專利名稱：4－苯氨基噻唑衍生物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明主題是新的取代的支鏈氨基噻唑及其制備方法。這些新的取代的化合物總的來說對CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)具有拮抗活性，因此可以構成藥物組合物的活性成分。
促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)是具有41個氨基酸序列的肽，其特征已由Vale W.等在1981年確定(Science，1981，213，1394-1397)。CRF是主要的內源因子，該因子涉及下丘腦垂體腎上腺軸(促腎上腺皮質激素ACTH的釋放)的調節(jié)及其病理學，及其導致的抑郁綜合征。CRF還引起β-內啡肽、β-促腺素和皮質甾酮的分泌。
因此，CRF是促腎上腺皮質激素(ACTH)以及更通常是由阿片黑皮質素前體(POMC)衍生的肽分泌的生理調節(jié)劑。盡管集中于下丘腦部位，但是CRF也廣泛分布在中樞神經系統(tǒng)(邊緣區(qū)域)中，在那里它起著神經遞質和/或神經調節(jié)劑的作用，但是與CRF對下丘腦垂體腎上腺軸的作用無關。
許多動物實驗表明中樞施用CRF引起各種焦慮反應，例如改變常規(guī)行為如在大鼠體內出現(xiàn)新恐怖癥neophobia、性感受下降以及減少食物消耗和慢波睡眠。腦室內施用CRF還會增加通常與處于焦慮狀態(tài)的動物有關的藍斑的去甲腎上腺素能神經元的刺激。在大鼠體內，中樞或外周施用CRF引起胃排空、腸通過時間、糞便排泄和酸分泌以及張力作用的改變。CRF在這些作用中所產生的特定效果通過使用肽拮抗劑-α-螺旋形CRF(9-41)(ah-CRF)或特定的抗體得以證實(Rivier J.等，Science，1984，224，889-891)，這就證明了該肽在與應激反應有關的內分泌和行為疾病中的作用。
事實上，這些實驗表明，同時處于神經內分泌、內臟和行為水平的CRF，在生理、精神或免疫應激過程中出現(xiàn)的復雜應答結合的人體中起著重要的作用(Morley J.E.等，Endocrine Review，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等，Horm.Res.，1989，31，66-71)。另外，臨床資料有助于CRF有利于有效地介入許多由應激狀態(tài)導致的疾病(Gulley L.R.等，J.Clin.Psycbiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如-在人體中進行的CRF實驗(靜脈給藥)表明改變了在抑郁患者中ACTH的應答(Breier A.等，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)。
-在某些病理中發(fā)現(xiàn)內源性CRF分泌過多，例如在未治療的抑郁癥或阿爾茨海默癥癡呆患者的頭脊柱液中CRF的含量很高(Nemeroff C.B.等，Science 1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)或者在自殺者的皮質中CRF受體的密度降低(Nemeroff C.B.等，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579)。
-甚至在阿爾茨海默癥和帕金森癥、亨廷頓舞蹈病和肌萎縮性側索硬化的嚴重病理中提示有CRF-依賴性神經元功能障礙(De Souza E.B.，Hospital Practice，1988，23，59)。
中樞施用CRF在許多種動物中產生與處于應激狀態(tài)的人體中所產生的類似行為作用。當它們反復施用時，這些作用可以導致各種疾病，例如疲勞綜合征、高血壓、心臟病、胃排空和糞便排泄的改變(結腸炎、應激性腸綜合征)、酸的分泌改變、高血糖、生長遲緩、厭食、neophobia、生殖疾病、免疫抑制(炎性疾病、多發(fā)性感染和癌癥)以及各種神經精神疾病(抑郁、神經性厭食和焦慮)。
經腦室路線注射有關的肽拮抗劑ah-CRF可以防止由施用其本身能夠引發(fā)內源CRF含量的增加的外源性CRF或使用減應激劑(乙醚、約束、喧鬧、電擊、酒精戒除綜合征或外科手術)產生的影響。這些結果通過對許多拮抗劑分子的研究得以證實，這些分子與CRF的結構相關，并且具有延長的ah-CRF作用時間(Rivier J.等，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.等，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。此外，先前的研究表明三環(huán)抗抑郁藥能夠調節(jié)腦中的CRF水平和CRF受體數(shù)量(Grigoriadis D.E.等，神經精神藥理學，1989，2，53-60)。同樣，苯并二氮雜卓抗焦慮藥能夠逆轉CRF的作用(Britton K.T.等，精神藥理學，1988，94，306)，而這些物質的作用機理沒有完全闡明。這些結果證實，如果需要，針對CRF受體的非肽拮抗劑分子的需求在不斷增大。
同樣重要的是指出慢性應激反應的三種可能的結果，它們是免疫抑制、生育力障礙和發(fā)展成為糖尿病。
許多取代的2-氨基噻唑類化合物是已知的。EP 462,264描述了取代的2-氨基噻唑，其中在2-位的叔胺含有兩個取代基，每個取代基具有至少一個雜原子，其中之一是取代的胺。這些化合物是血小板激活因子-乙酰乙酯拮抗劑，并且適用于治療哮喘、某些變態(tài)反應或炎性疾病、心血管疾病、高血壓和各種腎病，或者用作避孕藥。GB 2,022,285描述了對免疫應答具有調節(jié)作用、并具有抗炎性質的化合物。它們是取代的噻唑，這些噻唑在2-位被仲氨基取代。
在歐洲專利申請EP 432,040中描述了某些雜環(huán)取代的2-酰氨基噻唑類化合物。這些化合物是縮膽囊素和胃泌素拮抗劑。具有抗炎性質的取代的2-氨基-4，5-二苯基噻唑也是已知的(日本專利申請JP-0175475)。取代的2-氨基-4-(4-羥基苯基)噻唑也是已知的，它們適用作制備取代的2，2-二芳基苯并吡喃并噻唑的合成中間體(歐洲專利申請EP 205,069)。在J.Chem.Soc.Perkin，Trans 1，1984，2，147-153和J.Chem.Soc.Perkin，Trans 1，1983，2，341-347中還描述了取代的2-(N-甲基-N-芐氨基)噻唑。
在其他取代的噻唑中，歐洲專利申請EP 283,390描述了下式的取代2-(N-烷基-N-吡啶基烷基氨基)噻唑
其中2-位的胺被直鏈吡啶基烷基取代的這些取代的化合物尤其是具有刺激中樞膽堿能傳遞的活性。因此它們可以用作蕈毒堿受體的拮抗劑，并且適用于治療記憶疾病和老年癡呆。
在EP 576,350中描述了對CRF受體具有親和性的取代的2-氨基噻唑類化合物，其中2-位的胺是具有支鏈烷基或芳烷基取代基的叔胺。
US 5,063,245描述了具有微摩爾體外效能的CRF拮抗劑。許多專利申請涉及隨后公開的非肽分子，例如以下專利申請WO 94/13643，WO 94/13644，WO 94/13661，WO 94/13676，WO 94/13677，WO 94/10333，WO 95/00640，WO 95/10506，WO 95/13372，WO 95/33727，WO 95/33750，WO 95/34563 orEP 691 128。
已發(fā)現(xiàn)，某些作為本發(fā)明主題的取代的支鏈氨基噻唑類化合物對CRF受體具有極好的親和性。此外，由于它們的結構，這些分子在治療中常用的溶劑或溶液中具有良好的可分散性和/或可溶性，這使它們具有改善的藥學活性，并且能夠容易地制備口服和非腸道藥物劑型。
本發(fā)明的主題是下式化合物，其立體異構體和/或其加成鹽
其中-R1和R2相同或不同，它們彼此獨立地表示鹵原子；(C1-C5)-羥烷基；(C1-C5)-烷基；(C7-C10)-芳烷基；(C1-C5)-烷氧基；三氟甲基；硝基；腈；-SR基團，其中R表示氫，(C1-C5)-烷基或(C7-C10)-芳烷基；-S-CO-R基團，其中R表示(C1-C5)-烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)、而烷基部分是(C1-C4)；-COOR′，其中R′表示氫或(C1-C5)-烷基；-CONR′R″，其中R′和R″如上述R′的定義；-NR′R″，其中R′和R″如上述R′的定義；-CONRaRb或-NRaRb，其中Ra和Rb與和其鍵合的氮原子一起構成5-至7-元雜環(huán)；或-NHCO-NR′R″，其中R′和R″如上述R′的定義；R3表示氫或如上述R1和R2的定義；-R4表示氫原子；(C1-C5)-烷基；鹵素；羥甲基；或甲?；?R5表示(C1-C5)-烷基；(C3-C7)-環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是(C3-C7)，烷基是(C1-C5)；或含有5-6個碳原子的鏈烯基；-n表示0或1；-R6表示(C1-C5)-烷基；其中烷基是(C1-C5)的烷氧基烷基；(C3-C7)-環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是(C3-C7)，烷基是(C1-C5)；環(huán)烷氧基烷基，其中環(huán)烷氧基是(C3-C7)，烷基是(C1-C4)；羥烷氧基烷基，其中烷基是(C2-C10)；或烷氧基烷氧基烷基，其中烷基是(C3-C12)；-Z表示視具體情況而定被取代的二-或三-環(huán)芳基或雜芳基。
二-或三環(huán)芳基或雜芳基被理解為意指尤其是(C10-C14)二-或三環(huán)芳基或是含有1-5個選自N、S和O的雜原子的(C5-C13)二-或三環(huán)雜芳基；所述基團優(yōu)選自萘、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、1，7-二氮雜萘、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、1，2-二氫化茚、吲唑、喹嗪、吡啶并嘧啶、吡咯并嘧啶或吡唑并嘧啶；所述基團可以是視具體情況而定被取代的。
基團Z的取代基優(yōu)選自鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、硝基、-NRdRe(其中Rd和Re彼此獨立地表示氫或(C1-C3)烷基)、烷氧羰基烷基、羧基烷基、嗎啉子基羰基烷基、烷基羰基烷基、二烷氨基羰基烷基或烷氧基烷氧基(其中烷基是(C1-C3))。
在本說明書中，烷基或烷氧基是直鏈或支鏈的。
本發(fā)明有利的化合物是如下的化合物、其一種立體異構體和/或其一種鹽，其中Z表示萘基或選自喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基或吲唑基的雜芳基，所述基團視具體情況而定被取代，R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如對(I)所定義。
優(yōu)選的是其中R3表示氫、R4表示甲基、R5表示丙基、n是0、并且R1、R2和Z如對(I)所定義的那些化合物，它們的一種立體異構體和/或一種鹽。
特別優(yōu)選的是其中R3表示氫、R4表示甲基、R5表示丙基、n是1、R6表示環(huán)丙基、并且R1、R2和Z如對(I)所定義的那些化合物，它們的一種立體異構體和/或一種鹽。
同樣特別優(yōu)選的是其中R3表示氫、R4表示甲基、R5表示丙基、n是1、R6表示甲氧基甲基、并且R1、R2和Z如對(I)所定義的那些化合物，它們的一種立體異構體和/或一種鹽。
