專利名稱：制備二氧代氮雜雙環(huán)己烷的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及制備式(I)外化合物的方法
其中R為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或芐基，且其中芐基的苯基部分選擇性地被獨立選自鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和三氟甲基的一個或多個取代基所取代，鹵素指氟、氯、溴或碘。
化合物(1)用作生產(chǎn)WO-A-93/18001中所述的EP-B-0413455的抗生素的合成中間體。
國際專利申請公開號WO-A-93/18001公開了制備式(I)化合物的方法，該方法是在堿存在下式(II)化合物
與鹵代硝基甲烷反應，R如式(I)所定義。
那個申請的實施例1描述了通過將甲苯中的堿DBU(1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)滴加到N-芐基馬來酰亞胺和溴代硝基甲烷在甲苯的混合物中制備1α，5α，6α-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的方法。然而分離的終產(chǎn)物產(chǎn)率僅為17％。就活性的克數(shù)而言，產(chǎn)率可能低于17％。
WO-A-95/19361描述了1，2-二甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶(DMTHP)在那個方法中作為堿的用途，分離的產(chǎn)率為26.7％(就活性克數(shù)而言更低)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果使用某些特定的堿和溶劑，如果顛倒加入反應物的次序[即如果鹵代硝基甲烷和馬來酰亞胺(II)加到溶劑中的堿中]，且如果在回收產(chǎn)品(I)之前從反應混合物中除去任何過量的堿，那么就得到產(chǎn)率非常顯著的改善。
本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或芐基，且其中芐基的苯基部分選擇性地被獨立選自鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，氨基和三氟甲基的一個或多個取代基所取代，該方法包括將含有式(II)化合物、鹵代硝基甲烷和選自丙酮、二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲氧基乙烷的有機溶劑的溶液加到含堿和有機溶劑的混合物中
其中R如上定義，所述有機溶劑如上定義，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉和氟化鉀，從而產(chǎn)生式(I)化合物，在回收產(chǎn)品(I)之前從反應混合物中除去任何過量的堿。
一方面，該方法包括將式(II)化合物在鹵代硝基甲烷和有機溶劑的混合物中的溶液-所述有機溶劑選自丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲氧基乙烷-加到堿在有機溶劑中的混合物中，
其中R如式(I)定義所述有機溶劑如上定義，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉和氟化鉀，從而產(chǎn)生式(I)化合物，在回收產(chǎn)品(I)之前從反應混合物中除去過量堿。
優(yōu)選R為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或芐基，芐基的苯基部分選擇性地被1或2個上述取代基取代。
優(yōu)選R為C1-C6烷基或芐基。
最優(yōu)選R為芐基。
優(yōu)選鹵代硝基甲烷為氯硝基甲烷或溴硝基甲烷，最優(yōu)選溴硝基甲烷。
可以以在穩(wěn)定量惰性有機溶劑如甲苯中的溶液形式，優(yōu)選以25-50％體積/體積甲苯中的溶液形式方便地購得溴代硝基甲烷。惰性溶劑如甲苯的存在并不顯著地影響化合物(I)的產(chǎn)率，因此在本發(fā)明方法中可使用惰性溶劑中的溴代硝基甲烷溶液。
也可使用所述有機溶劑的混合物和堿的混合物。
優(yōu)選堿和有機溶劑混合物中有機溶劑體積與化合物(II)和溴代硝基甲烷的溶液中有機溶劑的體積比為大約1∶1-7∶1，優(yōu)選1∶1-4∶1。
優(yōu)選化合物(II)和鹵代硝基甲烷以1∶1-1∶1.25的摩爾比使用。最優(yōu)選摩爾比為大約1∶1。
典型來說，將化合物(II)在鹵代硝基甲烷和有機溶劑混合物中的溶液慢慢加到堿/溶劑混合物中，例如歷時30分鐘-4小時。
按有機溶劑總體積計，優(yōu)選堿和有機溶劑混合物含至多5％、更優(yōu)選1-3％體積的水。
在一個優(yōu)選方面，有機溶劑為二甲基甲酰胺，堿為碳酸鉀。
