專利名稱：包含含氧雜環(huán)的磺胺類作為天冬氨酰蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的用作天冬氨酰蛋白酶抑制劑的磺胺類。在其中的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一類新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑，其特征在于它們具有特定的結(jié)構(gòu)和理化特性。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物和藥物組合物特別適用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，因此它們適于用作抗HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法。
人免疫缺陷病毒(“HIV”)是獲得性免疫缺陷綜合癥即艾滋病(“AIDS”)(一種特征為免疫系統(tǒng)，特別是CD4+T-細(xì)胞遭到破壞的疾病)及其前病艾滋病相關(guān)復(fù)癥(“ARC”)(一種特征為具有如慢性全身性淋巴結(jié)病，發(fā)燒和體重減輕癥狀的疾病)的病原體。
與其它數(shù)種逆轉(zhuǎn)錄病毒的情況一樣，HIV編碼產(chǎn)生的一種蛋白酶在感染病毒形成必需的過程中進(jìn)行前體多肽的翻譯后切割(S.Crawford等人“Moloney鼠白血病病毒的pol基因的5′部分的缺失突變封阻gag和pol多蛋白的蛋白酶解加工”(A Deletion Mutation in the 5′Part of the polGene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processingof the gag and pol Polyproteins)，病毒學(xué)雜志(J.Virol.)，53，第899頁(1985))。這些基因產(chǎn)物包括pol和gag，前者編碼病毒顆粒依賴RNA的DNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)，核酸內(nèi)切酶，HIV蛋白酶，后者編碼病毒顆粒的核心蛋白(H.Toh等人，“果蠅轉(zhuǎn)座遺傳因子17.6的推定聚合酶與Moloney鼠白血病病毒的pol基因產(chǎn)物間的結(jié)構(gòu)類似性的密切關(guān)系”(CloseStructural Resemblance Between Putative Polymerase of a DrosophilaTransposable Genetic Elsment 17.6 and pol gene product of MoloneyMutine Leukemia Virus)，EMBO J.，4，p.1267(1985)；L.H.Pearl等人，“逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的結(jié)構(gòu)模型”(A Structural Model for theRetroviral Protesases)，自然(Nature)，329-351頁(1987)；M.D.Power等人，“SRV-1核苷序列，D型猴獲得性免疫缺陷綜合癥逆轉(zhuǎn)錄病毒”(Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D Simian Acquired ImmuneDeficiency Syndrome Retrovirus)，科學(xué)(Science)，231，p.1567(1986))。
針對HIV復(fù)制周期的不同階段已設(shè)計(jì)出大量合成抗病毒劑。這些藥劑包括能阻止病毒與CD4+T-淋巴細(xì)胞結(jié)合的化合物(例如，可溶性CD4)，和通過抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶干擾病毒復(fù)制的化合物(例如，地達(dá)諾新和齊多呋定(AZT))和抑制病毒DNA整合到細(xì)胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D′Aqulia，“人免疫缺陷病毒感染的治療”(Therapy for HumanImmunodeficiency Virus Infection)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Eng.J.Med.)，328，p.1686(1993))。然而，這些藥劑主要是針對病毒復(fù)制的早期，不能抑制慢性感染細(xì)胞中的感染性病毒顆粒的產(chǎn)生。而且，施用有效量這些藥劑中的一部分后導(dǎo)致細(xì)胞香性和不良副作用，如貧血和骨髓機(jī)能減退。
近年來，藥物設(shè)計(jì)的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)為產(chǎn)生這類化合物，它們通過干擾病毒多聚蛋白前體的加工來抑制感染病毒顆粒的形成。這些前體蛋白的加工需要復(fù)制必需的病毒編碼蛋白酶的作用(Kohl，N.E.等人，“病毒感染所需的活性HIV蛋白酶”(Active HIV Protease is Required for ViralInfectivity)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，p.4686(1988))。利用肽抑制劑已證實(shí)HIV蛋白酶的抗病毒效力。但是，這類肽化合物一般為復(fù)雜大分子，因此顯示出較差的生物利用度，且通常不適宜口服施用。因此，仍然需要能有效抑制病毒蛋白酶作用且能用作慢性及急性病毒感染的預(yù)防和治療劑的化合物。依據(jù)它們的自身性質(zhì)，預(yù)期這類化合物可用作有效治療劑。此外，由于它們與前述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑可以在病毒的生命周期中的不同階段起作用，因此預(yù)計(jì)結(jié)合施用這些藥劑將能產(chǎn)生增強(qiáng)的治療效力。