更特別優(yōu)選的是其中R3表示氫、R4表示甲基、R5表示丙基、并且R1或R2表示鹵素或(C1-C5)烷基或烷氧基；n、R6和Z如對(I)所定義的那些化合物，它們的一種立體異構體和/或一種鹽。
同樣更特別優(yōu)選的是下列化合物●4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑(實施例3)，●4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽(實施例4)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽(實施例5)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧羰基甲基吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑(實施例9)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽(實施例27)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-氯異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽(實施例29)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽(實施例31)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧基萘-2-基)-N-丙氨基]噻唑(實施例34)，●4-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽(實施例37)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2-乙氧基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽(實施例40)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2，3-二甲基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽(實施例44)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-溴-2-甲氧基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽(實施例45)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2，6-二甲基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽(實施例46)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽(實施例53)，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(環(huán)丙基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽(實施例61)，它們的一種立體異構體和/或視具體情況而存在的一種鹽。
游離形式的本發(fā)明化合物通常具有堿性。但是，根據(jù)取代基的性質，某些化合物可以具有酸性。
式(I)化合物與可藥用的酸或堿形成的鹽(若可能存在的話)是優(yōu)選的鹽，但是那些可用于分離式(I)化合物、特別是純化這些化合物或得到純異構體的那些鹽也包括在本發(fā)明范圍內。
在對于制備與式(I)化合物形成的加成鹽來說為藥物可接受的酸中，可以提及的是鹽酸、磷酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、硫酸、抗壞血酸、酒石酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、琥珀?；撬岷土u基丙磺酸等。
當式(I)化合物呈酸性時，在對于制備與式(I)化合物形成的加成鹽來說為藥物可接受的堿中，可以提及的是氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化銨等。
本發(fā)明的化合物及中間體按照本領域專業(yè)人員公知的方法、特別是EP576,350中的方法進行制備。
下面的反應流程說明了用于合成化合物(I)的制備方法。
反應流程2、3和4舉例說明通過路線A、B和C合成具體式(I)化合物。
在制劑中詳細描述中間體的合成；在實施例和下面的表中描述本發(fā)明的化合物(I)。
反應流程2路線A4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-萘-1-基-N-丙氨基]噻唑
反應流程3路線B4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽
反應流程4路線C4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(環(huán)丙基)-1-喹啉-4-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽
本發(fā)明還包括式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)的取代α-鹵代化合物、優(yōu)選α-溴代或α-氯代化合物
其中R1、R2、R3、Hal和R4如對(I)所定義，●或者，與式(IIIb)的硫脲反應(路線B)
其中R6和Z如對(I)所定義，得到式(IV)化合物
其中R1、R2、R3、R4、n、R6和Z如對(I)所定義，為了隨后進行烷基化反應以提供化合物(I)以及得到(特別是當其中Z表示含氮雜環(huán)如吲哚或吲唑時)-或者一烷基化的化合物(環(huán)的活性氮首先被優(yōu)選四氫吡喃基型保護基取代)、-或者二烷基化化合物(將所得一烷基化化合物的環(huán)脫保護后將游離的活性氮烷基化)，對于這些二烷基化化合物，根據(jù)第二個烷基的性質，可以得到具有相同或不同烷基的二烷基化產物，對于后一種情況，還可以通過將化合物(IV)(其中雜環(huán)上的活性氮是未保護的)二烷基化直接得到這些化合物，●或者，與式(IIIa)的硫脲反應(路線A)
其中R5、n、R6和Z如對(I)所定義，直接得到式(I)化合物，●或者，與硫脲反應(路線C)，得到式(V)的氨基噻唑
其中R1、R2、R3和R4如對(I)所定義，然后將其視具體情況而定地與式HCO-Z的醛反應，得到亞胺，所得亞胺通過與式R6Li或R6MgX(其中X是鹵素)的有機鎂化合物或有機鋰化合物反應，得到式(IV)化合物，通過例如與式R5X(其中X是離去基團，如鹵素)化合物反應，將所得式(IV)化合物烷基化，得到式(I)化合物，并且，如果需要，將如此得到的式(I)化合物視具體情況而定地分離成其可能的立體異構體和/或進行成鹽反應以形成相應的鹽。
上述方法中所用的烷基化反應在本領域專業(yè)人員已知的常規(guī)條件下、使用合適的烷基化試劑例如烷基鹵進行。
或者在合適的有機溶劑如乙酸、四氯化碳或乙醚中與溴反應，或者按照文獻(Bull.Chem.Soc.Japan，1987，60，1159-1160和2667-2668)中所述的方法與三溴化季銨反應，或者按照J.Org.Chem.(1964，29，3451-3461)的方法在有機溶劑如氯仿和乙酸乙酯的混合物中與溴化銅反應，可以由相應的下式的非鹵化酮得到取代的式(II)化合物
或者，可以通過2-溴丙酰溴與下式的取代苯進行Friedel-Crafts反應制備式(II)化合物
酮一般來說是已知產物或者可以購買到。這些化合物可以按照本領域專業(yè)人員公知的方法，在Lewis酸存在下，通過Friedel-Crafts反應進行制備。
或者在室溫至反應混合物的回流溫度下，通過堿處理，優(yōu)選用氨、氫氧化鈉或肼處理，或者通過酸處理，優(yōu)選用鹽酸處理，由下式(VIa)和(VIb)化合物得到取代的硫脲(IIIa)和(IIIb)
其中Prot表示保護基，例如苯甲?；⑿挛祯；蛩臍溥拎?，并且R5、R6、n和Z如對(I)所定義。
按照已知方法，通過異硫氰酸酯例如異硫氰酸苯甲酰酯或異硫氰酸新戊酰酯與相應的下式(VIIa)和(VIIb)的胺NHXY反應，制備式(VIa)和(VIb)化合物
其中Y表示
其中n、R6和Z如對(I)所定義，并且X表示氫或者R5如對(I)所定義。
當Z是吲哚或吲唑類含氮雜環(huán)時，采用路線B，通過用四氫吡喃類保護基取代活性環(huán)氮，阻斷其反應活性。將取代的2-氨基噻唑的環(huán)外氮烷基化之后，可以通過用酸、優(yōu)選用鹽酸處理，使被保護的雜環(huán)氮脫保護。然后通過與取代的鹵代化合物(如烷基溴或烷基碘)進行親核反應，可以取代所得化合物，得到式(I)化合物。然后使某些取代的化合物進行常規(guī)反應，例如進行酯或腈基水解得到酸，或者將鎂化合物與腈反應得到相應的酮?？梢允辊Ｂ刃问交蚧罨バ问降幕罨峄c含氮堿如嗎啉反應，得到相應的酰胺。
通過下列反應，由下式的伯胺制備仲胺(VIIa)
●或者，與下式的醛反應
其中R′5-CH2表示R5，然后優(yōu)選在乙醇或甲醇中、在室溫下，例如用NaBH4還原亞胺●或者，在選自鹵代烴如二氯甲烷的有機溶劑中、在質子受體優(yōu)選三乙胺存在下，與酰鹵或酸酐反應。然后在乙醚類的有機溶劑中用氫化物如LiAlH4還原該反應所得的酰胺。
上述兩種方法優(yōu)選用于由旋光純的伯胺制備純對映體形式的式(VIIa)化合物。
式(VIIa)化合物的另一制備方法包括，在脫水基質中，將下式的酮與胺R5NH2(其中R5如對(I)所定義)進行偶合反應
其中Z和R6如對式(I)所定義，形成相應的亞胺，然后用金屬氫化物、優(yōu)選硼氫化鈉對亞胺進行常規(guī)還原，或者在合適的催化劑存在下用氫進行常規(guī)還原。在脫水基質中伯胺與酮的反應過程中，優(yōu)選使用四氯化鈦或者用對甲苯磺酸進行催化。
上述式(I)化合物還包括其中的一個或多個氫或碳原子、例如在R4上的那些氫或碳原子被其放射性同位素例如氚或碳-14置換的那些化合物，特別是當R4表示甲基時。這種標記化合物適用于研究、代謝或藥物動力學研究，或者作為受體配體用于生物化學分析。
本發(fā)明化合物是生物化學和藥學研究的目標。它們具有高度有利的藥學性質。按照De Souza E.B.所述的方法(J.Neurosci.，1987，7(1)，第88-100頁)，本發(fā)明的化合物，特別是濃度低于10μM(0.01-10μM)的本發(fā)明化合物置換125I-CRF與存在于人腦膜(或者表達克隆人腦受體的轉染CHO細胞膜)和/或動物腦膜(大鼠，小鼠)上的特異性受體的結合。
令人驚訝和意想不到的是，與本發(fā)明化合物的結構接近的化合物不能顯著地置換125I-CRF的結合。
CRF是控制下丘腦垂體腎上腺軸的神經肽。該因子對內分泌和與應激反應有關的行為反應產生應答。
實際上，已經表明，CRF可以調節(jié)行為以及自主性神經系統(tǒng)的某些功能(G.F.Koob，F(xiàn).E.Bloom，F(xiàn)ed.Proc.，1985，44，第259頁；M.R.Brown，L.A.Fisher，F(xiàn)ed.Proc.，1985，44，第243頁)。尤其是，CRF引起促腎上腺皮質激素、β-內啡肽和其他由阿片黑皮質素前體衍生的肽的分泌(A.Tazi et al.，Regul.Peptides，1987，18，p.37；M.R.Brown et al.，Regul.Peptides，1986，16，p.321；C.L.Williams et al.，Am.J.Physiol.，1987，G 582，p.253).
