2)2OCH2-環(huán)丁基7-(CH2)2OCH2-環(huán)戊基8-(CH2)2OCH2-環(huán)己基9-(CH2)2O-(CH2)2C環(huán)丙基10-(CH2)2O-(CH2)2環(huán)丁基11-(CH2)2O-(CH2)2環(huán)戊基12-(CH2)2O-(CH2)2環(huán)己基13-(CH2)3O-環(huán)丙基14-(CH2)3O-環(huán)丁基15-(CH2)3O-環(huán)戊基16-(CH2)3O-環(huán)己基17-(CH2)3OCH2-環(huán)丙基18-(CH2)3OCH2-環(huán)丁基19-(CH2)3OCH2-環(huán)戊基20-(CH2)3OCH2-環(huán)己基21-CH(CH3)CH2O-環(huán)丙基22-CH(CH3)CH2O-環(huán)丁基23-CH(CH3)CH2O-環(huán)戊基24-CH(CH3)CH2O-環(huán)己基25-CH(CH3)CH2OCH2-環(huán)己基14在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-C(CH2OCH3)32-C(C2H5)2(CH2OCH3)3-CH(C2H5)(CH2OCH3)4-CH2(CH2OCH3)5-C(CH3)2(CH2OCH3)6-CH(CH3)(CH2OCH3)7-C(CH2OC2H5)38-C(C2H5)2(CH2OC2H5)9-CH(C2H5)(CH2OC2H5)10-CH(C4H9)(CH2OCH3)11-CH2C(CH2OCH3)312-CH2C(C2H5)2(CH2OCH3)13-CH2CH(C2H5)(CH2OCH3)14-CH(CH2OCH3)215-CH2C(CH2OCH3)316-CH2CH(CH2OCH3)217-C(CH2OC2H5)318-CH(CH2OC2H5)219-CH2C(CH2OC2H5)320-CH2CH(CH2OC2H5)221-C(C2H5)2(CH2OC3H7)22-CH(C3H7)(CH2OCH3)23-C(C3H7)2(CH2OCH3)24-CH(C3H7)(CH2OC2H5)25-C(C3H7)2(CH2OC2H5)15下列各組的化合物A-JA第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被-NH-代替。
B第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被-N(CH3)-代替。
C第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被-N(C2H5)-代替。
D第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被-N(CH2CH2CH3)-代替。
E第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被-N(CH(CH3)2)-代替。
F第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被正丁基取代的氮(-N(CH2)3CH3)-)代替。
G第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被異丁基取代的氮代替。
H第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被叔丁基取代的氮代替。
I第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的5個(gè)碳的烷基取代的氮所代替。
J第8-14組中指出的化合物，其中R基團(tuán)中的氧原子(-O-)被線性的、帶支鏈的或環(huán)狀的6個(gè)碳的烷基取代的氮所代替。
因此，表A中所定義的和第8組中名稱(chēng)為1.1.1.1的第15B組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2)2。
表A中所定義的和第1組中稱(chēng)為1.1.1.1(與第8組中相同)的第15B組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2)2。
表A中所定義的和第3組中稱(chēng)為1.16.1.1(與第8組中相同)的第15B組化合物具有下列結(jié)構(gòu)3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2)2。
16在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-(CH2)2R92-(CH2)3R93-(CH2)4R94-(CH2)5R95-(CH2)6R96-(CH2)7R97-(CH2)8R98-CH(CH3)CH2R99-CH(CH3)(CH2)2R910-CH(CH3)(CH2)3R911-(CH2)2R912-(CH2)3R913-(CH2)4R914-(CH2)5R915-(CH2)6R916-(CH2)7R917-(CH2)8R918-CH(CH3)CH2R919-CH(CH3)(CH2)2R920-CH(CH3)(CH2)3R921-(CH2)2R922-(CH2)3R923-(CH2)4R924-(CH2)5R925-(CH2)6R9在基團(tuán)1-10中，R9為N-嗎啉基，在基團(tuán)11-20中，R9為2-吡啶基，而在基團(tuán)21-25中，R9為3-吡啶基。
17在表B中指出的化合物和第1-5組所指出的化合物，其中表A中所列的1-25的R基團(tuán)被下列基團(tuán)代替1-(CH2)2R92-(CH2)3R93-(CH2)4R94-(CH2)5R95-(CH2)6R96-(CH2)2CH(CH3)R97-(CH2)3CH(CH3)R98-(CH2)4CH(CH3)R99-(CH2)2R99-(CH2)3R911-(CH2)4R912-(CH2)5R913-(CH2)6R914-(CH2)6CH315-(CH2)7CH316-(CH2)8CH317-(CH2)9CH318-(CH2)10CH319-(CH2)11CH320-(CH2)4CH(CH3)221-(CH2)5CH(CH3)222-(CH2)6CH(CH3)223-(CH2)7CH(CH3)224-(CH2)8CH(CH3)225-(CH2)9CH(CH3)2在基團(tuán)1-5中，R9為4-吡啶基，在基團(tuán)6-9中，R9為N-嗎啉基，而在基團(tuán)9-13中，R9為N-哌啶基。
18下列各組的化合物A-JA在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替
其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-CH3。
B在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-CH2CH3。
C在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-(CH2)2CH3。
D在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-CH(CH3)2。
E在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-(CH2)3CH3。
F在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-(CH2)4CH3。
G在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-CH2CH(CH3)2。
H在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-C(CH2)3。
I在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-C5H11。
J在表B中指出的化合物和第1-17組所指出的化合物，其中化合物(8)被化合物(9)代替，其中一個(gè)R2如表A中所定義，另一個(gè)R2為-C6H13。
因此，表A中所定義的和表B中稱(chēng)為1.4.2.3的第18A組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH2-O-CH(CH3)-P(O)(-O-C(C2H5)(CH3)(-O-C(O)-O-CH(CH3)2)2。
表A中所定義的和第1組中名稱(chēng)為1.4.1.1的第18A組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH(CH3)2)2。
表A中所定義的和第3組中稱(chēng)為1.1.1.1(與第8組中相同)的第18A組化合物具有下列結(jié)構(gòu)3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH(CH3)-O-C(O)-O-(CH2)2OCH3)2。
19在表B中指出的化合物和第1-18組所指出的化合物，其中化合物(8)和化合物(9)分別被化合物(10)和(11)代替
其中兩個(gè)R基團(tuán)相同。因此，表A中所定義的和表B中稱(chēng)為1.4.1.1的第19組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH(CH3)-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-N-CH(CH3)2)2。
表A中所定義的和第1組中稱(chēng)為1.4.1.1的第19組化合物具有下列結(jié)構(gòu)腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-N-CH(CH3)2。
表A中所定義的和第3組中稱(chēng)為1.1.1.1(與第8組中相同)的第19組化合物具有下列結(jié)構(gòu)3-去氮雜腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-N-(CH2)2OCH3)2。