本發(fā)明提供了一類新的化合物及其可藥用的衍生物，它們可用作天冬氨酰蛋白酶，特別是HIV天冬氨酰蛋白酶的抑制劑。這些化合物可以單獨(dú)或與其它治療劑或預(yù)防劑結(jié)合使用用于治療或預(yù)防病毒感染，所述治療劑或預(yù)防劑包括抗病毒劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑或疫苗等。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明化合物能夠抑制HIV病毒在人CD4+細(xì)胞包括T-細(xì)胞，單核細(xì)胞系包括巨噬細(xì)胞和樹狀細(xì)胞和其它允許細(xì)胞中的復(fù)制。這些化合物可用作治療或預(yù)防HIV-1和相關(guān)病毒的感染，這類病毒可引起無癥狀感染，艾滋病相關(guān)復(fù)癥(“ARC”)，獲得性免疫缺陷綜合癥(“AIDS”)，或類似的免疫系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的主要目的是要提供一類新的用作天冬氨酰蛋白酶抑制劑，特別是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的磺胺類。這類新型磺胺化合物由式I表示
其中每一R1獨(dú)立地選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；每一A獨(dú)立選自含有1-3個環(huán)內(nèi)氧原子(endocyclic oxygens)的5-7元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，此雜環(huán)可任選地苯并稠合，任選地通過C1-C3烷基連接基連接以及任選地與含有1-2個環(huán)內(nèi)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)稠合，并且其中的四氫呋喃和四氫呋喃并四氫呋喃雜環(huán)明確除外；每一Het獨(dú)立地選自C3-C7碳環(huán)；C6-C10芳基；與雜環(huán)稠合的苯基；以及雜環(huán)；其中所述Het的任何位置可任選地被一個或多個選自下面的取代基取代氧代，-OR2，-R2，-N(R2)(R2)，-NHOH，-R2-OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)(R2)，-S(O)2-N(R2)(R2)，-N(R2)-C(O)-(R2)，-C(O)R2，-S(O)n-R2，-OCF3，-S(O)n-R6，-N(R2)-S(O)2(R2)，鹵素，-CF3，-NO2，-R6和-O-R6；每一R2獨(dú)立地選自H和任選地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3獨(dú)立地選自H，Het，C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基，其中所述R3除H之外的任一基團(tuán)均可任選地被一個或多個選自下面的取代基取代-OR2，-C(O)-NH-R2，-S(O)n-N(R2)(R2)，Het，-CN，-SR2，-CO2R2，NR2-C(O)-R2；每一n獨(dú)立地為1或2；每一D和D′獨(dú)立地選自R6；C1-C5烷基，該烷基可任選地被一個或多個選自-OR2、-R3、-S-R6、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；C2-C4鏈烯基，該鏈烯基可任選地被一個或多個選自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；以及C3-C6碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地被R6取代或與R6稠合；每一E獨(dú)立地選自Het；-O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，該烷基可任選地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；C2-C6鏈烯基，該鏈烯基可任選地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；以及與5-6元雜環(huán)稠合的苯基；每一R4獨(dú)立地選自-OR2，-C(O)-NH-R2，-S(O)2-NHR2，鹵素，-NR2-C(O)-R2和-CN；每一R5獨(dú)立地選自H和任意地被芳基取代的C1-C4烷基；和每一R6獨(dú)立地選自芳基，碳環(huán)和雜環(huán)，其中所述芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任意地被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代氧代，-OR5，-R5，-N(R5)(R5)，-N(R5)-C(O)-(R5)，-R5-OH，-CN，-CO2-R5，-C(O)-N(R5)(R5)，鹵素和-CF3。
本發(fā)明的另一目的是提供包含式I磺酰胺的藥物組合物以及將其用作HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的方法。
為了使這里所述的本發(fā)明被更全面地理解，下面進(jìn)行了詳細(xì)說明。在本說明書中使用了下列縮寫詞符號試劑或片段Ac ?；鵐e 甲基Et 基Bn 芐基Trityl 三苯基甲基Asn D-或L-天冬氨酰Ile D-或L-異亮氨酸Phe D-或L-苯丙氨酸Val D-或L-纈氨酸Boc 叔丁氧基羰基Cbz 芐氧基羰基DCC 環(huán)己基碳二亞胺DBU 1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯DIC 二異丙基碳二亞胺DIEA 二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羥基苯并三唑HOSu 1-羥基琥珀酰亞胺iBu 異丁基NCA N-羧酸酸酐t-Bu 叔丁基TFA 三氟乙酸THP 氫吡喃THF 四氫呋喃TMSCl氯代三甲基甲硅烷本文中還使用了如下術(shù)語除非特別說明，所用術(shù)語“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜衍生物(即兩個附加基團(tuán)與S相連)，而不是指亞磺酸酯。
術(shù)語“骨架”是指本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)表示，如本說明書中的圖形所示。
對于式I化合物及其中間體，當(dāng)分子用延伸的鋸齒線表示法繪制時(如VI化合物的繪制)，清楚表示的羥基的立體化學(xué)被定義為與相鄰碳原子上的D相關(guān)。如果OH和D位于由化合物伸展骨架確定的平面的同一方，則羥基的立體化學(xué)被稱為“順式”，如果OH和D分別位于該平面的兩方，則將羥基的立體化學(xué)稱作“反式”。
正如這里所單獨(dú)使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用的，術(shù)語“烷基”是指含指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基；或者，當(dāng)碳原子數(shù)目沒有特別指定時，優(yōu)選1-10，更優(yōu)選1-5個碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