因此，本發(fā)明化合物可用于調節(jié)這些內源物質的分泌。它們還特別適于用作藥物活性成分，所述藥物用于降低對應激反應(行為，情感狀態(tài)，胃腸疾病和心血管疾病或免疫系統(tǒng)疾病)的應答，以及更通常用于涉及CRF的疾病，例如精神病、焦慮、抑郁、神經性厭食、性活力和生育力障礙、阿爾茨海默癥或其他疾病。
用本發(fā)明的產物進行的不同藥物動力學研究的結果表明它們被很好地吸收。
這些研究還表明，用作為本發(fā)明主題的式(I)產物制備的藥物組合物可以通過消化道被吸收，而不會出現(xiàn)對人治療的給藥量禁忌。因此，本發(fā)明的化合物適用于制備可以經非腸道和口服給藥的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是非常穩(wěn)定的，因此特別適用于作為藥物活性成分。
本發(fā)明還使用藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的式(I)化合物或其可藥用鹽，該活性成分視具體情況而定地與一種或多種合適的惰性賦形劑結合。
在每一劑量單位中，式(I)的活性成分的含量是適用于每日設想劑量的量。一般來說，根據(jù)預期的劑量和給藥形式，例如片劑、明膠膠囊等、扁囊劑、安瓿和糖漿等、滴劑或透皮或透粘膜基貼劑，對每一劑量單位適當調節(jié)，使這樣的劑量單位含有0.5-200毫克活性成分，優(yōu)選每天施用0.5-800毫克。
本發(fā)明的化合物還可以與適用于所需治療的另一種活性成分例如抗焦慮藥、抗抑郁藥或減食欲劑結合使用。
式(I)化合物毒性很低；其毒性在其作為治療上述疾病的藥物的用途方面可被接受。
式(I)化合物可以配制成給哺乳動物包括人施用的、用于治療上述疾病的藥物組合物。
如此得到的藥物組合物有利地以各種形式存在，例如注射溶液或口服溶液、糖錠劑、片劑或明膠膠囊劑。含有至少一種式(I)化合物或其一種鹽作為活性成分的藥物組合物特別適用于預防或治療與應激反應有關的疾病，以及更常見地用于治療所有與CRF有關的疾病，神經精神病人如焦慮、恐慌、恐怖癥、情緒失控、行為異常、厭食、貪食癥、血糖過多、生長遲緩、睡眠疾病與各種抑制癥；Algeimer或Parkinson病；Huntington舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、心血管疾病性活力和生育力障礙；免疫抑制及其并發(fā)癥例如炎性疾病、多發(fā)性感染、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬和糖尿??；胃腸疾病和由其導致的炎癥(應激性腸綜合征，腹瀉)；疼痛知覺(pain perception)疾病、與睡眠疾病有關或無關的纖維肌痛、疲勞或偏頭痛；或者藥物成癮或藥物脫癮綜合征。
劑量可以根據(jù)患者的年齡、體重和健康狀況、疾病的性質和嚴重程度以及給藥路線在很寬的范圍內變化。該劑量包括每天施用約0.5-200毫克的一劑或多劑，優(yōu)選每天施用約0.5-800毫克。
在本發(fā)明的口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、透皮、透粘膜、局部或直腸給藥用的藥物組合物中，可以將活性成分與常規(guī)藥用賦形劑混合、以單位給藥劑型給動物和人施用。合適的給藥單位劑型包括口服劑型，例如片劑、明膠膠囊、粉劑、粒劑和口服溶液或懸浮液，舌下和頰給藥劑型，皮下、肌內、靜脈內、鼻內或眼內給藥劑型，以及直腸給藥劑型。
如果制備片劑形式的固體組合物，將主要活性成分與藥用賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石或阿拉伯膠等混合。片劑可以用蔗糖或其他合適的物質包衣，或者可以對其進行處理以延長或推遲活性，以及持續(xù)釋放預定量的活性成分。
通過將活性成分與稀釋劑混合并將所得混合物倒入軟或硬明膠膠囊中，制備明膠膠囊形式的制劑。
糖漿或酏劑形式的制劑可以含有活性成分，該活性成分與甜味劑(優(yōu)選不含卡路里的甜味劑)、用作防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯以及增味劑和合適的著色劑混合。
水可分散的粒劑或粉末可以含有與分散劑或潤濕劑、或者與懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及與甜味劑或矯味劑混合的活性成分。
用栓劑進行直腸給藥，所述栓劑可以用在直腸溫度下熔融的粘合劑如可可脂或聚乙二醇制備。
使用水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌可注射溶液進行非腸道、鼻內或眼內給藥，該溶液含有藥學相容的分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
對于透粘膜給藥來說，可以將活性成分在促進劑(如膽汁鹽)、或親水聚合物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、糊精、聚乙烯吡咯烷酮。果膠、淀粉、明膠、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯及其其聚物、乙烯聚合物或共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚(環(huán)氧乙烷)聚合物、聚醚或其混合物)存在下進行配制。
還可以將活性成分視具體情況而定地與一種或多種賦形劑或添加劑一起配制成微膠囊。
還可以將活性成分配制成與環(huán)糊精(例如α-、β-或γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精)的配合物。
用下列實施例說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
在不同的制備例中描述可以制備本發(fā)明化合物的不同中間體的合成方法。這些中間體都是按照本領域專業(yè)人員公知的方法制備的。
按照Micro-Kofler技術測量熔點，并以攝氏度表示。
記錄在200MHz或100MHz的式(I)化合物的質子核磁共振圖譜(1HNMR)?；瘜W遷移以ppm表示，偶合常數(shù)以赫茲表示。
本發(fā)明化合物具有與理論值一致的元素分析結果。
表I至IV所述的本發(fā)明化合物具有與其結構一致的NMR圖譜。
制備實施例制備式II的酮制備I2-溴-1-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮(化合物1)在室溫，向7克1-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮在420毫升二氯甲烷和140毫升甲醇的混合物中的溶液中加入17.4克三溴叔丁基銨。24小時后，真空濃縮反應混合物。將殘余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)，然后在硅膠柱上用20/1(v/v)環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫劑純化殘余物，得到油狀物。
使用合適的酮，采用同樣的方式還可以得到下列化合物2-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物2)2-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物3)2-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物4)2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物5)2-溴-1-(2-氯-4-甲基苯基)丙-1-酮(化合物6)2-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)丙-1-酮(化合物7)制備II2-溴-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)丙-1-酮(化合物8)步驟1在15℃，向3.57克亞硝酸鈉在7毫升水中的溶液中緩慢地加入10克2-氯-4-三氟甲基苯胺在18克95％硫酸和65毫升水中的懸浮液。在40-45℃攪拌該反應混合物2小時，然后在95℃將其小心地倒入下列組分的混合物中在30毫升水中的10.77克氰化鈉、0.51克氰化銅、25.8克碳酸氫鈉和0.46克硫酸鎳水合物。在100℃攪拌反應混合物1小時，冷卻后，加入30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取。提取液經硅藻土過濾，然后依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。在硅膠柱上純化殘余物，洗脫劑20/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯，得到3.55克棕色油狀2-氯-4-三氟甲基芐腈。1H NMR(CDCl3)7.4-7.8(m，3H)。
步驟2在20℃攪拌3.6克上述制備的產物在50毫升苯中的溶液，并加入11.7毫升3M溴化乙基鎂在乙醚中的溶液。將反應混合物在攪拌下回流2小時，然后冷卻至0℃，并緩緩加入17.5毫升6N鹽酸。攪拌回流3小時后冷卻，用乙醚萃取反應混合物。提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上經色譜純化，洗脫劑20/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯，得到83.2克1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)丙-1-酮。1HNMR(CDCl3)1.2(m，3H)，2.9(m，2H)，7.45～7.62(m，3H)。
步驟3向3.5克上述制備的產物在150毫升二氯甲烷中的溶液中加入7.65克三溴四丁基銨。在35℃攪拌反應混合物4.5小時，冷卻后用水洗3次至中性。蒸發(fā)有機相，將殘余物溶解在乙醚中。乙醚相依次用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到4.6克2-溴-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)丙-1-酮。1H NMR(CDCl3)1.9(d，3H)，5.2(q，1H)，7.5～7.7(m，3H).
制備胺制備IIIN-萘-1-基-N-丙胺(化合物9)步驟1將4.0克1-萘胺溶解在40毫升四氫呋喃中，然后滴加2.6克丙酰氯，并攪拌反應混合物2小時，然后蒸發(fā)至干。將所得殘余物溶解在二氯甲烷中，用氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到5.5克白色結晶狀的N-丙酰-1-萘胺，其熔點為127℃。1H NMR(CDCl3)1.28(t，J＝7.3，3H，-CH2-CH3)，2.51(q，J＝7.3，2H，-CH2-CH3)，7.30-7.50(m，3H，H2，H3and H8)，7.55-7.85(m，4H，H6，H7，H4and H5).
步驟2在氬氣氛下，在裝有滴液漏斗的三頸瓶中，將上述制備的5.5克酰胺溶解在50毫升無水四氫呋喃中，然后將反應混合物加熱至50℃，并滴加42毫升2M硼烷-二甲硫，使反應混合物回流3小時，并在室溫放置過夜。將該混合物在冰浴中冷卻；然后加入100毫升6N鹽酸，使該混合物加熱回流3小時。蒸發(fā)四氫呋喃，然后依次將殘余物堿化，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到3.9克無色油。1H NMR(CDCl3)1.10(t，J＝7.3，3H，CH2-CH3)，2.51(sex，J＝7.3，2H，-CH2-CH3)，3.26(t，J＝7.3，2H，-CH2-CH2-CH3)，4.33(m，1H，NH)；6.61(d，J＝7.3，1H，H2)，7.23(d，J＝8.4，1H，H3)，7.34(d，J＝1H，H8)，7.40-7.50(m，2H，H6and H7)，7.75-7.90(m，2H，H4and H5).