本發(fā)明的化合物在不同程度上是化學(xué)穩(wěn)定的。為了確保足夠的貯存壽命和口服后適當(dāng)?shù)纳锓植迹瑑?yōu)選化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。一般地，選擇在pH7.4下t1/2大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時(shí)的實(shí)施方案，另外優(yōu)選在pH2.0下t1/2大于1、10或100小時(shí)的實(shí)施方案。例如，表1中的碳酸叔丁基酯其t1/2小于這些參數(shù)，是不穩(wěn)定的，因此不是優(yōu)選的。此外，本發(fā)明的最佳化合物在獵犬中的生物利用度(如下面所詳細(xì)描述的)應(yīng)當(dāng)超過(guò)大約20％、優(yōu)選超過(guò)大約30％。
合成方法本發(fā)明的氨基甲酸酯和碳酸酯從膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物的二酸和合成子LCH(R2)OC(O)X(R)a制備。L是一個(gè)離去基團(tuán)例如Cl，然而可以考慮用有機(jī)化學(xué)親核取代反應(yīng)中常用的任何離去基團(tuán)來(lái)代替Cl。具體地，離去基團(tuán)包括鹵離子(如Cl、Br和I)和磺酸酯(例如甲磺酸酯、苯磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。合成子可以通過(guò)使LCH(R2)OC(O)L與HOR反應(yīng)(制備碳酸酯合成子)或與HNR2反應(yīng)(制備氨基甲酸酯合成子)來(lái)制備。然后使合成子與選定的核苷酸類(lèi)似物(典型地為PMPA)反應(yīng)，生成所要的氨基甲酸酯或碳酸酯加合物。使合成子與核苷酸類(lèi)似物在典型的親核進(jìn)攻條件下(例如在Et3N/DMF中，在室溫下)反應(yīng)來(lái)制備氨基甲酸酯。使適當(dāng)?shù)暮铣勺优c核苷酸類(lèi)似物在一種有機(jī)堿(典型地為一種胺堿)的存在下反應(yīng)來(lái)制備碳酸酯。另外，可以使用隱性的離去基團(tuán)例如硫醚，它可以被活化，例如通過(guò)氧化而活化并直接與膦酸部分偶合。按照這種方式，使用其它離去基團(tuán)可以制備中間體，例如可以使用二苯基次膦酸及縮甲醛和糖基化化學(xué)中已知的其它離去基團(tuán)。
其中X＝N且R＝OR3的化合物可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)腛-烷基氨基甲酸鹵代烷基酯進(jìn)行烷基化來(lái)制備。N，O-二烷基羥胺是文獻(xiàn)中已知的，可以通過(guò)羥胺的烷基化或者醛或酮與烷基羥胺的還原氨化來(lái)制備。二烷基羥胺可以用適當(dāng)取代的氯代甲酸鹵代烷基酯在與制備未取代的氨基甲酸氯代甲基酯相似的條件下進(jìn)行?；瘉?lái)制備。然后可以用O-烷基氨基甲酸鹵代烷基酯使膦酸在碳酸酯和氨基甲酸酯所使用的條件下發(fā)生烷基化而得到藥物前體。當(dāng)然完全可以使用除氯之外的其它離去基團(tuán)。
在一種典型的方法中，本發(fā)明的碳酸酯化合物可以這樣制備通過(guò)使L-CHR2-O-C(O)-OR與(4)反應(yīng)、得到一種式(1)的化合物
反應(yīng)典型地分兩步連續(xù)進(jìn)行，其中先形成單酯，然后隨著反應(yīng)的延長(zhǎng)形成二酯。在這種情況下，單酯一般并不作為中間體分離出來(lái)。
為了制備含有不同碳酸酯或氨基甲酸酯官能團(tuán)的二酯，從早期的反應(yīng)中回收單酯中間體，然后使其與例如第二種L-CHR2-O-C(O)-OR試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而得到被不同于第一種的第二種酯取代的產(chǎn)物。
可以用至少約1.0當(dāng)量、典型地使用2當(dāng)量的L-CHR2-O-C(O)-OR來(lái)進(jìn)行碳酸酯的合成反應(yīng)。反應(yīng)在一種有機(jī)堿的存在下、在一種有機(jī)溶劑中、在大約4-100℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行大約4-72小時(shí)。合適的有機(jī)堿的例子包括三乙胺或Hunig氏堿。合適的有機(jī)溶劑的例子包括DMF、DMPU或NMP。
單酯或二酯產(chǎn)物用標(biāo)準(zhǔn)方法包括快速柱層析或鹽析法純化。用于純化的鹽和/或用于配制最終產(chǎn)物的鹽包括結(jié)構(gòu)式(1)或(1a)的二酯或單酯化合物的硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽或檸檬酸鹽或配合物。
用途本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物的一種或多種病毒感染，包括由DNA病毒、RNA病毒、皰疹病毒(CMV、HSV 1、HSV 2、VZV等)、逆轉(zhuǎn)錄病毒、肝DNA病毒(例如HBV)、乳頭瘤病毒、漢灘病毒、腺病毒和HIV引起的感染。其它可以用本發(fā)明的化合物治療的感染包括MSV、RSV、SIV、FIV、MuLV和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的嚙齒類(lèi)和其它動(dòng)物的感染?，F(xiàn)有技術(shù)描述了核苷酸類(lèi)似物的抗病毒特性，其母體藥物化合物與本發(fā)明的化合物享有共同的藥物特性。母體藥物的劑量、病毒靶標(biāo)和為了最好地進(jìn)攻感染位點(diǎn)而選擇的合適的給藥途徑是本領(lǐng)域中熟知的。合適劑量的確定是臨床醫(yī)生容易做的事情，要考慮本發(fā)明化合物的分子量，而且當(dāng)口服時(shí)，要考慮在動(dòng)物中的生物利用度或者在人類(lèi)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行推斷。本發(fā)明的化合物用于人類(lèi)抗病毒治療時(shí)，其口服劑量將在大約0.5-60mg/Kg/天的范圍，通常在大約1-30mg/Kg/天的范圍，典型地在大約1.5-10mg/Kg/天的范圍。
本發(fā)明的化合物也可以用作制備寡核苷酸探針檢測(cè)標(biāo)記物的中間體。使這些化合物水解，得到二酸、二磷?；漠a(chǎn)物，然后用常規(guī)的酶學(xué)方法或化學(xué)方法導(dǎo)入寡核苷酸中。從本發(fā)明的化合物導(dǎo)入的堿基將能夠參與堿基配對(duì)，因此基本上不干擾寡核苷酸與其互補(bǔ)序列的結(jié)合(E.De Clercq醫(yī)學(xué)病毒學(xué)綜述(Rev.Med.Virol.385-96 1993)。然而，如果本發(fā)明的化合物干擾含有類(lèi)似物的寡核苷酸與其互補(bǔ)序列的結(jié)合，那么本發(fā)明的化合物將任選性地作為3′-端堿基插入寡核苷酸中，3′-端是一個(gè)無(wú)害的位置，而且是寡核苷酸標(biāo)記的常規(guī)位點(diǎn)。插入寡核苷酸中的由核苷酸類(lèi)似物提供的糖苷配基可以用任何手段(例如NMR)來(lái)檢測(cè)或者通過(guò)與核苷酸類(lèi)似物的特異性抗體的結(jié)合來(lái)檢測(cè)。
藥物制劑本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上(即生理上)可接受的鹽(以后一并稱(chēng)為活性成分)通過(guò)任何適于待治療疾病的方式給藥，合適的給藥方式包括口服、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括眼、頰和舌下給藥)、陰道給藥和非腸胃給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外給藥)。一般地，本發(fā)明的化合物以口服方式給藥，但是如果一種化合物口服時(shí)沒(méi)有足夠的生物利用度，也可以用上述的任何一種其它方式給藥。
雖然活性成分可以以純的化合物形式給藥，然而優(yōu)選使它們以藥物制劑的形式存在。本發(fā)明的制劑包括至少一種上述定義的活性成分和一種或多種可接受的的載體及任選性使用的其它治療成分。就與制劑的其它成分的相容性方面來(lái)說(shuō)，載體必須是“可接受的”而且對(duì)病人無(wú)害。
制劑包括適用于局部或全身性給藥，包括口服、直腸給藥、鼻腔給藥、頰內(nèi)給藥、舌下給藥、陰道給藥和非腸胃給藥(包括皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外給藥)的制劑。制劑是單位劑量形式的，并且用制藥領(lǐng)域中熟知的方法制備。這些方法包括使活性成分與由一種或多種輔助成分構(gòu)成的載體結(jié)合的步驟。一般通過(guò)使活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體均勻而緊密地結(jié)合，然后必要時(shí)使產(chǎn)品成形來(lái)制備。
本發(fā)明的適于口服的制劑可以制成單個(gè)的每個(gè)含有預(yù)定數(shù)量的活性成分的單元(例如膠囊、扁囊劑或片劑)、粉末或顆粒、溶于水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液、或者油/水型液體乳劑或水/油型液體乳劑。活性成分也可以以大丸劑、藥糖劑或糊形式存在。
片劑可以通過(guò)壓制或模制而成，任選性地與一種或多種輔助成分一起壓制或模制。壓制的片劑可以通過(guò)在一種合適的機(jī)器中壓制一種自由流動(dòng)形式的(例如粉末或顆粒)任選性地與一種粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性的稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的活性成分而制成。模制的片劑可以通過(guò)在一種合適的機(jī)器中模壓用一種惰性的液體稀釋劑加濕的粉末狀化合物而制成。片劑可以任選性地為包衣的或刻有記號(hào)的，并且可以制成使其中的活性成分緩慢或控制釋放的形式。
用于眼或其它外組織(例如嘴和皮膚)的制劑優(yōu)選以含有一定量的活性成分(例如0.01-10％w/w(包括以0.1％w/w增加的0.1-5％范圍內(nèi)的活性成分，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，優(yōu)選0.2-3％w/w，最優(yōu)選0.5-2％w/w)的表皮用油膏或乳膏形式使用。當(dāng)把活性成分配制在油膏中時(shí)，可以把它與石蠟或可與水相混的油膏基材一起使用。另外，可以把活性成分與一種油/水型乳油基材配制在乳油中。