單獨(dú)使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“鏈烯基”是指含指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈單-或多-不飽和脂肪烴基；或者，當(dāng)碳原子數(shù)目沒有特別指定時，優(yōu)選2-12，更優(yōu)選2-6個碳原子。鏈烯基的實(shí)例包括但不局限于乙烯基、E-或Z-丙烯基、異丙烯基、E-或Z-丁烯基、E-或Z-異丁烯基、E-或Z-戊烯基、E-或Z-己烯基、E，E-，E，Z-，Z，E-和Z，Z-己二烯基等。
單獨(dú)使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“芳基”是指含指定碳原子數(shù)的碳環(huán)芳基(如苯基或萘基)，碳原子數(shù)目優(yōu)選6-14個，更優(yōu)選6-10個。芳基的實(shí)例包括但不局限于苯基、萘基、茚基、2，3-二氫化茚基、奧基(azulenyl)、芴基、蒽基等。
單獨(dú)使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指含指定碳原子數(shù)的環(huán)狀飽和烴基，碳原子數(shù)目優(yōu)選3-7個。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
單獨(dú)使用或與其它術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有至少一個環(huán)內(nèi)碳-碳鍵的含指定碳原子數(shù)的環(huán)烴基；當(dāng)沒有特別指定碳原子數(shù)目時，優(yōu)選的環(huán)烯基含有5-7個碳原子。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基等。
術(shù)語“THF”是指在任何環(huán)碳位置相連形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的四氫呋喃環(huán)。
術(shù)語“碳環(huán)”是指穩(wěn)定的非芳族3-至8-元碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以是飽和的、單不飽和或多不飽和的。碳環(huán)可在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何環(huán)內(nèi)碳原子上相連。優(yōu)選的碳環(huán)具有5-6個碳。碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基等。
除非另有指明，術(shù)語“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的3-7元單環(huán)雜環(huán)或8-11元二環(huán)雜環(huán)；所述雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，且當(dāng)為單環(huán)時，則可任意地苯并稠合。每-雜環(huán)均由一個或多個碳原子和選自N，O和S的1-4個雜原子組成。這里所用的術(shù)語“氮和硫雜原子”包括氮和硫的任何氧化形式，和任何堿性氮的季銨化形式。另外，正如這里定義的式I化合物，任何環(huán)氮可任意地被取代基R2取代。雜環(huán)可在任何環(huán)內(nèi)碳或雜原子上相連，從而導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的雜環(huán)包括5-7元單環(huán)雜環(huán)和8-10元二環(huán)雜環(huán)。例如，優(yōu)選的上述雜環(huán)包括苯并咪唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基、perhydropyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、哌啶基、呲喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、β-咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基、硫代嗎啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代吖庚因基、吖庚因基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、間二雜氧環(huán)戊烯基、二喔星基、氧硫雜環(huán)戊烯基、苯并間二雜氧環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊烯基(dithiolyl)、噻吩基、四氫噻吩基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、四氫呋喃并四氫呋喃基、四氫吡喃并四氫呋喃基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃并二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、二氫呋喃并四氫呋喃基、二氫吡喃并四氫呋喃基、四氫噻吩砜基等。
術(shù)語“鹵代”是指基團(tuán)氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“連接基”是指連接兩個其它部分的結(jié)構(gòu)單元。例如，術(shù)語“C1-C3烷基連接基”是指共同連接兩個其它部分的1-3碳原子單元。
除非特別說明，術(shù)語“含氧雜環(huán)”是指含有1-3個，更優(yōu)選1-2個環(huán)內(nèi)氧雜原子和0-2個環(huán)內(nèi)氮或硫雜原子的芳香性或非芳香性(優(yōu)選非芳香性)的5-7元單環(huán)或8-11元二環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選這類含氧雜環(huán)僅包含環(huán)內(nèi)氧雜原子。含氧雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于二噁烷基，二氧戊環(huán)基，四氫呋喃基，四氫呋喃并四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡喃并四氫呋喃基，四氫呋喃并二氫呋喃基，四氫吡喃并二氫呋喃基，二氫吡喃基，二氫呋喃基，二氫呋喃并四氫呋喃基和二氫吡喃并四氫呋喃基等。