制備IVN-丙基-N-喹啉-5-基胺(化合物10)在250毫升圓底燒瓶中，將5克5-氨基喹啉、3毫升丙醛和4.7克對硫代甲酚溶解在100毫升乙醇中。將反應混合物加熱回流2小時，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在100毫升乙醇中，并在冰浴中冷卻，然后分批加入6.5克硼氫化鈉，添加完成時，將反應混合物加熱回流2小時，然后依次加入30毫升水，用20毫升濃氫氧化鈉將該混合物堿化，攪拌15分鐘，并蒸發(fā)有機溶劑。用二氯甲烷進行萃取，有機相用水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。將有機相蒸發(fā)至干，在硅膠柱上純化殘余物，洗脫劑乙酸乙酯，得到4克油，使其結晶。1HNMR(CDCl3)1.05(t，J＝3H，-CH3)，1.82-1.71(m，2H，-CH2-CH3)，3.15-3.26(m，2H，-NH-CH2-)，4.37(sl，1H，-NH-)，6.61(dd，J＝1.0，J＝8.6，1H，H4)，7.26(dd，J＝4.2，J＝8.6，1H，H6)，7.44-7.59(m，2H，H3，H2)，8.12(dd，J＝0.95，J＝8.6，1H，H8)，8.84(dd，J＝1.5，J＝4.2，H2).
采用同樣的方式制備N-丙基-N-喹啉-6-基胺(化合物11)。
制備VN-(1-萘-1-基-2-甲氧基乙基)-N-丙胺(化合物12)步驟1在50毫升乙醚中用25克1-溴萘和3.5克鎂制備1-溴萘的鎂化合物，然后將該溶液在冰上冷卻，滴加9毫升甲氧基乙腈在20毫升乙醚中的溶液。然后在室溫攪拌反應混合物2小時，之后冷卻至0℃。加入100毫升飽和氯化銨溶液，用乙醚進行萃取。有機相依次用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到29克甲氧基甲基1-萘基酮的油狀殘余物。
步驟2將上述得到的酮溶解在350毫升二氯甲烷中，然后在5℃滴加50毫升丙胺，加入120毫升1MTiCl4的二氯甲烷溶液。在室溫攪拌反應混合物20小時，然后加入200毫升甲醇。將該溶液在冰浴中冷卻，然后分批加入4.6克硼氫化鈉，并使該混合物逐漸恢復到室溫。攪拌3小時后，反應混合物經硅藻土過濾，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在二氯甲烷中，所得溶液用1N鹽酸洗滌。將合并的水相堿化，并用200毫升二氯甲烷萃取該產物4次，得到5.1克所需的胺。
1H NMR(DMSO)0.77(m，3H)，1.27-1.44(m，2H)，2.00-2.47(m，2H)，3.25(s，3H)，3.28-3.49(m，2H)，4.64-4.70(m，1H)，7.19-8.29(m，8H).
如上述制備V所示，制備N-(1-萘-2-基-2-甲氧基乙基)-N-丙胺(化合物13) 。
制備VI5-氨基-6-甲氧基喹啉(化合物14)步驟1將4.0克6-甲氧基喹啉溶解在70毫升乙酸中，然后將該溶液冷卻至0℃，加入5.5克碳酸鉀。在0℃攪拌反應混合物1小時，然后用10N氫氧化鈉堿化。濾出所得黃色沉淀，用大量水洗滌，得到4.9克6-甲氧基-5-硝基喹啉，為黃色粉末。
1H NMR(CDCl3)4.07(s，3H-OCH3)，7.48-7.54(m，1H，H3)，7.58(d，J＝9.5，1H，H7)，8.04(d，J＝8.8，1H，H4)，8.25(d，J＝9.5，1H，H8)，8.86(dd，J＝1.5，J＝4.2，1H，H2).
步驟2將4.9克6-甲氧基-5-硝基喹啉溶解在100毫升乙酸和60毫升37％鹽酸中，加入51克SnCl2，并將反應混合物加熱回流3小時，然后在室溫反應12小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，并將殘余物溶解在水中，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。用乙酸乙酯進行萃取，有機相用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到2.9克6-甲氧基-5-喹啉基胺，為黃色粉末。
1H NMR(CDCl3)4.00(s，3H，-OCH3)，4.28(m，2H，-NH2)，7.28-7.34(m，1H，H3)，7.44(d，J＝9.1，1H，H7)，7.60(d，J＝9.1，1H，H4)，8.14(dd，J＝0.7，J＝9.5，1H，H8)，8.78(dd，J＝1.8，J＝4.2，1H，H2).
如上述制備VI所示，制備5-氨基-6-氯-2-甲基喹啉(化合物15)。
制備VII2-氨基-1-甲氧基萘(化合物16)步驟1將10克1-甲氧基萘溶解在100毫升乙酐中，然后滴加2.6毫升溶解在15毫升乙酐中的濃硝酸。在室溫攪拌反應混合物30分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。濾出所形成的棕色沉淀，并溶解在乙酸乙酯中，有機相依次用大量飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。所得殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用5/95(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物洗脫第一種異構體，然后用10/90(v/v)乙酸乙酯/己烷洗脫第二種異構體。如此得到2.45克所需產物(Y＝19％)。1H NMR(CDCl3)4.15(s，3H，-OCH3)，7.64-7.71(m，5H，H3，H4，H6，H7，H8)，8.30-8.34(m，1H，H5).
步驟2將2.45克上述得到的產物溶解在50毫升乙酸和25毫升濃鹽酸中。加入8.2克SnCl2·H2O，并將反應混合物加熱回流3小時，然后在室溫攪拌12小時。濾出沉淀，將其溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)濾液，殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取。合并兩批乙酸乙酯溶液，干燥并蒸發(fā)至干。所得殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用50/50(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物洗脫。如此得到1.75克所需產物，為油狀(Y＝84％)。1H NMR(CDCl3)3.91(s，3H，-OCH3)，3.98(m，2H，-NH2)，7.03(d，J＝8.8，1H，H3)，7.27(t，J＝7.7，1H，H7)，7.47-7.52(m，2H，H4，H6)，7.73(d，J＝8.0，1H，H8)，7.94(d，J＝8.4，1H，H5).
如上述制備VII所示，制備下列化合物-1-氨基-4-甲氧基萘(化合物17)-5-氨基-6-甲氧基喹喔啉(化合物18)，其中采用TiCl3替代SnCl2-1-氨基-2-乙氧基萘(化合物19)-1-氨基-2-丙氧基萘(化合物20)-1-氨基-2，3-二甲基萘(化合物21)-1-氨基-2-甲氧基-6-溴萘(化合物22)-1-氨基-2，6-二甲基萘(化合物23)-1-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)萘(化合物24)制備VIII1-氨基-2-甲氧基-4-乙基萘(化合物25)步驟1將7.5克2-甲氧基萘溶解在80毫升乙酸中。將該溶液冷卻到0℃，然后加入2.2毫升濃硝酸，并在0℃攪拌該混合物1小時。將反應混合物在室溫放置12小時。濾出所形成的黃色沉淀，然后用水洗滌。將濾液溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取，得到4克所需的產物，為黃色粉末(Y＝42％)。1H NMR(CDCl3)4.02(s，3H，-OCH3)，7.33(d，J＝9.1，1H，H3)，7.45(t，J＝7.3，1H，H7)，7.70-7.55(m，2H，H6，H8)，7.83(d，J＝7.7，1H，H5)，7.95(d，J＝9.1，1H，H4).
步驟2在0℃，將4克上述得到的產物溶解在80毫升無水THF中，加入鎂化合物溶液(向在50毫升無水THF中的0.96克鎂中加入2.9毫升乙基溴和幾粒碘結晶)。在0℃攪拌反應混合物1分鐘，然后加入50毫升飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯進行萃取，有機相用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在50毫升無水THF中，然后加入5.3克2，3-二氰基-5，6-二氯-1，4-苯醌。將反應混合物加熱回流4小時，然后蒸發(fā)至干。所得殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用25/75(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物洗脫。得到1.8克所需產物，為白色粉末(Y＝40％)。
M.p.＝80℃，1H NMR(CDCl3)；1.41(t，J＝7.5，3H，-CH2-CH3)，(q，J＝7.5，2H，-CH2-CH3)，4.04(s，3H，-OCH3)，7.20(s，1H，H3)，7.46-8.01(m，4H，H5，H6，H7，H8).
步驟3將1.8克上述得到的產物溶解在40毫升乙酸和20毫升37％鹽酸中。加入5.3克SnCl2·H2O，并將反應混合物加熱回流12小時。濾出所得沉淀，將其溶解在水中，并用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。用乙酸乙酯進行萃取，有機相用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到1.4克所需的產物，為黃色粉末(Y＝90％)。1H NMR(CDCl3)1.37(t，J＝7.5，3H，-CH2-CH3)，3.06(q，J＝7.5，2H，-CH2-CH3)，3.98(s，3H，OCH3)，7.13(s，1H，H3)，7.34-7.50(n，2H，H6，H7)，7.82(d，J＝8.2，1H，H5)，7.88(d，J＝8.2，1H，H8).
如上述制備VIII所示，制備1-氨基-2-甲氧基-4-異丙基萘(化合物26)。
制備IX5-氨基-6-甲氧基異喹啉(化合物27)步驟1向帶有迪安-斯榻克分水器的裝置中加入在50毫升苯中被稀釋的9.5克4-甲氧基苯甲醛和7.8克氨基乙醛二甲基乙縮醛。將反應混合物加熱回流12小時。將溶液蒸發(fā)至干，然后二次溶解在苯中，再蒸發(fā)至干。將所得的油溶解在無水四氫呋喃中，并保持在-10℃，然后在快速攪拌下加入1當量氯甲酸乙酯，再攪拌反應混合物5分鐘，然后移去冰浴(出現(xiàn)黃色沉淀)。在室溫加入10.5毫升亞磷酸三甲酯。繼續(xù)攪拌15小時，并將反應混合物蒸發(fā)至干。為了除去所有痕量的亞磷酸三甲酯，將所得油溶解在甲苯中，并蒸發(fā)至干；該操作進行兩次。將油溶解在無水二氯甲烷中；加入6當量四氯化鈦，并在無水條件下將該溶液加熱回流36小時。將該溶液冷卻，在攪拌下加入1當量氫氧化鈉水溶液至中和。沉淀出二氧化鈦白色固體。過濾，并用3N鹽酸溶液萃取該溶液，水相用二氯甲烷洗滌，用強堿堿化，并用二氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到6.2克6-甲氧基異喹啉，為亮橙色油。
1H NMR(CDCl3)3.95(s，3H，-OCH3)，7.06(d，J＝2.2，1H，H5)，7.21(dd，J＝8.7，J＝2.2，1H，H7)，7.55(d，J＝5.8，1H，H4)，7.85(d，J＝8.7，1H，H8)，8.44(d，J＝5.8，1H，H3)，9.11(s，1H，H1).