如果需要的話，乳油基材的水相可以包含例如至少30％w/w的多元醇即含有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部用的制劑最好包含一種能促進(jìn)活性成分通過(guò)皮膚或其它作用表面的吸收或滲透的化合物。這種皮膚滲透促進(jìn)劑包括二甲基亞砜和相關(guān)的類(lèi)似物。
本發(fā)明乳液的油相可以是由已知的成分按照已知的方式構(gòu)成的。雖然該油相可以僅僅包含一種乳化劑，但是它最好包含至少一種乳化劑與一種脂肪或油的混合物或者至少一種乳化劑與一種脂肪和一種油的混合物。優(yōu)選地，包含一種親水性乳化劑和一種作為穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。也優(yōu)選同時(shí)包含一種脂肪和一種油。含有或不含有穩(wěn)定劑的乳化劑一起組成了乳化性蠟，該蠟與油和脂肪一起構(gòu)成了乳化性油膏基材，后者形成了乳膏制劑的油分散相。
適用于本發(fā)明的制劑的乳化劑和乳液穩(wěn)定劑包括土溫60、斯班80(Span80)、十六烷基十八烷醇、苯甲醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉。
適用于制劑的脂肪和油是根據(jù)達(dá)到所要的化妝性能而選擇的。因此，乳膏優(yōu)選為非油脂性的、不產(chǎn)生污漬的、可洗滌的具有適當(dāng)稠度從而避免從管子或其它容器中泄漏出來(lái)的產(chǎn)品。可以使用直鏈的或支鏈的、一元或二元的烷基酯，例如異己二酸二酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂酸丙二醇二酯、十四烷酸異丙基酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙基酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、或稱(chēng)為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物，優(yōu)選后面三種。根據(jù)所要求的性能，這些酯可以單獨(dú)使用或組合使用。或者，可以使用高熔點(diǎn)的脂，例如白色的軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。
適用于向眼睛局部給藥的制劑還包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于一種合適的載體中、特別是活性成分的水性溶劑中。在這樣的制劑中，合適的活性成分濃度為0.01-20％，在一些實(shí)施方案中為0.1-10％，在其它實(shí)施方案中為大約1.0％w/w。
適用于在口腔中局部給藥的制劑包括在調(diào)味劑基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性成分的糖錠劑、在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)中含有活性成分的錠劑和在合適的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
用于直腸給藥的制劑可以是含有適當(dāng)基質(zhì)(例如包含可可油或水楊酸鹽)的栓劑。適用于鼻腔給藥或吸入法給藥而且載體為固體的制劑包括例如顆粒尺寸為1-500μm(包括尺寸在20-500μm范圍內(nèi)增幅為5μm的顆粒，例如30μm、35μm的顆粒等)的粉末。其中載體為液體的、用于以例如鼻腔噴霧或鼻滴給藥的合適制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。適用于氣溶膠給藥的制劑可以按照常規(guī)的方法制備，并且可以與其它治療劑一起給藥。吸入法治療可以很容易地通過(guò)帶有劑量刻度的吸入器給藥。
適用于陰道給藥的制劑可以制成陰道栓、綿塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴劑，這些制劑除了含有活性成分外還含有本領(lǐng)域所熟知的合適的載體。
適用于非腸胃給藥的制劑是無(wú)菌的，并且包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與要接受治療者的血液保持等滲的溶質(zhì)的水性和非水性的注射液；及可以包含懸浮劑和增稠劑的無(wú)菌的水懸浮液和非水懸浮液。制劑可以制成單劑量或多劑量的包裝，例如密封的安瓿和帶有彈性塞子的小瓶，并且可以在冷凍干燥的條件下貯存，在使用前只需要加入無(wú)菌的液體載體例如注射用水即可?，F(xiàn)制現(xiàn)用的注射用溶液或懸浮液可以用無(wú)菌的前面所述的粉末、顆粒和片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是前述的含有每日劑量或每日亞單位劑量或其適當(dāng)分?jǐn)?shù)之活性成分的制劑。
根據(jù)所涉及的制劑類(lèi)型，本發(fā)明的制劑除了含有上述具體提到的成分外，還可以包含本領(lǐng)域中常用的其它試劑，例如適用于口服的制劑可以包含調(diào)味劑。
本發(fā)明還提供包含至少一種上述的活性成分和一種獸醫(yī)用載體的獸藥組合物。
獸醫(yī)用載體是用于把獸藥組合物向貓、狗、馬、兔子和其它動(dòng)物給藥的材料，并且可以是惰性的或獸醫(yī)領(lǐng)域中可以接受的、與活性成分相容的固體、液體或氣體材料。這些獸藥組合物可以通過(guò)口服、非腸胃途徑或其它所希望的給藥途徑給藥。
本發(fā)明的化合物可用于提供含有基質(zhì)或吸附材料和作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物的、控制釋放的藥物制劑，其中活性成分的釋放可以被控制和調(diào)節(jié)，從而減少給藥次數(shù)或者改善化合物的藥代動(dòng)力學(xué)或毒理學(xué)性質(zhì)。其中單個(gè)的藥劑單元含有一種或多種本發(fā)明的化合物的適用于口服的控制釋放制劑可以按照常規(guī)的方法制備。
本文中所有的引用文獻(xiàn)都并入本文作為參考。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明但不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例實(shí)施例1PMPA的合成
方法概要PMPA按照下列方法制備通過(guò)催化氫化把(S)-縮水甘油還原為(R)-1，2-丙二醇，然后與碳酸二乙酯反應(yīng)，得到(R)-1，2-亞丙基碳酸酯。使該碳酸酯與腺嘌呤和催化量的一種堿(例如氫氧化鈉)反應(yīng)，得到(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，該產(chǎn)物不需分離，與烷氧基鋰(烷基含有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，例如正己氧基鋰、正戊氧基鋰、正丁氧基鋰、異丁氧基鋰、叔丁氧基鋰、正丙氧基鋰、異丙氧基鋰、乙氧基鋰、甲氧基鋰)和對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(通過(guò)使亞膦酸二乙酯和多聚甲醛反應(yīng)，然后原位將產(chǎn)物對(duì)甲苯磺酸化而制備)反應(yīng)。用溴代三甲基甲硅烷使所得的(R)-9-[2-二乙基膦酰甲氧基丙基]腺嘌呤脫酯，得到粗的PMPA，然后通過(guò)調(diào)節(jié)pH從水中沉淀來(lái)純化。產(chǎn)物進(jìn)一步用水重結(jié)晶而純化，制得PMPA一水合物。
該方法在步驟1中使用少量的堿(例如氫氧化鈉)，與缺乏堿的同樣的反應(yīng)相比，本方法使反應(yīng)速率增大大約10倍。步驟1還使用氫氣代替原位產(chǎn)生氫的試劑(例如HCO2NH4)。該方法在步驟4b中使用烷氧基鋰，它在加入反應(yīng)混合物中時(shí)溫和地放熱。用高活性的堿(例如NaH)引起放熱反應(yīng)并在反應(yīng)中產(chǎn)生氫氣，難以控制。因此，使用NaH比使用烷氧基鋰需要更多的勞動(dòng)和操心。而且，與使用NaH得到的產(chǎn)物相比，使用烷氧基鋰堿得到副產(chǎn)物方面得到改善的產(chǎn)品，例如起始物料量低或過(guò)度烷基化的產(chǎn)品常常是因?yàn)槭褂昧送檠趸嚒?br> 如果需要的話，下列方法的規(guī)?？梢园幢壤s小或擴(kuò)大。反應(yīng)式和方法步驟描述了(R)-PMPA的合成。可以使用手性不純的原料(例如(R，S)-縮水甘油)來(lái)實(shí)現(xiàn)該方法，得到中間體或最終產(chǎn)物的手性混合物。
如果需要的話，可以擴(kuò)大或縮小該方法步驟的規(guī)模。反應(yīng)式和方法步驟描述了(R)-雙(POC)PMPA的合成?？梢允褂檬中圆患兊脑?例如(R，S)-縮水甘油)來(lái)實(shí)現(xiàn)該方法，得到中間體的手性混合物，例如1，2-亞丙基碳酸酯、PMPA或雙(POC)PMP的手性混合物。
步驟1.(R)-1，2-丙二醇把(S)-縮水甘油(1.0kg，13.5mol)加入含有(i)惰性的(例如氮?dú)?氣氛和(ii)被攪拌的5％鈀/活性炭(50％濕)催化劑(100g)在含有2％摩爾氫氧化鈉的變性乙醇(7.85kg EtOH和54g 16.7％的NaOH溶液)中的懸浮液的反應(yīng)器中。在加入(S)-縮水甘油之前，通常把包含催化劑和乙醇溶液的惰性氣體下的反應(yīng)器內(nèi)容物冷卻到0℃(通常大約-5至5℃)。然后在不高于25℃下把不大于20psi的氫氣通入含有反應(yīng)物的惰性氣體保護(hù)的反應(yīng)容器中，攪拌混合物大約4-5小時(shí)，直到不再消耗氫氣為止。用TLC來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成(痕量或沒(méi)有剩余(S)-縮水甘油)。然后過(guò)濾混合物，例如用硅藻土(大約150g)過(guò)濾以除去固體，在不高于50℃下真空濃縮濾液，直到不再收集到揮發(fā)物或收集揮發(fā)物的速度很慢時(shí)停止，得到一種含有粗產(chǎn)物的油狀物。該粗產(chǎn)物可以直接用于下一步中，標(biāo)題化合物的產(chǎn)率大約為100％。