在另一優(yōu)選方面，有機溶劑為二甲亞砜，堿為碳酸鉀。
該方法優(yōu)選在5-50℃下進行，優(yōu)選在20℃-30℃，最優(yōu)選在室溫下進行。
優(yōu)選通過過濾或通過用酸中和從反應混合物中除去任何過量堿。最優(yōu)選的是通過用乙酸或稀鹽酸中和除去過量堿。
優(yōu)選堿的粒徑小于75，更優(yōu)選小于45微米。
盡管所述方法以良好-極好的產(chǎn)率生產(chǎn)外化合物(I)，但據(jù)信(I)的一部分是通過內(nèi)異構(gòu)體(III)(它也在該方法中產(chǎn)生)的差向異構(gòu)作用產(chǎn)生的
R如式(I)定義。
下面實施例說明可通過本發(fā)明方法獲得的高產(chǎn)率gA＝活性物克數(shù)。
實施例11α，5α，6α-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷室溫下向碳酸鉀(7.5g；0.054mol)在丙酮(40ml)和水(1ml)的攪拌漿液中滴加溴代硝基甲烷(5g-4.48gA，0.032mol)和N-芐基馬來酰亞胺(5g；0.026mol)在丙酮(40ml)中的溶液，歷時大約2小時。
反應完全(原位產(chǎn)率61％)后，加入粉末化的分子篩(10g)，通過恒容蒸餾用甲苯置換溶劑。過濾所得漿液，除去未反應的碳酸鉀/分子篩/焦油，用甲苯洗濾餅。
用稀鹽酸(2M)洗合并的甲苯濾液，然后減壓濃縮至大約20ml，再冷卻至0-5℃。隨后過濾分離所需產(chǎn)物，真空干燥，得到白色-灰黃色固體結(jié)晶標題化合物(3.03gA，46％)，熔點115℃，NMR(CDCl3)δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4，53(s，2H)，7.3(s，5H)。
實施例2
1α，5α，6α-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷室溫下向碳酸鉀(7.5g，0.054mol)在二甲基甲酰胺(40ml)和水(1ml)中的攪拌漿液中滴加溴代硝基甲烷(5g-4.48gA，0.032mol)和N-芐基馬來酰亞胺(5g，0.026mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液，歷時大約2小時。
反應完全(原位產(chǎn)率72％)后，通過加乙酸(4.68g，0.078mol)中和過量碳酸鉀，然后加水(160ml)。過濾分離所得沉淀，真空干燥，得到標題化合物(4.2gA，66％)，其為灰白色/亮棕色固體，熔點114℃，NMR(CDCl3)δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4.53(s，2H)，7.3(s，5H)。
實施例31α，5α，6α-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷室溫下向碳酸鉀(7.5g，0.054mol)在二甲基甲酰胺(40ml)和水(1ml)中的攪拌漿液中滴加溴代硝基甲烷(5g-4.48gA，0.032mol)和N-芐基馬來酰亞胺(5g；0.026mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液，歷時大約2小時。
反應完全后，過濾除去過量碳酸鉀，然后加水(160ml)。過濾分離所得沉淀，真空干燥，得到標題化合物(3.5gA，54％)，其為亮棕色固體，熔點116-117℃。NMR(CDCl3)；δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4.53(s，2H)，7.3(s，5H)。
實施例4-171α，5α，6α-3-芐基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷用類似于實施例1的方法在水存在下用N-芐基馬來酰亞胺和溴代硝基甲烷并使用所述的堿/溶劑混合物制備。雖然在這些實施例中沒有實際分離標題化合物，但反應結(jié)束后用高效液相色譜測量了它的原位產(chǎn)率。分離后產(chǎn)率大約比原位產(chǎn)率低5-15％。
高效液相色譜方法柱Waters“Novapak”C18，15cm×3.9mm，i.d.流動相60∶40 0.02M磷酸二氫鈉水溶液∶乙腈流速1.0ml/min于220nm UV檢測大致保留時間N-芐基馬來酰亞胺 3.47分溴代硝基甲烷 1.88分標題化合物 4.59分DMSO＝二甲亞砜，DMF＝二甲基甲酰胺，DMAC＝二甲基乙酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，DME＝二甲氧基乙烷，NBM＝N-芐基馬來酰亞胺，BNM＝溴代硝基甲烷，Pot＝鉀。