步驟2向1.0克如上制備的6-甲氧基異喹啉在20毫升濃硫酸中的溶液中加入1.2克硝酸鉀，將整個混合物保持在冰浴中。攪拌1小時后，加入蒸餾水，然后依次將該混合物堿化，濾出沉淀并干燥，得到1.2克6-甲氧基-5-硝基異喹啉，為黃色結晶。1H NMR(CDCl3)4.08(s，3H，-OCH3)，7.44(d，J＝9.1，1H，H7)，7.52(d，J＝6.2，1H，H4)，8.12(d，J＝9.1，1H，H8)，8.57(d，J＝6.2，1H，H3)，9.20(d，J＝0.7，1H，H1).
步驟3將0.9克上述制備的取代的硝基化合物溶解在40毫升乙酸和22毫升濃鹽酸溶液中，加入10.2克氯化錫，并將反應混合物加熱回流3小時，然后在室溫反應12小時。將該混合物堿化，用二氯甲烷萃取，將有機相干燥并蒸發(fā)至干，得到0.7克黃色晶狀所需胺。1H NMR(CDCl3)3.96(s，3H，-OCH3)，4.26(寬s可與D2O交換，2H，-NH2)，7.25(d，J＝9.1，1H，H7)，7.40(d，J＝9.1，1H，H8)，7.48(d，J＝5.8，1H，H4)，8.35(d，J＝6.2，1H，H3)，9.07(s，1H，H1).
制備X5-氨基-6-甲基異喹啉(化合物28)采用制備IX中步驟1和2的方法，用4-甲基苯甲醛做起始反應物，制備6-甲基-5-硝基異喹啉。將4.0克6-甲基-5-硝基異喹啉溶解在80毫升乙酸和40毫升濃鹽酸溶液中，然后加入40.0克氯化錫，并將反應混合物加熱回流3小時，然后在室溫反應12小時。濾出所形成的結晶，將其溶解在水中，用10N氫氧化鈉堿化。用二氯甲烷進行萃取，將有機相干燥并蒸發(fā)至干，得到0.52克黃色結晶。
1H NMR(CDCl3)2.37(s，3H，-CH3)，4.18(寬s可與D2O交換，2H，-NH2)，7.29(d，J＝8.8，1H，H7)，7.44(d，J＝8.8，1H，H4)，7.53(d，J＝6.2，1H，H8)，8.49(d，J＝5.8，1H，H3)，9.13(s，1H，H1).
制備XI5-氨基-1-四氫吡喃-2-基吲哚(化合物29)
步驟1在0℃和氬氣氛下，向20克5-硝基吲哚在200毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入6.3克55％NaH。在0℃攪拌15分鐘后，向反應混合物中加入27.1克四氫吡喃基氯。在室溫攪拌24小時后，將反應混合物倒入1200毫升冰冷卻的水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用4/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到19克5-硝基-1-四氫吡喃-2-基吲哚。1H NMR(DMSO)1.34-2.12(m，6H)，3.67-4.48(m，2H)，5.70(dd，J＝2.0，10.2，1H)，6.75(d，J＝3.4，1H)，7.72-7.76(m，2H)，8.02(dd，J＝2.2，9.2，1H)，8.54(d，J＝2.2，1H).
步驟2將17克5-硝基-1-四氫吡喃-2-基吲哚溶解在170毫升甲醇中，然后加入3克10％鈀/碳并在0℃分批加入20.6克甲酸銨。在室溫攪拌1.5小時后，將反應混合物過濾，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在300毫升乙酸乙酯中。所得溶液用800毫升水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。得到14.2克5-氨基-1-四氫吡喃-2-基吲哚，為固體。將樣品在硅膠柱上經色譜純化，用3/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到化合物29。1H NMR(DMSO)1.30-2.20(m，6H)，3.59-3.93(m，2H)，4.72(m，2H)，5.41(dd，J＝1.8，12.0，1H)，6.16(d，J＝3.2，1H)，6.52(dd，J＝2.0，8.6，1H)，6.66(d，J＝2.0，1H)，7.20(d，J＝8.6，1H)，7.27(d，J＝3.2，1H).
制備硫脲制備XIIN-萘-1-基-N-丙基硫脲(化合物30)在0-5℃和氬氣氛下，在三頸瓶中，向無水丙酮中加入3.9克苯甲酰氯和2.1克硫氰酸銨，將反應混合物攪拌15分鐘，然后滴加溶解在丙酮中的3.9克N-萘-1-基-N-丙胺。將反應混合物加熱回流1小時，并蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在濃鹽酸中，加熱回流3小時并使其恢復至室溫。用乙醚萃取有機產物，然后依次用33％氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取，將有機相蒸發(fā)至干，并在硅膠柱上純化殘余物，用75/25(v/v)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到3.2克白色結晶，其熔點為170-171℃。1H NMR(CDCl3)0.86(t，J＝7.3，3H，-CH2-CH3)，1.68(m，2H，-CH2-CH3)，3.72(m，2H，-CH2-CH2-CH3)，5.58(m，2H，-NH2)，7.37(d，J＝7.3，1H，H2)，7.23(m，2H，H3and H8)，7.75-7.80(m，2H，H6and H7)，7.85-7.95(m，2H，H4and H5).
制備XIIIN-丙基-N-喹啉-5-基硫脲(化合物31)在氬氣氛下，在裝有滴液漏斗的三頸瓶中，將1.54克硫氰酸銨溶解在50毫升丙酮中，然后滴加2.5毫升苯甲酰氯，形成白色沉淀。一旦添加完成，在60℃加熱(平穩(wěn)回流)15分鐘，然后使反應混合物恢復至室溫，滴加溶解在10毫升丙酮中的3.6克N-丙基-N-喹啉-5-基胺(化合物10)。將反應混合物加熱回流3小時，然后依次蒸發(fā)至干，加入水，用二氯甲烷萃取，并將有機相蒸發(fā)至干。
通過用30毫升15％氨的乙醇溶液回流上述得到的化合物過夜完成去保護處理過程，然后依次蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷萃取殘余物，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上純化，洗脫劑6/4(v/v)乙酸乙酯/己烷。分離得到1.5克所需的硫脲，為黃色粉末。1H NMR(CDCl3)0.91(t，J＝3H，-CH3)，1.64-1.79(m，2H，-CH2-CH3)，4.19-4.24(m，2H，＞N-CH2-)，5.73(s1，2H，-NH2)，7.47(dd，J＝4.2，J＝8.3，1H，H4)，7.55(dd，J＝2.3，J＝8.9，1H，H7)，7.71(d，J＝2.3，1H，H5)，8.14-8.22(m，2H，H3，H8)，8.97(dd，J＝1.7，J＝4.2，H2).
采用上述制備XIII的方法，制備N-丙基-N-喹啉-6-基硫脲(化合物32) 。
制備XIVN-(1-萘-1-基-2-甲氧基乙基)-N-丙基硫脲(化合物33)步驟1將1.68克硫氰酸銨懸浮在65毫升丙酮中。將反應混合物在冰中冷卻，加入2.5毫升苯甲酰氯在5毫升丙酮中的溶液。在5℃攪拌15分鐘后，滴加5.1克N-(1-萘-1-基-2-甲氧基乙基)-N-丙胺在60毫升丙酮中的溶液。在5-25℃攪拌3小時后，將丙酮蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在二氯甲烷中，所得溶液用水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機相，并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠上經色譜純化，用9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到5.50克N′-苯甲酰基-N-(1-萘-1-基-2-甲氧基乙基)-N-丙胺。
步驟2將5.50克上述制備的化合物溶解在100毫升甲醇中，然后加入0.60毫升水合肼。在室溫攪拌反應混合物20小時。蒸發(fā)甲醇，殘余物在硅膠上經色譜純化，用3/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到2.19克硫脲，為黃色固體。
制備XVN-[6-甲氧基喹啉-5-基]硫脲(化合物34)將1.7克硫氰酸銨溶解在50毫升丙酮中，加入2.5毫升苯甲酰氯，并將該反應混合物加熱回流15分鐘。加入溶解在20毫升丙酮中的2.9克胺(化合物14)，并將反應混合物加熱回流30分鐘。蒸發(fā)至干，并將殘余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。通過用5毫升33％的氨在10毫升乙醇中的溶液回流處理2小時將殘余物脫保護。濾出所形成的沉淀，蒸發(fā)濾液，用75/25(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物研制殘余物，得到3.5克白色粉末。
1H NMR(CDCl3)3.93(s，3H，-OCH3)，7.507.53(m，1H，H3)，7.70(d，1H，J＝9.5，1H，H7)，8.00(d，J＝9.5，1H，H4)，8.08(d，1H，H8)，8.75(d，J＝2.5，1H，H2).
制備XVIN-[6-甲氧基異喹啉-5-基]硫脲(化合物35)在標準情況下，用在無水丙酮中的3.8克上述得到的胺(化合物27)、1.8克硫氰酸銨和4.8毫升苯甲酰氯制備硫脲。在33％氨的堿性介質中脫保護，在經色譜純化(在硅膠柱上，用乙酸乙酯洗脫)后得到3.24克白色結晶，熔點為186℃。1H NMR(DMSO)3.96(s，3H，-OCH3)，7.55(m，4H，其中(d，J＝6.6，1H，H4)被標記于7.50和(d，J＝9.1，1H，H7)7.61，2H，-NH2)，8.12(d，9.1，1H，H8)，8.42(d，J＝5.8，1H，H3)，9.20(m，2H，其中(s，1H，H1)被標記于9.19，1H，-NH).