步驟2.(R)-1，2-亞丙基碳酸酯把碳酸二乙酯(1.78kg，15.1mol)和變性乙醇中的乙醇鈉(210g的21％w/w乙醇鈉的乙醇溶液)加入到(R)-1，2-丙二醇(1.0kg，根據(jù)上述步驟1中所用的(S)-縮水甘油數(shù)量計(jì)算的理論值)，把溶液加熱到80-150℃以蒸去乙醇。如果需要使反應(yīng)完全，則再向反應(yīng)混合物中加入碳酸二乙酯(0.16kg)，然后蒸餾除去乙醇。用TLC來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成，顯示只有痕量的(R)-1，2-丙二醇或檢測(cè)不到(R)-1，2-丙二醇。在120℃和10-17mmHg下分級(jí)蒸餾，得到無(wú)色液體狀標(biāo)題化合物，經(jīng)GC分析，產(chǎn)品純度典型地為96％或更高。
步驟3.對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯在一個(gè)含有惰性氣氛(例如氮?dú)?的反應(yīng)器中，在87℃下加熱亞磷酸二乙酯(0.80kg)、多聚甲醛(0.22kg)和三乙胺(0.06kg)在甲苯(0.11kg)中的混合物大約2小時(shí)，然后回流大約1小時(shí)直到反應(yīng)完成，根據(jù)TLC監(jiān)測(cè)顯示只有痕量的亞磷酸二乙酯或檢測(cè)不到亞磷酸二乙酯。反應(yīng)期間保持惰性氣氛。為了溫和地進(jìn)行反應(yīng)，需要使用甲苯，否則的話可能會(huì)發(fā)生爆炸?？梢匀芜x地用1HNMR來(lái)證實(shí)反應(yīng)的完成(不再檢測(cè)到亞磷酸二乙酯在δ8.4-8.6ppm處的峰)。把溶液冷卻到大約1℃(典型地大約-2至4℃)，加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.0kg)，然后在大約5℃下緩慢加入三乙胺(0.82kg)(放熱)同時(shí)保持溫度不超過(guò)大約10℃(典型地0-10℃)。把所得的混合物溫?zé)岬?2℃并攪拌至少大約5小時(shí)(典型地大約4.5-6.0小時(shí))，直到TLC顯示反應(yīng)完成(只檢測(cè)到痕量的對(duì)甲苯磺酰氯或檢測(cè)不到對(duì)甲苯磺酰氯)為止，并任選性地用1HNMR來(lái)證實(shí)(不再檢測(cè)到對(duì)甲苯磺酰氯在δ7.9處的二重峰)。過(guò)濾除去固體，用甲苯(0.34kg)洗滌。合并的洗滌液和濾液用水洗滌兩次(每次1.15kg)，或者任選性地依次用水(1.15kg)、5％碳酸鈉水溶液(3.38kg)洗滌，然后用水(1.15kg)洗滌兩次。每次洗滌完后，簡(jiǎn)單搖振反應(yīng)器內(nèi)容物，靜置，然后倒去下層的水層。如果反應(yīng)中產(chǎn)生了乳液，可以先向有機(jī)相/水混合物中加入鹽水(0.23kg水中含有0.08kg NaCl)，然后搖振反應(yīng)器內(nèi)容物，使固體沉降，棄去下層的水層。在不超過(guò)50℃下真空蒸餾有機(jī)相(在110℃下LOD不超過(guò)10％，用KF滴定的水含量不超過(guò)0.3％)，得到60-70％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物的油狀物，純度大約為85-95％，不含有甲苯。
步驟4.(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在一個(gè)含有惰性氣氛(例如氮?dú)?的反應(yīng)器中，在大約130℃下(典型地大約125-138℃)把腺嘌呤(1.0kg)、氫氧化鈉(11.8kg)、(R)-1，2-亞丙基碳酸酯(0.83kg)和N，N-二-甲基甲酰胺(6.5kg)的混合物加熱大約18-30小時(shí)，直到反應(yīng)完成，任選性地根據(jù)面積歸一化的HPLC檢測(cè)到的剩余腺嘌呤不超過(guò)大約0.5％。把所得的混合物冷卻到大約25℃、典型地大約20-30℃，其含有階段I的中間體(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤，這時(shí)該中間體可能會(huì)沉淀出來(lái)。冷卻后，向該階段I中間體中加入2.0M的叔丁醇鋰(3.62kg)的四氫呋喃溶液，在溫和的放熱下制得(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤的鋰鹽。用對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(1.19kg)處理該淤漿，混合物在大約32℃、典型地大約30-45℃和攪拌下加熱至少大約2小時(shí)(典型地大約2-3小時(shí))，在加熱期間混合物變?yōu)榫嗟?。再次加入?duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(1.43kg)，混合物在大約32℃、典型地大約30-45℃的溫度下攪拌至少大約2小時(shí)(典型地大約2-3小時(shí))。再加入2.0M的叔丁醇鋰(0.66kg)的四氫呋喃溶液，再加入對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(0.48kg)兩次，每次加完后在大約32℃的溫度下攪拌混合物至少約2小時(shí)。任選性地根據(jù)面積歸一化的HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成，顯示剩余的階段I中間體不超過(guò)大約10％。如果反應(yīng)不完全，再加入2.0M的叔丁醇鋰(0.33kg)的四氫呋喃溶液和對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(0.24kg)，反應(yīng)混合物在大約32℃的溫度下至少保溫大約2小時(shí)，以使反應(yīng)完全。然后使混合物冷卻到大約25℃(典型地大約20-40℃)，然后加入冰乙酸(0.5kg)。所得的混合物在大約29mm Hg真空下在最高大約80℃的混合物溫度下真空濃縮。把殘留物冷卻到大約50℃(典型地大約40-60℃)，加入水(1.8kg)，再用水(1.8kg)沖洗反應(yīng)混合物，溶液用二氯甲烷(大約35kg)連續(xù)萃取12-48小時(shí)，其中在大約5小時(shí)和大約10小時(shí)的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰乙酸(0.2kg)。任選性地根據(jù)歸一化的HPLC面積監(jiān)測(cè)萃取的完成，顯示水相中剩余的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤不超過(guò)大約7％。合并的二氯甲烷萃取液先在大氣壓下濃縮，然后在真空下在不超過(guò)大約80℃的萃取物溫度下濃縮，得到粘稠的橙色油狀的標(biāo)題化合物。用重量歸一化的HPLC測(cè)得的標(biāo)題化合物的產(chǎn)率為大約40-45％，用面積歸一化的HPLC測(cè)得的純度典型地為60-65％。濃縮后，標(biāo)題化合物的實(shí)際重量大約為理論重量的1.6倍(或預(yù)期產(chǎn)率的3.8倍)。多出的重量測(cè)定值歸因于雜質(zhì)和/或連續(xù)萃取和濃縮后剩余的溶劑。
步驟5.(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品在冷卻下，把溴代三甲基甲硅烷(1.56kg)加入含有粗的(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(1.0kg，根據(jù)上述步驟4中的腺嘌呤的加入量計(jì)算)和乙腈(0.9kg)的反應(yīng)器中，保持溫度不超過(guò)大約50℃。用乙腈(0.3kg)沖洗整個(gè)裝置，混合物在60-75℃和不使反應(yīng)器內(nèi)容物飛濺的中等攪拌下回流大約2-4小時(shí)。根據(jù)面積歸一化的HPLC檢測(cè)反應(yīng)的完成，顯示剩余的一乙基PMPA和二乙基PMPA的總量不超過(guò)大約3％。如果反應(yīng)不完全，再向反應(yīng)器中加入溴代三甲基甲硅烷(0.04kg)，反應(yīng)混合物在中等攪拌下至少回流大約1小時(shí)。通過(guò)先在大氣壓下在不高于大約70℃下蒸餾，然后在真空下(大約24-27mmHg)在不高于大約70℃下蒸餾來(lái)除去揮發(fā)物。然后把反應(yīng)器冷卻到大約20℃、典型地大約15-25℃，向殘留物中加入水(1.9kg)(加水時(shí)放熱)，同時(shí)保持溫度不超過(guò)大約50℃。把混合物冷卻到20℃，在攪拌下用二氯甲烷(1.7kg)洗滌大約30分鐘。分離出的水相通過(guò)1μm的筒式過(guò)濾器過(guò)濾，用水(3.2kg)稀釋?zhuān)訜岬酱蠹s40℃(典型地大約35-50℃)，用氫氧化鈉水溶液(大約0.15kgNaOH的50％溶液)把pH調(diào)節(jié)到大約1.1(典型地大約0.9-1.3)，同時(shí)保持溫度在大約45℃。向混合物中加入PMPA種晶，用50％氫氧化鈉水溶液(大約需要0.15kg的NaOH)把pH調(diào)節(jié)到大約2.8(典型地大約2.6-3.0)，同時(shí)保持溫度在大約45℃(典型地大約35-50℃)。在慢速到不飛濺內(nèi)容物的中速攪拌下，用大約3-20小時(shí)把溶液冷卻到大約22℃(典型地大約15-25℃)，在這期間，在大約35℃下產(chǎn)物應(yīng)當(dāng)開(kāi)始沉淀。把淤漿的pH調(diào)節(jié)到大約3.2(典型地大約3.1-3.3)，通常用50％氫氧化鈉水溶液或者如果需要的話用濃鹽酸調(diào)節(jié)。把淤漿冷卻到大約5℃、典型地大約0-10℃，在該溫度范圍緩慢攪拌至少大約3小時(shí)。過(guò)濾收集固體，依次用冷水(0.35kg)和丙酮(0.3kg)洗滌，得到粗的PMPA的溫固體，純度典型地為大約97％。把產(chǎn)物加熱到大約50℃并真空干燥到水含量低于10％。根據(jù)前一合成步驟中所使用的腺嘌呤的量(假定產(chǎn)率為100％)而不是從可能含有其它化合物的粗二乙基PMPA的凈重量來(lái)計(jì)算二乙基PMPA的量。