實施例18室溫下向碳酸鉀(30g，0.2136mol)在DMF(140ml)和水(4ml)中的攪拌漿液中滴加溴代硝基甲烷[36.2g在甲苯(約20ml)中的47.5％體積/體積溶液，相當于17.19gA，0.123mol]和N-芐基馬來酰亞胺(20g，0.1068mol)在DMF(20ml)中的溶液，歷時大約2小時。反應完全(原位產(chǎn)率75％)后通過加入乙酸(19.4ml，20.35g，0.34mol)中和過量的碳酸鉀，然后加水(160ml)。
過濾分離所得沉淀，用水(3×40ml)、再用異丙醇(3×20ml)洗，得到標題化合物(17.54gA，66.7％)。NMR(CDCl3)δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4.53(s，2H)，7.3(s，5H)。
上述實施例中，所用堿粒徑小于75微米。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物的方法
其中R為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或芐基，且其中芐基的苯基部分選擇性地被獨立選自鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和三氟甲基的一個或多個取代基所取代，該方法包括將含有式(II)化合物、鹵代硝基甲烷和選自丙酮、二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲氧基乙烷的有機溶劑的溶液加到含堿和有機溶劑的混合物中
其中R如上定義，所述有機溶劑如上定義，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉和氟化鉀，從而產(chǎn)生式(I)化合物，在回收產(chǎn)品(I)之前從反應混合物中除去任何過量的堿。
2.權(quán)利要求1的方法，其包括將權(quán)利要求1中定義的式(II)化合物在鹵代硝基甲烷和有機溶劑的混合物中的溶液-該有機溶劑選自丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲氧基乙烷-加到堿在有機溶劑中的混合物中，所述有機溶劑如上定義，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉和氟化鉀，從而產(chǎn)生式(I)化合物，在回收產(chǎn)品(I)之前從反應混合物中除去過量堿。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R為C1-C6烷基或芐基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R為芐基。
5.前述任一權(quán)利要求的方法，其中鹵代硝基甲烷為氯硝基甲烷或溴硝基甲烷。
6.權(quán)利要求5的方法，其中鹵代硝基甲烷為溴硝基甲烷。
7.權(quán)利要求6的方法，其中溴硝基甲烷以在穩(wěn)定量惰性有機溶劑中的溶液形式使用。
8.權(quán)利要求7的方法，其中溴硝基甲烷以含25-50％體積/體積甲苯的溶液形式使用。
9.前述任一權(quán)利要求的方法，其中化合物(II)和鹵代硝基甲烷以1∶1-1∶1.25的摩爾比使用。
10.權(quán)利要求8的方法，其中摩爾比約為1∶1。
11.前述任一權(quán)利要求的方法，其中以有機溶劑總體積計，堿和有機溶劑的混合物含至多5％體積水。
12.權(quán)利要求10的方法，其中混合物含1-3％體積水。
13.前述任一權(quán)利要求的方法，其中有機溶劑為二甲基甲酰胺，堿為碳酸鉀。
14.權(quán)利要求1-12中任一個的方法，其中有機溶劑為二甲亞砜，堿為碳酸鉀。
15.前述任一權(quán)利要求的方法，其在5-50℃溫度下進行。
16.權(quán)利要求14的方法，其在20℃-30℃下溫度進行。
17.權(quán)利要求16的方法，其在室溫下進行。
18.前述任一權(quán)利要求的方法，其中或經(jīng)過濾或用酸中和從反應混合物中除去任何過量堿。
19.權(quán)利要求18的方法，其中用乙酸或稀鹽酸中和除去過量堿。
20.前述任一權(quán)利要求的方法，其中堿的粒徑小于75微米。
21.前述任一權(quán)利要求的方法，其中將在鹵代硝基甲烷和有機溶劑的混合物中的化合物(II)的溶液慢慢加到堿/溶劑混合物中。
22.前述任一權(quán)利要求的方法，其中堿和有機溶劑混合物中有機溶劑體積與化合物(II)和溴硝基甲烷溶液中有機溶劑體積比大約為1∶1-7∶1。
全文摘要
一種制備式(Ⅰ)化合物的方法:其中R為C
文檔編號C07D209/52GK1203588SQ96198667
公開日1998年12月30日 申請日期1996年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月30日
發(fā)明者S·J·雷, J·A·路穆普斯 申請人:輝瑞研究開發(fā)公司