制備XVIIN-[6-甲基異喹啉-5-基]硫脲(化合物36)將1.7克硫氰酸銨溶解在30毫升丙酮中，然后加入2.6毫升苯甲酰氯，并將反應混合物加熱回流15分鐘。加入溶解在20毫升丙酮中的2.7克6-甲基-5-異喹啉基胺(化合物28)。將反應混合物加熱30分鐘，然后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在水中，濾出剩余的沉淀。用10毫升30％氨溶液和20毫升乙醇回流處理2小時將如此得到的化合物脫保護。蒸發(fā)至干，用75/25(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物研制殘余物，得到3.5克白色粉末。1H NMR(CDCl3)2.38(s，3H，-CH3)，3.36(s，2H，-NH2)，6.58(s，1H，-NH-)，7.47-7.60(m，2H，H7，H4)，7.98(m，1H，H8)，8.50(m，1H，H3)，9.26(s，1H，H1).
采用上述制備I-XVII的方法，使用合適的原料制備中間體，這些中間體可以用于合成本發(fā)明的化合物(I)。
實施例14-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(N-萘-1-基-N-丙氨基)噻唑(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
將含有0.5克N-萘-1-基-N-丙基硫脲和0.5克2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙-1-酮的15毫升甲醇溶液加熱回流6小時。然后將反應混合物蒸發(fā)至干，并依次將殘余物溶解在水中，用33％氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。然后將殘余物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.56克黃色油。
1H NMR(CDCl3)0.97(t，J＝7.7，3H，-CH2-CH3)，1.73(sex，2H，-CH2-CH3)，2.04(s，3H，-CH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，3.90(m，2H，-CH2-CH2-CH3)，6.89(dd，J＝1.8，J＝8.0，1H，H5arom)，7.02(d，J＝1.8，1H，H3arom)，7.50-7.70(m，4H，H2’H3’H8and H6arom)，7.85-8.10(m，H，H6’H7’H4and H5).
實施例24-(4-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(N-丙基-N-喹啉-5-基氨基)噻唑鹽酸鹽。
(I)R1＝OCH3；R2＝Cl；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
將含有0.4克N-丙基-N-喹啉-5-基硫脲(化合物31)和0.5克2-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-1-酮的15毫升乙醇溶液加熱回流6小時。然后將反應混合物蒸發(fā)至干，并依次將殘余物溶解在水中，用33％氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。將殘余物在硅膠柱上純化，用1/1(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到0.46克黃色油。
1H NMR(CDCl3)0.91(t，J＝7.3，3H，-CH3)，1.61-1.78(m，2H，-CH2-CH3)，2.02(s，3H，雜環(huán)-CH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，3.97(t，J＝7.5，2H，-CH2-N＜)，6.88(dd，J＝2.5，J＝8.4，1H，H5)，7.0(d，J＝2.5，1H，H3)，7.36(d，J＝8.5，1H，H6)，7.46(dd，J＝4.2，J＝8.6，1H，H3’)，7.63(d，J＝7.2，1H，H4’)，7.80(t，J＝7.9，1H，H7’)，8.17(d，J＝8.4，1H，H6’)，8.33(d，J＝8.4，1H，H8’)，8.96-8.99(m，1H，H2’).
制備鹽酸鹽向上述制備的0.46克化合物的乙醚溶液中加入氯化氫氣體在乙醚中的飽和溶液。過濾分離橙色粉末，然后從異丙醇中重結晶，得到所需的鹽酸鹽，在142℃熔融。1H NMR(CDCl3)0.85(t，J＝7.2，3H，-CH2-CH3)，1.62(sex，J＝7.2，2H，-CH2-CH3)，1.99(s，-CH3)，3.78(s，3H，-OCH3)，3.92(t，J＝7.2，2H，-N-CH2-CH2)，6.95(dd，J＝8.4，J＝2.2，1H，H5ph)，7.08(d，J＝2.2，1H，H3ph)，7.30(d，J＝8.4，1H，H6ph)，7.80-8.00(m，2H，H3’and H4’)，8.09(t，J＝7.8，1H，H7’)，8.36(d，J＝8.1，1H，H6’)，8.70(d，J＝8.4，1H，H8’)，9.20(d，J＝4.4，1H，H2’).
實施例34-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑。
(I)R1＝R2＝Cl；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝1；R6＝-CH2OCH3；
將0.93克2-溴-1-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮、1克N-(1-萘-2-基-2-甲氧基乙基)-N-丙基硫脲和0.47毫升三乙胺溶解在20毫升乙醇中，并將反應混合物在70℃加熱3小時。蒸除乙醇，然后依次加入水，用二氯甲烷萃取，洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠柱上純化，用9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫劑，得到0.9克所需產物，制備其鹽酸鹽；1H NMR(DMSO)0.73(m，3H)，1.12-1.59(m，2H)，2.09(s，3H)，3.35(s，3H)，3.31-3.46(m，2H)，3.97-4.23(m，2H)，5.48-5.60(m，1H)，7.48-7.95(m，10H).
實施例44-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽。(I)R1＝R2＝Cl；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
步驟1將含有0.5克N-[6-甲基異喹啉-5-基]硫脲(化合物35)和0.6克2-溴-1-(2，4-二氯苯基)丙-1-酮的甲醇溶液加熱回流。將該混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶解在飽和碳酸氫鉀溶液中，然后用二氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干，得到0.3克淡黃色結晶，在187-188℃熔融。1H NMR(CDCl3)1.99(s，3H，-CH3)，4.02(s，3H，-OCH3)，6.52(dd，J＝8.4，J＝1.8，1H，Hb)，6.87(d，J＝1.8，1H，Ha)，7.03(d，J＝8.4，1H，Hc)，7.39(d，J＝9.1，1H，H7’)，7.71(d，J＝5.8，1H，H4’)，7.94(d，J＝9.1，1H，H8’)，8.40(d，J＝6.2，1H，H3’)，9.15(s，1H，H1’).
步驟2向0.3克步驟1制備的胺在50毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.05克55％NaH，并將反應混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘，然后加入0.3毫升1-溴丙烷。在80℃加熱該混合物2小時，然后加入1當量NaH和1當量溴丙烷，并在室溫攪拌反應混合物12小時。蒸發(fā)至干，并將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。將有機相蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠柱上純化，用9/1(v/v)乙酸乙酯/甲醇混合物洗脫，得到0.3克粘稠的油。1H NMR(CDCl3)0.86(t，J＝7.3，3H，-CH2-CH3)，1.61(sex，J＝7.3，2H，-CH2-CH3)，1.99(s，3H，-CH3)，3.80(m，2H，-N-CH2)，4.02(s，3H，-OCH3)，7.25(dd，J＝8.4，J＝2.1，1H，Hb)，7.40(d，J＝8.4，1H，Hc)，7.43(d，J＝2.1，1H，Ha)，7.44(d，J＝9.1，1H，H7)，7.68(d，J＝5.8，1H，H4)，8.03(d，J＝9.1，1H，H8)，8.46(d，J＝5.8，1H，H3)，9.19(s，1H，H1).
制備草酸鹽向0.3克上述步驟2制備的氨基噻唑的乙醚溶液中加入溶解在最少量異丙醇中的0.06克草酸。所得沉淀從異丙醇中重結晶，得到淡黃色結晶，在162-163℃熔融。
1H NMR(DMSO)0.82(t，J＝7.3，3H，-CH2-CH3)，1.57(sex，J＝7.3，2H，-CH2-CH3)，1.96(s，3H，-CH3)，3.75(m，2H，-N-CH2-)，4.00(s，3H，-OCH3)，7.46(m，2H，Hband Hc)，7.57(d，J＝6.2，1H，H4)，7.66(d，J＝1.1，1H，Ha)，7.78(d，J＝8.7，1H，H7)，8.30(d，J＝9.1，1H，H8)，8.45(d，J＝5.5，1H，H3)，9.31(s，1H，H1).
實施例54-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；m＝0；
步驟1將1.5克N-[6-甲基異喹啉-5-基]硫脲(化合物36)溶解在40毫升甲醇中，然后加入2.1克2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙-1-酮，并將反應混合物加熱回流12小時。蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，然后依次用乙酸乙酯萃取殘余物，用硫酸鈉干燥有機相，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用75/25(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，濃縮純餾分后，得到1.3克4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基異喹啉-5-基)氨基]噻唑，為黃色粉末。1H NMR(CDCl3)1.95(s，3H，-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，3.57(s，3H，-OCH3)，5.96(dd，J＝8.4，J＝1.8，1H，H4)，6.23(d，J＝1.8，1H，H2)，6.86(d，J＝8.4，1H，H5)，7.45(d，J＝8.4，1H，H7)，7.79(m，2H，H4，H8)，8.44(d，J＝5.8，1H，H3)，9.16(s，1H，H1).
步驟2向0.2克55％NaH在20毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.3克上述步驟1制備的胺，并在氬氣氛下攪拌反應混合物15分鐘，然后加入0.6毫升1-溴丙烷。在室溫攪拌反應混合物1小時，加入100毫升飽和氯化銨溶液，然后依次用乙酸乙酯萃取，該相用飽和氯化鈉溶液洗滌并蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠柱上純化，用25/75(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，濃縮純餾分后得到0.8克黃色油。1H NMR(CDCl3)0.88(t，J＝7.3，3H，-CH2-CH3)，1.66-1.78(m，2H，-CH2，-CH3)，2.03(s，3H，-CH3)，2.52(s，3H，-CH3)，3.87-3.90(m，2H，-N-CH2-)，4.86(s，3H，-OCH3)，6.86(dd，J＝8.4，J＝2.5，1H，H5)，7.00(d，J＝2.5，1H，H3)，7.39(d，J＝8.8，1H，H6)，7.57(d，J＝8.4，1H，H7)，7.70(d，J＝5.8，1H，H4)，7.94(d，J＝8.4，1H，H8)，8.54(d，J＝5.8，1H，H3)，9.27(s，1H，H1).