步驟6.純的(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤在中高速攪拌下，把粗的PMPA(1.00kg，校正了含水量)(步驟5的產(chǎn)物)在水中的懸浮液加熱到大約100℃(典型地大約95-110℃)，直到所有的固體都溶解，趁熱過(guò)濾使所得的溶液澄清，再用熱水洗滌(1kg，大約95-110℃)。把濾液加熱到100℃，然后在慢速攪拌下冷卻，先用3-5小時(shí)冷卻到大約30℃(典型地大約20-25℃)，然后繼續(xù)冷卻到大約10℃(典型地大約5-15℃)。在大約10℃下保溫至少3小時(shí)后，過(guò)濾收集固體，然后依次用冷水(1.5kg，大約0-10℃)和丙酮(1kg)洗滌。在真空下和大約50℃(典型地大約40-60℃)下把濕的濾餅干燥到水含量大約為5.9％(典型地大約3.9-7.9％)，得到純的PMPA一水合物。根據(jù)面積歸一化和重量歸一化的HPLC測(cè)得的產(chǎn)品純度典型地為98％或更高。如果產(chǎn)品純度不滿意，可以通過(guò)重復(fù)進(jìn)行本步驟來(lái)再次純化產(chǎn)物。
任選性的重結(jié)晶通過(guò)把懸浮液加熱到95-100℃使0.75g的PMPA(制備A)從H2O(11.3ml，15∶1重量比)中重結(jié)晶。冷卻到室溫后，把結(jié)晶的PMPA放在冷凍器中冷凍。3小時(shí)后，在裝有TyvekTM的粗多孔玻璃濾器上過(guò)濾，濾餅用冰冷的水和丙酮洗滌并風(fēng)干到恒重，得到飛揚(yáng)性白色固體(制備B)，回收到0.64kg(85.3％)。HPLC顯示PMPA純度為98.5-98.9％，沒(méi)有觀察到14.7分鐘處的雜質(zhì)。重結(jié)晶的母液(1039-91-23)顯示有純度為71.4％的PMPA，主要雜質(zhì)在4.8分鐘(26.9％)處，可能是溶劑。14.7分鐘處的雜質(zhì)＝0.05％。
將制備B的PMPA在加熱到95-100℃的9.6ml(15∶1的重量比)水中重結(jié)晶。冷卻到室溫后，把結(jié)晶的PMPA放在冷凍器中冷凍過(guò)夜。在裝有TyvekTM的粗多孔玻璃濾器上過(guò)濾，濾餅用冰冷的水和丙酮洗滌，然后吸干到恒重，得到飛揚(yáng)性白色固體(制備C)，回收到0.52kg(81.3％)。HPLC(JH52807，JH52810)顯示PMPA純度為99.3-99.5％，在19分鐘處的最大雜質(zhì)＝0.22％。重結(jié)晶的母液顯示有純度為64.9％的PMPA，在14.7分鐘處有0.01％的雜質(zhì)，在19分鐘處有0.09％的雜質(zhì)。
使制備C的PMPA(0.50g)從大約7.5ml的沸水(15∶1的重量比)中重結(jié)晶。冷卻到室溫后，在裝有TyvekTM的粗多孔玻璃濾器上過(guò)濾PMPA，濾餅用冰冷的水和丙酮洗滌，然后吸干，得到飛揚(yáng)性白色固體(制備D)，濃縮濾液也得到白色的固體(制備E)。
回收濾餅0.41g(82％)，濾液0.08g，合并后＝0.49g(98％)。HPLC分析顯示濾液(制備E)純度為99.9％。按照這種方式制備的PMPA被用于生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。
步驟7.雙(POC)PMPA富馬酸鹽在一個(gè)含有惰性氣氛(例如氮?dú)?的反應(yīng)器中，把1-甲基-2-吡咯烷酮(4.12kg)、PMPA一水合物(1.00kg)、三乙胺(0.996kg)的混合物攪拌大約15-45分鐘、典型地大約30分鐘，然后加入碳酸氯甲基-2-丙基酯(2.50kg)，把混合物加熱到大約55-65℃、典型地大約60℃，在不飛濺下攪拌內(nèi)容物大約3-6小時(shí)、典型地大約4小時(shí)，直到反應(yīng)完成，如任選性的面積歸一化HPLC檢測(cè)的結(jié)果顯示(存在不超過(guò)15％的單(POC)PMPA)?；旌衔镉靡宜岙惐?10.72kg)稀釋?zhuān)M快地冷卻到大約15-30℃、典型地大約25℃，使反應(yīng)器內(nèi)容物保持在15-30℃、典型地大約25℃，攪拌混合物大約20-60分鐘、典型地大約30分鐘。過(guò)濾除去固體，用乙酸異丙基酯(4.44kg)洗滌，在大約15-30℃、典型地大約25℃和中速攪拌以免形成乳液的條件下，用水(3.28kg)萃取合并的有機(jī)相大約1-10分鐘，然后分離各相。合并的水相用乙酸異丙基酯(3.56kg)反萃取(大約15-30℃、典型地大約25℃)。合并所有的有機(jī)相，在大約15-30℃、典型地大約25℃和中速攪拌以免形成乳液的條件下，用水(2.20kg)洗滌大約1-10分鐘，然后在大約25-43℃但是不超過(guò)45℃下，在真空(大約26.5-28"Hg)下，把合并的有機(jī)相濃縮到其最初體積的約30％(大約10-12L/kg的PMPA一水合物)。用1μm的管線內(nèi)濾器進(jìn)行拋光過(guò)濾后，在大約20-38℃但是不高于40℃和真空(大約28"Hg)下再濃縮有機(jī)相，直到剩下淡黃色的油狀物。在劇烈攪拌下，用大約0.5-2.0小時(shí)把該油狀物溶于溫?zé)岬?大約45-55℃，典型地大約50℃)富馬酸(0.38kg)的2-丙醇(6.24kg)溶液中，直到固體溶解。然后任選性地用1μm的管線內(nèi)濾器過(guò)濾該溫?zé)岬娜芤?，同時(shí)盡量減少溶液的冷卻。在大約34-50℃、典型地大約40℃下用最小攪拌速率攪拌濾液，得到一均勻的溶液。在最小攪拌下，用大約30分鐘把所得的溶液冷卻到大約30-33℃、典型地大約32℃，任選性地接種少量的雙(POC)PMPA富馬酸鹽(大約100mg)，然后用大約1-2小時(shí)、典型地大約1小時(shí)把溶液冷卻到大約12-18℃、典型地大約15℃。如果在加入晶種前結(jié)晶已開(kāi)始形成，則可以不需要晶種。當(dāng)溶液被冷卻時(shí)，晶體可以在大約12-33℃的范圍內(nèi)形成。如果進(jìn)一步冷卻溶液(例如冷卻到大約-10℃-大約11℃)，結(jié)晶可以在更低的溫度下發(fā)生。當(dāng)結(jié)晶開(kāi)始形成時(shí)，中斷攪拌。使混合物在大約15℃下靜置至少大約12小時(shí)、典型地大約12-30小時(shí)。過(guò)濾(Tyvek)所得的淤漿，濾餅用預(yù)先混合的乙酸異丙基酯(0.70kg)的丁醚(2.44kg)溶液(1∶4的v/v)洗滌.濾餅在不超過(guò)40℃下真空干燥大約1-3天，任選性地把干燥后的產(chǎn)物研磨(裝有0.050"篩子的Fitzmill M5A)，得到雙(POC)PMPA富馬酸鹽的白色細(xì)末結(jié)晶，純度大約為97.0-99.5％。
實(shí)施例2碳酸(烷基、氯代甲基)酯的制備
在氬氣氣氛下，把醇(73mmol)和氯代甲酸氯代甲基酯(Fluka，6.23ml，70mmol)的乙醚溶液冷卻到0℃。在攪拌下用10分鐘滴加吡啶(5.7ml，70mmol)。溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)岬绞覝兀贁嚢?小時(shí)。過(guò)濾乙醚溶液，用1M HCl洗滌，通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮?？焖偈┘?.1乇的真空，以85-95％的產(chǎn)率得到碳酸(烷基、氯代甲基)酯。碳酸(乙基、氯代甲基)酯有一定程度的揮發(fā)性，不能長(zhǎng)久地留在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，否則產(chǎn)率將受損(87-35％)。
實(shí)施例3PMPA的(雙乙氧羰基氧基甲基)酯的制備
把無(wú)水PMPA(5g，16mmol)和DIEA(Hunig堿)(11.5ml，66mmol)加入無(wú)水DMF(50ml)中，然后加入碳酸氯代甲基酯(49mmol)，在氫氣氣氛下和快速的機(jī)械攪拌下，把懸浮液加熱到50℃。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物變?yōu)槌吻宓?，把溫度降低?5℃，攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去DMF，混合物在二氯甲烷和水之間分配。二氯甲烷層通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷，用硅膠柱層析(150gSiO2)純化，用0、3、6、9、12、15、18％(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各500ml洗脫，然后用2000ml的21％的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫，合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物。
實(shí)施例4PMPA的雙(正丁氧羰基氧基甲基)酯的制備
碳酸(丁基、氯代甲基)酯。在氬氣氣氛下，把丁醇(50mmol)和氯代甲酸氯代甲基酯(4.5ml，50mmol)的乙醚(200ml)溶液冷卻到0℃。在攪拌下，用5分鐘滴加吡啶(5.7ml，50mmol)。溶液在0℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)岬绞覝?，再攪?小時(shí)。過(guò)濾該乙醚溶液，用1M HCl洗滌，然后用水洗滌兩次，通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到碳酸(丁基、氯代甲基)酯(7g，85％)。PMPA碳酸二丁基酯。把無(wú)水PMPA(4g，13mmol)和DIEA(10.5ml，60mmol)加入無(wú)水DMF(40ml)中，然后加入碳酸(丁基、氯代甲基)酯(40mmol)，在室溫下攪拌該懸浮液48小時(shí)。然后在50℃下加熱混合物18小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去DMF，混合物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之間分配。二氯甲烷層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(150g SiO2)上。用1000ml的二氯甲烷洗脫，用0、3、6、9、12、15、18％(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各500ml洗脫，然后用2000ml的21％的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物。
實(shí)施例5PMPA的雙(正丙氧羰基氧基乙基)酯的合成
碳酸(丙基、1-氯代乙基)酯的制備。在氫氣氣氛下，把丙醇(70mmol)和氯代甲酸1-氯代乙基酯(7.6ml，70mmol)的乙醚(200ml)溶液冷卻到0℃。在攪拌下，用5分鐘滴加吡啶(70mmol)。溶液在0℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)岬绞覝?，再攪?.5小時(shí)。過(guò)濾該乙醚溶液，用1M HCl洗滌，然后用水洗滌兩次，通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到碳酸(丙基、1-氯代乙基)酯(9.8g，84％)。在氬氣氣氛下，把無(wú)水PMPA(0.3g，1mmol)和DIEA(0.7ml，4mmol)加入無(wú)水DMF(2ml)中，然后加入碳酸(丙基、1-氯代乙基)酯(30mmol)，在50℃下攪拌該懸浮液20小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去DMF，混合物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之間分配。二氯甲烷層通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(25g SiO2)。用100ml的二氯甲烷洗脫，用3、6、9、12、15、18％(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各50ml洗脫，然后用200ml的21％的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物。
實(shí)施例6碳酸(氯代甲基、異丙基)酯的合成向冷的(大約10℃)氯代甲酸氯代甲基酯(65ml)的乙醚(1.4ml)溶液中加入異丙醇(56ml)，然后滴加吡啶(60ml)。加完后移去冷卻浴，把反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入含有冷水(100ml)的分液漏斗中。分出乙醚層，用水(100ml×2)洗滌，然后通過(guò)硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，得到碳酸(氯代甲基、異丙基)酯(107g，95％)。按照相似的方法合成碳酸(氯代甲基、異丁基)酯、碳酸(氯代甲基、新戊基)酯、碳酸(氯代甲基、叔丁基)酯和碳酸(氯代甲基、3-戊基)酯。
實(shí)施例7PMPA的雙(異丙氧羰基氧基甲基)酯的合成在50℃和攪拌下，向PMPA(7.26g，0.026mmol)在DMF(100ml)中的懸浮液中加入Et3N(10.8ml，0.0778mmol)。反應(yīng)混合物變?yōu)榫?，向反?yīng)混合物中加入碳酸(氯代甲基、異丙基)酯(12.1g，0.0778mmol)，在50℃(油浴溫度)下連續(xù)攪拌20小時(shí)。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物在硅膠柱上層析。用10％異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫，除去所有的非極性雜質(zhì)。再用同樣的溶劑混合物洗脫，得到1.3g(大約10％)的前藥。
實(shí)施例8PMPA的雙(異丙氧羰基氧基甲基)酯的合成在攪拌下，向PMPA(1g，3.57mmol)在DMF(5ml)中的懸浮液中加入Et3N(1.5ml，10.71mmol)和碳酸(氯代甲基、異丙基)酯(1.67g，10.71mmol)。然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并過(guò)濾。濾液用水(2×50ml)洗滌，最后用鹽水(10ml)洗滌。所得的粗產(chǎn)物在真空下除去溶劑并干燥。把得到的油狀物溶于異丙醇(7ml)，加入檸檬酸(260mg)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后冷卻到0℃。使產(chǎn)物結(jié)晶并過(guò)濾結(jié)晶、干燥。熔點(diǎn)76-81℃。
實(shí)施例9氨基甲酸氯代甲基酯的制備
用5分鐘的時(shí)間，向冷的(0℃)氯代甲酸氯代甲基酯(25ml)的二氯甲烷(45ml)溶液中滴加胺(24mmol)、DIEA(30mmol)和DMAP(0.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。用1.5小時(shí)把溶液溫?zé)岬绞覝?。然后把溶液稀釋到乙酸乙?100ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、1M HCl和飽和的氯化鈉溶液洗滌。然后通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾、蒸發(fā)，得到所要的氨基甲酸氯代甲基酯。
實(shí)施例10PMPA的雙(嗎啉代基羰氧基甲基)酯的合成
把無(wú)水PMPA(0.3g，1mmol)和DIEA(1ml，6mmol)加入無(wú)水DMF(2ml)中，然后加入嗎啉代基甲酸氯代甲基酯(3mmol)。將該懸浮液在室溫下攪拌3天。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷/異丙醇和0.1M檸檬酸鹽緩沖液(pH6)之間分配。二氯甲烷層用水洗滌，通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(5g的SiO2)。用0、3、6、9、12、15、18％(v/v)的異丙醇的二氯甲烷溶液各25ml洗脫，然后用100ml的21％的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物。
實(shí)施例11PMPA的雙(哌啶子基羰氧基甲基)酯的合成
把無(wú)水PMPA(0.3g，1mmol)和DIEA(0.7ml，4mmol)加入無(wú)水DMF(2ml)中。然后加入哌啶子基甲酸氯代甲基酯(3mmol)，將該懸浮液在室溫下攪拌3天。再次加入DIEA(4mmol)和哌啶子基甲酸氯代甲基酯(100μl)，把反應(yīng)混合物攪拌27小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在二氯甲烷/異丙醇和0.1M檸檬酸鹽緩沖液(pH6)之間分配。二氯甲烷層通過(guò)硫酸鎂干燥、過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。把殘留物溶于二氯甲烷中，上樣于硅膠柱(5g的SiO2)。用0、3、6、9、12、15、18％(v/v)異丙醇的二氯甲烷溶液各25ml洗脫，然后用100ml的21％的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)，得到所要的產(chǎn)物。
實(shí)施例12
其它的氨基甲酸酯中間體向氯代甲酸氯代甲基酯(4.16ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入叔丁胺(4.9ml)和質(zhì)子捕獲劑(10g)。把反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后倒入含有冷的0.5N HCl(100ml)的分液漏斗中。分出二氯甲烷層，用水(100ml×2)洗滌，然后通過(guò)硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到叔丁基氨基甲酸氯代甲基酯(8g)。正丁基氨基甲酸氯代甲基酯(R＝正丁基)和二甲基氨基甲酸氯代甲基酯(R＝甲基)用同樣的方法制備。
實(shí)施例13其它PMPA的烷基氨基甲酰氧基甲基酯前藥的制備在攪拌下，向PMPA(4.51g，0.016mol)在DMF(50ml)中的懸浮液中加入Et3N(6.7ml，0.048mol)。反應(yīng)混合物變?yōu)榫?，向該反?yīng)混合物中加入叔丁基氨基甲酸氯代甲基酯(8g，0.048mmol)，在室溫下連續(xù)攪拌3天。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析純化，用10％的異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫所有的極性小的雜質(zhì)，再用同樣的溶劑混合物洗脫，得到前藥(1.25g)。正丁基氨基甲酸酯和甲基氨基甲酸酯用同樣的方法從前一實(shí)施例中的中間體制備。
實(shí)施例14PMPA碳酸酯的化學(xué)穩(wěn)定性在pH7.4和37℃下，在總離子強(qiáng)度為0.15M(用KCl調(diào)節(jié))的10mM緩沖液(NaH2PO4和Na2HPO4)中研究了PMPA碳酸酯的溶液穩(wěn)定性。通過(guò)在37℃下把200μl的一種PMPA碳酸酯儲(chǔ)存溶液(大約1mg/ml的DMSO溶液)加入10ml預(yù)先平衡的緩沖液中來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。在特定的時(shí)間點(diǎn)取樣并用HPLC分析。化學(xué)t1/2用在特定的pH下使50％的碳酸酯水解所需要的小時(shí)數(shù)來(lái)表示。
實(shí)施例15獵犬口服PMPA和PMPA碳酸酯的生物利用度通過(guò)分析PMPA(9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤)和PMPA碳酸酯來(lái)測(cè)定劑量對(duì)獵犬PMPA藥代動(dòng)力學(xué)的影響、特別是給獵犬口服藥物后，測(cè)定PMPA的生物利用度。