制備草酸鹽向0.8克上述步驟2制備的氨基噻唑在最少量乙醚和石油醚中的溶液中加入溶解在最少量異丙醇中的0.16克草酸，得到黃色晶狀所需產物。1H NMR(DMSO)0.82(t，J＝7.3，3H，-CH2-CH3)，1.64(m，2H，-CH2-CH3)，1.96(s，3H，-CH3)，2.44(s，3H，-CH3)，3.76-3.79(m，2H，-N-CH2)，3.79(s，3H，-OCH3)，6.94(dd，J＝2.5，J＝8.4，1H，H5)，7.08(d，J＝2.5，1H，H3)，7.33(d，J＝8.8，1H，H6)，7.62(d，J＝8.4，1H，H7)，7.72(d，J＝5.8，1H，H4)，8.15(d，J＝9.1，1H，H8)，8.53(d，J＝5.5，1H，H3)，9.38(s，1H，H1).
實施例64-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(環(huán)丙基)-1-(喹啉-4-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽。
(I)R1＝R2＝Cl；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝1；
步驟1在裝有迪安—斯榻克分水器的圓底燒瓶中，將3.0克4-喹啉甲醛和5.0克2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基噻唑溶解在50毫升苯中。使反應混合物保持回流24小時。蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用乙酸乙酯+2％三乙胺洗脫。濃縮純餾分，得到8.2克4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(喹啉-4-基甲基)亞氨基]噻唑，為鮮黃色結晶，在140-141℃熔融。1H NMR(CDCl3)2.27(s，3H，-CH3)，7.23(dd，J＝7.6，J＝1.8，1H，Hb)，7.29(d，J＝7.6，1H，Hc)，7.43(d，J＝1.8，1H，Ha)，7.53(td，J＝8.4，J＝1.4，1H，H5)，7.65(td，J＝8.4，J＝1.4，1H，H4)，7.84(d，J＝4.4，1H，H2)，8.07(d，J＝8.4，1H，H3)，8.75(d，J＝8.4，1H，H6)，8.92(d，J＝4.4，1H，H1)，9.51(s，1H，-N＝CH-).
步驟2在三頸瓶中，在氬氣氛下，將8.5克上述步驟1制備的被無水四氫呋喃稀釋的8.5克亞胺緩緩加至含有由1.0克鎂和4.8克異丙基溴制備的有機鎂化合物的溶液中。通過加入飽和氯化銨溶液除去過量的鎂化合物，并用乙醚萃取。蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用乙酸乙酯洗提，濃縮純餾分后，得到5.1克4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(環(huán)丙基)-1-(喹啉-4-基)甲基)氨基]噻唑，為非常粘稠的黃色油。1H NMR(CDCl3)0.40-0.65(m，4H，-CH2-CH2)，1.15-1.35(m，1H，-CH-CH-CH2)，2.03(s，3H，-CH3)，4.93(dd，J＝8.1，J＝3.9，1H，-NH-CH-)，6.31(d，J＝4.0，1H，-NH-CH-)，7.23(dd，J＝7.6，J＝1.8，1H，Hb)，7.29(d，J＝8.4，1H，Hc)，7.43(d，J＝1.8，1H，Ha)，7.53(J＝8.4，J＝1.4)1H，H5)，7.65(td，J＝8.4，J＝1.4，1H，H4)，7.84(d，J＝4.4，1H，H2)，8.07(d，J＝8.4，1H，H3)，8.75(d，J＝8.4，1H，H6)，8.92(d，J＝4.4，1H，H1).
步驟3向5.46克按照步驟2制備的胺在50毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.6克55％NaH，并在氬氣氛下攪拌反應混合物15分鐘，然后加入1.8克1-溴丙烷。在80℃加熱反應混合物2小時，加入1當量NaH和1當量溴丙烷，并在室溫攪拌反應混合物12小時。蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)至干，殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.79克所需產物，為無色油。1H NHR(CDCl3)0.35-0.75(m，7H，其中(t，J＝7.6，3H，-CH2-CH3)被標記于0.71，-CH2-CH2)，1.15-1.35(m，1H，CH-CH2-CH2)，1.68(sex，J＝7.6，2H，-CH2-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，3.14(m，J＝7.6，2H，-N-CH2)，5.58(d，J＝9.9，1H，-N-CH-)，7.20(dd，J＝8.4，J＝1.8，1H，Hb)，7.29(d，J＝8.4，1H，Hc)，7.35(td，J＝8.4，J＝1.4，1H，H5)，7.40(d，J＝1.8，1H，Ha)，7.55(td，J＝8.4，J＝1.4，1H，H)，7.65(d，J＝4.4，1H，H)，8.01 (d，J＝8.4，1H，H)，8.15(d，J＝8.4，1H，H6)，8.84(d，J＝4.4，1H，H1).
制備草酸鹽向含有0.8克上述步驟3制備的氨基噻唑的乙醚溶液中加入在最少量異丙醇中稀釋的0.1克草酸，然后將所得沉淀從異丙醇中重結晶，得到黃色結晶，在164-165℃熔融。1H NMR(DMSO)0.35-0.75(m，7H，其中(t，J＝7.6，3H，-CH2-CH3)被標記于0.71，-CH2-CH2)，1.15-1.35(m，1H，CH-CH-CH2)，1.68(sex，J＝7.6，2H，-CH2-CH3)，2.10(s，3H，-CH3)，3.14(m，J＝7.6，2H，-N-CH2)，5.46(d，J＝10.2，1H，-N-CH-)，7.30-7.50(m，3H，Ha，Hb，and Hc)，7.65-7.80(m，2H，H5andH4)，7.92(d，J＝3.6，1H，H2)，8.02(d，J＝7.7，1H，H3)，8.21(d，J＝8.4，1H，H6)，8.95(d，J＝3.6，1H，H1).實施例74-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
步驟1將10.9克4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(四氫吡喃-2-基)吲哚-5-基)氨基]噻唑溶解在110毫升二甲基甲酰胺中。在0℃加入1.06克在油中的60％氫化鈉，然后加入3.2毫升丙基溴。在室溫攪拌16小時后，將反應混合物倒入500毫升水中，用250毫升乙酸乙酯萃取3次。有機相用200毫升水洗滌3次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經閃式色譜純化，用3/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到10.17克所需產物(85％)。1H NMR(CDCl3)0.90(m，3H)，1.57-1.75(m，6H)，2.02(s，3H)，1.95-2.25(m，2H)，3.70-4.17(m，7H)，5.50(dd，J＝2.6，10.0，1H)，6.54-7.61(m，8H).
步驟2向6.6克4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(四氫吡喃-2-基)吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑在50毫升甲醇中的溶液中加入8毫升35％鹽酸溶液。攪拌反應混合物24小時，然后用水稀釋，并用30％氫氧化鈉溶液中和。用二氯甲烷萃取該混合物。有機相用水洗滌幾次，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用從10％至50％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液進行階式梯度洗脫。分離得到3.5克被保護的產物，并分離出0.85克所需的產物，為白色固體；M.p.＝154℃.1H NMR(DMSO)0.83(m，3H)，1.42-1.65(m，2H)，1.96(s，3H)，3.74(s，3H)，3.59-3.89(m，2H)，6.35(d，J＝3.2，1H)，6.94(dd，J＝2.6，8.6，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.31(d，J＝8.5，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.43(d，J＝8.6，1H)，7.55(d，J＝2.0，1H).
實施例84-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲基吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
在4℃，向0.39克上述(實施例7)得到的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.045克55％在油中的氫化鈉，然后加入0.12毫升碘甲烷。在室溫攪拌5小時后，將反應混合物倒入冰冷的水中。用乙酸乙酯萃取該混合物，有機相用水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離得到所需的產物，為白色固體；M.p.＝146℃.1H NMR(CDCl3)0.92(m，3H)，1.58-1.73(m，2H)，2.01(s，3H)，3.81-4.0(m，8H)，6.51(d，J＝2.8，1H)，6.85(dd，J＝2.2，8.4，1H)，6.99(d，J＝2.0，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.62(s，1H).
實施例94-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧羰基甲基吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
在0℃，向0.8克上述(實施例7)得到的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.093克55％在油中的氫化鈉，然后加入0.95毫升溴乙酸甲酯。在室溫攪拌12小時后，將反應混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該混合物，有機相用水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離得到所需的產物，為白色固體(Y＝95％)；M.p.＝80℃.1H NMR(DMSO)0.84(t，3H)，1.51-1.62(m，2H)，1.94(s，3H)，3.68(s，3H)，3.79(s，3H)，3.75-3.82(m，2H)，5.17(s，2H)，6.50(d，1H)，6.91-7.58(m，7H).
實施例104-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(1-(甲氧羰基)乙基)吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
步驟1在0℃和氬氣氛下，向1.2克上述(實施例7)得到的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑在20毫升甲醇中的溶液中加入0.14克55％在油中的氫化鈉，然后加入1.6毫升2-溴丙酸甲酯。攪拌24小時后，將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。在干燥并真空蒸發(fā)至干后，將殘余物溶解在20毫升甲醇中。加入1.1毫升2N氫氧化鈉溶液后，攪拌該混合物24小時，然后蒸發(fā)乙醇，并將殘余物溶解在水中，用2N鹽酸溶液調節(jié)至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。固體殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。得到0.80克相應的酸。
步驟2向0.8克上述制備的產物在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.294克碳酸銫，然后加入0.31毫升碘甲烷。攪拌3小時后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌幾次，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用5/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。分離得到所需的產物，為無色油(0.66克)。加入0.1N鹽酸的異丙醇溶液，得到鹽酸鹽一水合物，為白色固體；M.p.＝80℃1H NMR(CDCl3)0.92(t，3H)，1.62-1.74(m，2H)，1.83(d，3H)，2.02(s，3H)，3.74(s，3H)，3.81(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，5.13-5.20(m，1H)，6.59(d，1H)，6.82-7.62(m，7H).
實施例114-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-羧甲基吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
向0.52克上述(實施例9)制備的產物在10毫升乙醇中的溶液中加入1.2毫升1M氫氧化鈉水溶液。在室溫攪拌18小時后，蒸發(fā)乙醇，將殘余物溶解在水中，用2N鹽酸溶液調節(jié)至pH＝6，然后用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。固體殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用92/8(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。分離得到所需的產物，為白色固體(半水合物)；M.p.＝120℃.1H NMR(DMSO)0.88(t，3H)，1.51-1.62(m，2H)，1.93(s，3H)，3.78(s，3H)，3.74-3.82(m，2H)，4.48(s，2H)，6.38(d，1H)，6.91-7.51(m，7H).