PMPA一水合物由Gilead Sciences合成。磷酸氫四丁基銨(TBAHP)從Fluka(Ronkonkoma，NY)得到。乙腈從Baxter(Muskegon，MI)得到。磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀和乙酸鈉三水合物從Mallinckrodt(Paris，KY)得到。氯代乙醛和三氟乙酸(TFA)從Aidrich(Milwaukee，WI)得到。
用作標(biāo)準(zhǔn)品的靜脈制劑是含有50mg/ml PMPA的等滲水溶液。把化合物加入10ml WFI中(注射用水從Abbott實(shí)驗(yàn)室得到)，然后加入1NNaOH把pH調(diào)節(jié)到7.4。用WFI把溶液稀釋到15ml，用0.2μm的過(guò)濾器進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。PMPA劑量為10mg/kg(0.2ml/kg)。
按照上述方法制備劑量為1mg/kg的靜脈制劑，但是只把75mg的PMPA加入WFI中，最終濃度為5mg/ml，劑量為1mg/kg(0.2ml/kg)。在20-40％的PEG400/50mM的檸檬酸中制備碳酸酯的口服制劑并調(diào)節(jié)到pH2.2。表1中列出了6.2-10mg當(dāng)量的PMPA/kg范圍的劑量。
使用兩組(每組5個(gè))成年雄性獵犬。在第一個(gè)劑量時(shí)平均體重為9.6±0.4kg(范圍9.2-10.2)。在服藥前12-18小時(shí)至服藥后6小時(shí)的時(shí)間內(nèi)禁食。用五肽胃泌素進(jìn)行預(yù)處理，在服藥前20分鐘，以6μg/kg的劑量向狗肌肉內(nèi)注射一次五肽胃泌素(Peptavlon 0.25mg/ml，Ayerst Laboratories，Inc.，Philadelphia，PA)。水供隨意攝取。
每種制劑以單劑量向5個(gè)雄性獵犬給藥。單個(gè)小瓶裝的每種制劑供每只動(dòng)物使用。靜脈制劑通過(guò)頭部靜脈給藥。口服的懸浮液通過(guò)管飼法給藥，然后每次用10ml水灌洗兩次。在兩次給藥之間留出至少一周的洗出時(shí)間。
直接從每只動(dòng)物的頸靜脈采集血樣到加有肝素的試管中。在整個(gè)采樣期間，動(dòng)物保持清醒。立刻在2000rpm下離心10分鐘，把血液加工成血漿，冷凍血漿樣品并保溫在≤-20℃以備分析。
在0-24小時(shí)和24-48小時(shí)期間內(nèi)收集尿樣，并分成份。根據(jù)收集的體積混合并分析測(cè)定在0-48小時(shí)期間內(nèi)從尿回收到的PMPA的數(shù)量。
血漿和尿中的PMPA按照下列方法測(cè)定。把PMEA(9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤；adefovir)用作兩種分析的內(nèi)標(biāo)。通過(guò)用氯代乙醛衍生PMPA和PMEA來(lái)測(cè)定狗血漿和尿樣中PMPA的總濃度，得到所說(shuō)的高熒光的N1，N6-亞乙烯基腺嘌呤衍生物(Russell，J.等人(1991)。用帶有熒光檢測(cè)的高效液相色譜測(cè)定大鼠尿中的9-[(2-膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤，色譜雜志(荷蘭)(J.Chromatogr.(Netherlands))，572，321-326)。
血漿和尿樣中PMPA的萃取按照下列方法進(jìn)行。把血漿(200μl)和內(nèi)標(biāo)(20μl的10μg/ml的PMPA，使得最終的PMEA濃度為1μg/ml)與400μl的含有0.1％TFA的乙腈混合，使蛋白質(zhì)沉淀。然后在減壓和室溫下把樣品蒸干(Savant SpeedVac)。尿樣(20μg)和內(nèi)標(biāo)(30μl的10μg/ml的PMPA，使得最終的PMEA濃度為1.5μg/ml)直接用于衍生化，不需要干燥。
按照下列方法衍生樣品以進(jìn)行分析。使干燥的血漿樣品或尿樣在200μl衍生化混合物(0.34％的氯代乙醛于100mM乙酸鈉中的溶液，pH4.5)中重構(gòu)或混合、渦旋，并以14,000rpm的轉(zhuǎn)速在Eppendorf離心管5402中離心10分鐘。然后把上清液轉(zhuǎn)移到一個(gè)干凈的帶螺絲帽的試管中，在95℃下溫育40分鐘。在冰上淬滅衍生化的樣品并在減壓和室溫下蒸發(fā)至干。干燥的樣品在200μl的流動(dòng)相(見(jiàn)下面)中重構(gòu)、渦旋，并以14,000rpm的轉(zhuǎn)速在Eppendorf離心管5402中離心10分鐘。然后把上清液轉(zhuǎn)移到一個(gè)用于HPLC分析的自動(dòng)注射器瓶中。
血漿和尿樣用帶有熒光檢測(cè)的HPLC按照下列方法分析。HPLC體系包括一個(gè)熒光P4000型的溶劑傳送體系和一個(gè)AS3000型的自動(dòng)注射器及一個(gè)F2000型的熒光檢測(cè)器(Thermo Separation，San Jose，CA)。柱子是Zorbax RX-C18(5μm，150×4.6mm)(MAC-MOD，Chadds Ford，NY)，裝有Brownlee RP-18 Newguard保護(hù)柱(7μm，15×3.2mm)(Alltech，Deerfield，IL)。使用的流動(dòng)相是A.2％的乙腈在含有5mM的TBAHP的25mM的磷酸鉀緩沖液中的溶液，pH6.0；B.65％的乙腈在含有5mM的TBAHP的25mM的磷酸鉀緩沖液中的溶液，pH6.0。流速是1.5ml/分鐘，柱子溫度用柱爐保溫在35℃。梯度曲線是100％的A至2.0分鐘，然后用13.0分鐘線性過(guò)渡到100％的B，立刻回到100％的A。用熒光檢測(cè)，在236nm處激發(fā)，在420nm處發(fā)射，注射體積為50μl。兩次注射之間的總周期是25分鐘。用Peak Pro數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)(Beckman，Palo Aito，CA)采集和存儲(chǔ)數(shù)據(jù)。
用非區(qū)域方法評(píng)估PMPA和PMPA碳酸酯的靜脈注射和口服制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用PCNONLIN Model 201(5)分析靜脈注射數(shù)據(jù)；用Model 200分析口服數(shù)據(jù)。其它的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)按照下列方法計(jì)算CL＝劑量/AUC(0-∞)，其中CL是總的血漿清除率。
Vss＝CL×MRT，其中Vss是穩(wěn)態(tài)下分布的表觀體積，MRT是平均駐留時(shí)間。
通過(guò)把數(shù)據(jù)取log后外推到零時(shí)間來(lái)確定初始血漿濃度(C0)。生物利用度表達(dá)為
尿中回收率表達(dá)為
把口服的碳酸叔丁基酯、3-戊基酯、異丙基酯、乙基酯的生物利用度參數(shù)通不成對(duì)t-檢驗(yàn)進(jìn)行比較(StatViewVersion4.0，統(tǒng)計(jì)分析軟件，Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)。P值≤0.05被認(rèn)為是顯著性的。
生物學(xué)t1/2新鮮狗肝臟是從Pharmakon USA(Waverly，PA)得到的。按照標(biāo)準(zhǔn)的方法制備狗肝臟勻漿。狗肝臟用冰冷的50mM的磷酸鈉/磷酸鉀緩沖液漂洗3次，用Tekmar組織勻漿器(VWR33995-060)勻漿。勻漿液在4℃下以9000g(對(duì)于Eppendorf離心管5402為11,000rpm，Brinkmann Instruments，Westbury，NY)離心20分鐘。上清液被稱(chēng)為S9組分。以牛血清白蛋白為標(biāo)準(zhǔn)，用Bio-Rad Protein Assay Kit II測(cè)定S9組分中的蛋白質(zhì)濃度。用丁酸鄰硝基苯基酯測(cè)定酯酶的活性，根據(jù)溫育1分鐘后在420nm處吸光度的增加來(lái)計(jì)算該活性。以每份1.0ml的量把勻漿液儲(chǔ)藏于-70℃下。腸勻漿液新鮮狗腸片斷(空腸/回腸)是從Pharmakon USA(Waverly，PA)得到的。按照與上述制備肝臟勻漿液相似的方法制備腸勻漿液，以每份1.0ml的量把腸勻漿液儲(chǔ)藏于-70℃下。
人類(lèi)腸勻漿液(S9)從Keystone Skin Bank(Exton，PA)得到，濃度為20mg蛋白/ml。研究設(shè)計(jì)涉及血漿和腸勻漿液的酶穩(wěn)定性研究用90％的生物液進(jìn)行。穩(wěn)定性測(cè)定對(duì)于每個(gè)生物液都進(jìn)行一次空白(不含藥物)溫育。使所有的生物液試管(開(kāi)口的)在沒(méi)有前藥時(shí)在37℃的搖床上以100次/分鐘預(yù)先溫育5分鐘。把PMPA前藥加入試驗(yàn)溫育液(最終濃度20μg/ml)中，混合并保持37℃的溫度和100次/分鐘的搖擺。在0、30和60分鐘時(shí)取樣(50μl)，用100μl的0.1％三氟乙酸(TFA)的乙腈溶液淬滅反應(yīng)。以14,000rpm在Eppendorf離心管5402中離心淬滅的樣品5分鐘，上清液用于HPLC分析。計(jì)算對(duì)于每個(gè)溫育，表觀的降解速率常數(shù)是通過(guò)畫(huà)出PMPA前藥峰面積的對(duì)數(shù)隨溫育時(shí)間(分鐘)變化的圖而計(jì)算出來(lái)的，斜率就是表觀速率常數(shù)(kobs)。根據(jù)下列方程計(jì)算半衰期
如果表觀的降解速率常數(shù)小于0.01分鐘-1，則t1/2用“穩(wěn)定”表示。狗的研究結(jié)果如下表1中所示。
表1 PMPA前藥縱覽
實(shí)施例16PMPA和PMPA碳酸酯在組織培養(yǎng)中的抗病毒活性分析PMPA(9-[(R)-2-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤)和PMPA碳酸酯以測(cè)定其抗HIV-1的活性。在MT-2細(xì)胞中測(cè)定碳酸酯5a、5c-g對(duì)HIV-1(IIIB)的抗病毒活性和IC50(達(dá)到50％抑制時(shí)的濃度)和CC50(殺滅50％細(xì)胞時(shí)的濃度)。碳酸酯前藥表現(xiàn)了比PMPA更大的效價(jià)(大約2.5-500)(表2)。雖然這些前藥的毒性也增大了，但是其選擇性指數(shù)比PMPA改善了。增大的活性可以歸因于細(xì)胞對(duì)這些前藥更大的吸收，然后前藥在細(xì)胞內(nèi)有效地轉(zhuǎn)變?yōu)镻MPA，后者隨后發(fā)生磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌共《净钚缘亩姿狨ゴx物。碳酸叔丁基酯5d只表現(xiàn)了比PMPA增大2.5被的活性，而選擇性減小，可能是由于它的化學(xué)不穩(wěn)定性?？共《净钚詳?shù)據(jù)表明碳酸(烷基、甲基)酯前藥具有良好的滲透到細(xì)胞中的能力，可能是由于它們更大的親脂性。分配系數(shù)值支持了這個(gè)假定，其中所有前藥的親脂性(logP＝0.6-3.2)都比PMPA的親脂性(logP＝-2.5)更大。
a.R＝-OEtc.R＝-O異丁基d.R＝-O叔丁基e.R＝-O新戊基f.R＝-O異丙基g.R＝3-O戊基表2.PMPA和PMPA藥物前體對(duì)HIV-1的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性
aIC5050％抑制時(shí)的濃度；bCC50殺滅50％細(xì)胞時(shí)的濃度；cSI選擇性指數(shù)(CC50/IC50)；n.d.沒(méi)有測(cè)定；DMSO用作對(duì)照。
權(quán)利要求
1.下式(1a)的化合物及其鹽、水合物、互變異構(gòu)體及溶劑化物
其中Z獨(dú)立地為-OC(R2)2OC(O)X(R)a、酯、酰胺或-H，但至少一個(gè)Z為-OC(R2)2OC(O)X(R)a；A為抗病毒的膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物殘基；X為N或O；R2獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、氰基、疊氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，其中R3為C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-C12芳基；R獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、疊氮基、硝基、-N(R4)2-或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，其中R4獨(dú)立地為-H或C1-C8烷基；條件是至少一個(gè)R不是H；當(dāng)X是O時(shí)，a是1，或者當(dāng)X是N時(shí)，a是1或2；條件是當(dāng)a是2而且X是N時(shí)，(a)兩個(gè)與N原子連接的R基團(tuán)可以一起形成一個(gè)碳環(huán)或含氧的雜環(huán)，(b)一個(gè)與N原子連接的R基團(tuán)還可以是OR3或者(c)兩個(gè)與N原子連接的R基團(tuán)可以是-H。
2.權(quán)利要求1的式(1)的化合物及其鹽、水合物、互變異構(gòu)體及溶劑化物
其中B為鳥(niǎo)嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其1-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類(lèi)似物，或者B是胞嘧啶-1-基；R獨(dú)立地為-H、未取代的或者被1或2個(gè)鹵素、疊氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基、C7-C12鏈烯基芳基、C7-C12鏈炔基芳基或C6-C12烷基芳基，其中R3為C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12鏈炔基或C5-C12芳基；R1為-H、CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH＝CH2或-CH2N3，或者R1和R8一起形成-CH2-；R2獨(dú)立地為-H或C1-C6烷基；而R8為-H或-CHR2-O-C(O)-OR，或者R8與R1一起形成-CH2-。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為-H。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為-CH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中一個(gè)R2為-CH3，另一個(gè)R2為-H。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C1-C6烷基或苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-CH3或-C2H5。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X是N，一個(gè)R3是H。
11.權(quán)利要求4的化合物，其中該化合物在與R1相連的碳原子手性中心處是富集的或拆分的。
12.權(quán)利要求4的化合物，其中至少大約90％的化合物在R1處是(R)構(gòu)型。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中B是腺嘌呤-9-基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中每個(gè)R是乙基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中每個(gè)R是異丙基。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中每個(gè)R是3-戊基或新戊基。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中每個(gè)R是叔丁基或異丁基。
18.權(quán)利要求4的化合物，其中B是2，6-二氨基嘌呤-9-基。
19.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是H。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中B是腺嘌呤-9-基。
21.權(quán)利要求4的化合物，其中R是C1-C12烷基。
22.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是-CH2OH。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中B是胞嘧啶-1-基。
24.表B和第1-19組化合物中列出的權(quán)利要求1的化合物。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中至少大約90％的化合物在R1處是(S)構(gòu)型。
26.一種方法，包括給感染了病毒或處于病毒感染危險(xiǎn)之中的患者口服治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.一種制備式(1a)化合物的方法，包括使膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物的二酸與L-CH(R2)OC(O)X(R)n反應(yīng)，其中L為離去基團(tuán)。
28.一種制備式(1)化合物的方法，包括使式(6)化合物
與L-CHR2-O-C(O)-OR反應(yīng)，然后回收式(1)化合物，其中B是鳥(niǎo)嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2，6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或它們的1-去氮雜、3-去氮雜或8-氮雜類(lèi)似物，或者B是胞嘧啶-1-基；R1為-H、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH＝CH2、-CH2N3，或者R1和R8一起形成-CH2-；R8為-H、-CHR2-O-C(O)-OR，或者R8與R1一起形成-CH2-；R2為H、未取代的或者被鹵素、疊氮基、硝基或其中R3為C1-C12烷基的OR3取代的C1-C12烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、鏈烯基芳基、鏈炔基芳基、烷基芳基、芳基鏈炔基、芳基鏈烯基或芳基烷基；R獨(dú)立地為H、未取代的或者被鹵素、疊氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、鏈烯基芳基、鏈炔基芳基、烷基芳基、芳基鏈炔基、芳基鏈烯基或芳基烷基，條件是至少一個(gè)R不是H；而L是離去基團(tuán)。
29.權(quán)利要求30的方法，包括用至少大約1.0當(dāng)量的L-CHR2-O-C(O)-OR進(jìn)行反應(yīng)。
30.權(quán)利要求31的方法，包括在一種有機(jī)堿的存在下、在一種有機(jī)溶劑中、在大約4-100℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)大約4-72小時(shí)。
31.權(quán)利要求28的方法，其中通過(guò)形成鹽，使鹽沉淀，再回收沉淀出來(lái)的鹽來(lái)回收式(1)化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中用硫酸、磷酸、乳酸或檸檬酸來(lái)形成鹽。
全文摘要
提供了一些新的化合物,其含有抗病毒膦酰甲氧基核苷酸類(lèi)似物與結(jié)構(gòu)式－OC(R
文檔編號(hào)C07F9/00GK1244200SQ97197460
公開(kāi)日2000年2月9日 申請(qǐng)日期1997年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月26日
發(fā)明者M·N·阿瑞米利, K·C·昆迪, J·P·道格提, C·U·金, R·歐利雅, V·J·斯泰拉 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司