實施例124-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-嗎啉羰基甲基吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
在-10℃和氬氣氛下，向1.1克上述(實施例11)制備的產物在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.36毫升三乙胺，然后加入0.34毫升氯甲酸異丁基酯。在-10℃攪拌10分鐘后，加入0.74毫升新蒸餾的嗎啉。在-10℃2小時后，使反應混合物恢復至室溫，有機相用乙酸乙酯稀釋。有機相用水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。用0.1N鹽酸的異丙醇溶液制備所得鹽酸鹽的水合物(二半水合物)；M.p.＝134℃.1H NMR(CDCl3)0.93(t，3H)，1.59-1.77(m，2H)，1.99(s，3H)，2.85-2.93(m，4H)，3.43-3.47(m，4H)，3.80(s，3H)，3.88-4.15(m，2H)，4.93(s，2H)，6.59(d，1H)，6.81-7.60(m，7H).
實施例13
4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲基羰基甲基)吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽。
(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
步驟1在0℃和氬氣氛下，向1.1克上述(實施例7)得到的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.35克55％在油中的氫化鈉，然后加入1毫升溴乙腈。在室溫攪拌18小時后，將反應混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該混合物，有機相用水洗滌幾次，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用9/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。
步驟2在0℃，向0.66克前一步驟制備的產物在10毫升無水乙醚中的溶液中加入1.3毫升1.4M溴化甲基鎂溶液。在室溫下經過5小時后，通過加入飽和氯化銨溶液使反應混合物水解。該混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌幾次，干燥，然后蒸發(fā)至干。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脫。分離得到所需的產物，為油狀。加入0.1M鹽酸的異丙醇溶液，得到鹽酸鹽一水合物，為白色固體；M.p.＝189℃.1H NMR(CDCl3)0.90(t，3H)，1.41(s，3H)，1.57-1.68(m，2H)，2.01(s，3H)，2.10(s，2H)，3.81(s，3H)，3.85-3.92(m，2H)，6.60-7.63(m，8H).
實施例14和154-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-丙基吲唑-6-基)-N-丙氨基]噻唑(實施例14)。4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2-丙基吲唑-6-基)-N-丙氨基]噻唑(實施例15)。(I)R1＝Cl；R2＝OCH3；R3＝H；R4＝CH3；R5＝-CH2CH2CH3；n＝0；
在0℃，向0.94克4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-吲唑-6-基氨基]噻唑在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.24克55％在油中的氫化鈉懸浮液，在攪拌10分鐘后，加入0.55毫升丙基溴。在室溫攪拌1.5小時后，將反應混合物倒入100毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機相用100毫升水洗滌4次，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上經色譜純化，用4/1(v/v)環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到0.34克油狀的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-丙基吲唑-6-基)-N-丙氨基]噻唑和0.28克油狀的4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2-丙基吲唑-6-基)-N-丙氨基]噻唑。
1H NMR(CDCl3)實施例140.88-1.08(m，6H)，1.62-1.81(m，2H)，1.95-2.14(m，5H)，3.81(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，4.36(t，J＝7.0，2H)，6.84(dd，J＝2.6，8.4，1H)，6.97(d，J＝2.4，1H)，7.10(dd，J＝1.7，8.9，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，7.69-7.88(m，2H)，7.90(s，1H).
1H NMR(CDCl3)實施例150.89-0.98(m，6H)，1.63-1.82(m，2H)，1.83-2.05(m，J＝7.0，2H)，2.08(s，3H)，3.82(s，3H)，3.93-4.00(m，2H)，4.32(t，J＝7.0，2H)，6.85(dd，J＝2.6，8.4，1H)，6.98(d，J＝2.6，1H)，7.14(dd，J＝1.8，8.6，1H)，7.34(d，J＝8.6，1H)，7.48(m，1H)，7.75(d，J＝8.6，1H)，7.98(s，1H).
表I
表I(續(xù)1)
表I(續(xù)2)
表I(續(xù)3)
表II
表III
表IV
<
>
權利要求
1.下式化合物，其立體異構體和/或其加成鹽
其中R1和R2相同或不同，它們彼此獨立地表示鹵原子；(C1-C5)-羥烷基；(C1-C5)-烷基；(C7-C10)-芳烷基；(C1-C5)-烷氧基；三氟甲基；硝基；腈；-SR基團，其中R表示氫，(C1-C5)-烷基或(C7-C10)-芳烷基；-S-CO-R，其中R表示(C1-C5)-烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)、而烷基部分是(C1-C4)；-COOR′，其中R′表示氫或(C1-C5)-烷基；-CONR′R″，其中R′和R″如上對R′所定義；-NR′R″，其中R′和R″如上對R′所定義；-CONRaRb或-NRaRb，其中Ra和Rb與和其鍵合的氮原子一起構成5-至7-元雜環(huán)；或-NHCO-NR′R″，其中R′和R″如上對R′所定義；R3表示氫或如上對R1和R2所定義；R4表示氫原子；(C1-C5)-烷基；鹵素；羥甲基；或甲?；?；-R5表示(C1-C5)-烷基；(C3-C7)-環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是(C3-C7)，烷基部分是(C1-C5)；或含有5-6個碳原子的鏈烯基；-n表示0或1；R6表示(C1-C5)-烷基；其中烷基部分是(C1-C5)的烷氧基烷基；(C3-C7)-環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基部分是(C3-C7)，烷基部分是(C1-C5)；環(huán)烷氧基烷基，其中環(huán)烷氧基部分是(C3-C7)，烷基部分是(C1-C4)；羥烷氧基烷基，其中烷基是(C2-C10)；或烷氧基烷氧基烷基，其中烷基是(C3-C12)；-Z表示視具體情況而定取代的二-或三-環(huán)芳基或雜芳基。
2.權利要求1的式(I)化合物、它們的一種立體異構體和/或其一種鹽，其中Z表示萘基或選自喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基或吲唑基的雜芳基，所述基團視具體情況而定被取代，R1、R2、R3、R4、R5、n和R6如對(I)所定義。
3.權利要求1的式(I)化合物、它們的一種立體異構體和/或其一種鹽，其中R3表示氫，R4表示甲基，R5表示丙基，n是0，并且R1、R2和Z如對(I)所定義。
4.權利要求1的式(I)化合物、它們的一種立體異構體和/或其一種鹽，其中R3表示氫，R4表示甲基，R5表示丙基，n是1，R6表示環(huán)丙基，并且R1、R2和Z如對(I)所定義。
5.權利要求1的式(I)化合物、它們的一種立體異構體和/或其一種鹽，其中R3表示氫，R4表示甲基，R5表示丙基，n是1，R6表示-CH2OCH3，并且R1、R2和Z如對(I)所定義。
6.權利要求1的式(I)化合物、它們的一種立體異構體和/或其一種鹽，其中R3表示氫，R4表示甲基，R5表示丙基，并且R1或R2表示鹵素或(C1-C5)烷基或烷氧基；n、R6和Z如對(I)所定義。
7.下列化合物●4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑，●4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧羰基甲基吲哚-5-基)-N-丙氨基]噻唑，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-氯異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-甲氧基萘-2-基)-N-丙氨基]噻唑，●4-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-甲氧基異喹啉-5-基)-N-丙氨基]噻唑草酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2-乙氧基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2，3-二甲基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(6-溴-2-甲氧基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(2，6-二甲基萘-1-基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(甲氧基甲基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽，●4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-[N-(1-(環(huán)丙基)-1-(萘-2-基)甲基)-N-丙氨基]噻唑鹽酸鹽，它們的一種立體異構體和/或視具體情況而存在的一種鹽。
8.權利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于將式(II)的取代α-鹵代化合物、優(yōu)選α-溴代或α-氯代化合物
其中R1、R2、R3、Hal和R4如對(I)所定義，●或者，與式(IIIb)的硫脲反應(路線B)
其中R6和Z如對(I)所定義，得到式(IV)化合物
其中R1、R2、R3、R4、n、R6和Z如對(I)所定義，為了隨后進行烷基化反應以提供化合物(I)以及得到、特別是當其中Z表示含氮雜環(huán)如吲哚或吲唑時-或者一烷基化的化合物，其中環(huán)的活性氮首先被優(yōu)選四氫吡喃基型保護基取代、-或者二烷基化化合物，在將所得一烷基化化合物的環(huán)脫保護后將游離的活性氮烷基化，對于這些二烷基化化合物，根據(jù)第二個烷基的性質，可以得到具有相同或不同烷基的二烷基化產物，對于后一種情況，還可以通過將其中雜環(huán)上的活性氮是未保護的化合物(IV)二烷基化直接得到這些化合物，●或者，與式(IIIa)的硫脲反應(路線A)
其中R5、n、R6和Z如對(I)所定義，直接得到式(I)化合物，●或者，與硫脲反應(路線C)，得到式(V)的氨基噻唑
其中R1、R2、R3和R4如對(I)所定義，然后將其視具體情況而定地與式HCO-Z的醛反應，得到亞胺，所得亞胺通過與式R6Li或R6MgX(其中X是鹵素)的有機鎂化合物或有機鋰化合物反應，得到式(IV)化合物，通過例如與式R5X(其中X是離去基團，如鹵素)化合物反應，將所得式(IV)化合物烷基化，得到式(I)化合物，并且，如果需要，將如此得到的式(I)化合物視具體情況而定地分離成其可能的立體異構體和/或進行成鹽反應以形成相應的鹽。
9.權利要求1-7中任一項的式(I)化合物在制備治療需要調節(jié)促腎上腺皮質激素釋放因子作用的疾病的藥物中的應用。
10.藥物組合物，該組合物含有至少一種堿形式的權利要求1-7中任一項的化合物或其與可藥用無機或有機酸形成的鹽作為活性成分，該活性成分與可藥用無毒、惰性賦形劑形成結合物或混合物形式。
全文摘要
式(Ⅰ)的氨基噻唑衍生物,其立體異構體和/或其加成鹽,其中R
文檔編號C07D417/00GK1188476SQ9619488
公開日1998年7月22日 申請日期1996年6月18日 優(yōu)先權日1996年6月18日
發(fā)明者D·格利, P·羅杰, C·G·沃默斯 申請人:薩諾費公司