術(shù)語“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”可互換使用，指由1或2型人免疫缺陷病毒編碼的天冬氨酰蛋白酶。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，這些術(shù)語是指1-型人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶。
術(shù)語“抗病毒劑”或“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑”是指具有病毒抑制活性的化合物或藥物。這類藥劑包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(包括核苷和非核苷類似物)和蛋白酶抑制劑。優(yōu)選蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實(shí)例包括但不局限于疊氮胸苷(AZT)、雙脫氧胞苷(ddC)、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI)、雙脫氧胸苷(d4T)、3TC、935U83、1592U89和524W91。非核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的實(shí)例包括但不局限于地拉外汀(delavirdine)(U90)和耐瑞若平(nerirapine)。HIV蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括但不局限于塞喹那沃(saquinavir)(Ro31-8959)、MK639、ABT538(A80538)、AG1343、XM412、XM450、BMS186，318和CPG53，437。
術(shù)語“離去基團(tuán)”或“LG”是指易于被親核物質(zhì)置換的基團(tuán)，如胺、醇、磷或硫醇親核物或其相應(yīng)的陰離子。這類離去基團(tuán)是公知的，它們包括羧酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵素(鹵化物)、三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、烷氧基、硫代烷氧基、次膦酸酯、膦酸酯等。其它有用的親核物包括本領(lǐng)域公知的有機(jī)金屬試劑。另外，術(shù)語“離去基團(tuán)”或“LG”意指包含離去基團(tuán)的前體(即通過簡單合成過程如烷基化、氧化或質(zhì)子化能容易轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的基團(tuán))。這類離去基團(tuán)前體及其轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。例如，離去基團(tuán)包括仲胺和叔胺。作為例子，盡管-N(R3)(R4)部分本身不是離去基團(tuán)，但卻包含在術(shù)語“離去基團(tuán)”或“LG”中，這是因?yàn)樗子谵D(zhuǎn)化為離去基團(tuán)如-N+CH3(R3)(R4)。
術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指合適的化學(xué)基團(tuán)，該基團(tuán)可與一官能團(tuán)相連并可在隨后的步驟中被分離而顯露出完整的官能團(tuán)。對不同官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例描述在下列文獻(xiàn)中T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis.)2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《有機(jī)合成中的費(fèi)歇爾反應(yīng)和費(fèi)歇而試劑》(Fieser and Fiesers Reagents forOrganic Synthesis，)John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette編，《有機(jī)合成試劑大全》(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，)John Wiley and Sons(1995)。
術(shù)語“甲硅烷基”是指三取代的硅基，其中取代基獨(dú)立地為C1-C8烷基、C5-C7芳基或C5-C7碳環(huán)。甲硅烷基的實(shí)例包括但不局限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、環(huán)己基二甲基甲硅烷基等。
術(shù)語“藥物有效量”是指以單獨(dú)或與其它藥劑結(jié)合使用的方式有效地治療患者HIV感染的量。所使用的術(shù)語“治療”是指緩解患者特定疾病的癥狀或改善與特定疾病有關(guān)的可查明的測量結(jié)果。特別地，對于HIV，利用本發(fā)明化合物或藥物組合物進(jìn)行有效治療可導(dǎo)致與HIV有關(guān)的可查明的測量結(jié)果的改善。這類測量結(jié)果包括但不局限于可通過RT-PCR或支鏈DNAPCR或培養(yǎng)病毒測量方法在血漿或其它指定組織腔隙中測量的病毒量、β-2微球蛋白或p24水平、CD4+細(xì)胞數(shù)或CD4+/CD8+細(xì)胞之比的降低；或者機(jī)能標(biāo)志的變化，如生活質(zhì)量提高、進(jìn)行正?；顒拥哪芰υ鰪?qiáng)、癡呆現(xiàn)象減輕；或者與免疫抑制有關(guān)的效應(yīng)改變，它可包括但不局限于機(jī)會致病菌感染和腫瘤。術(shù)語“預(yù)防有效量”是指有效預(yù)防患者HIV感染的量。正如這里所使用的，患者是指哺乳動物，包括人。
術(shù)語“可藥用載體或助劑”是指能夠與本發(fā)明化合物一起給患者服用且不破壞其藥理活性和在以傳遞治療量抗逆病毒劑足夠量服用時無毒的載體或助劑。
術(shù)語“連接點(diǎn)”是指與特定結(jié)構(gòu)相連部分的原子。當(dāng)連接點(diǎn)可被任意甲基化時，連接點(diǎn)為與特點(diǎn)結(jié)構(gòu)相連部分的碳原子。
不論是否表達(dá)或隱含及在其前面加有或無術(shù)語“任選地”，術(shù)語“取代”是指在給定結(jié)構(gòu)中由特定的取代基基團(tuán)取代一個或多個氫原子。當(dāng)給定結(jié)構(gòu)中多于一個位置被選自特定基團(tuán)的取代基取代時，各位置上的取代基可相同或不同。典型地，當(dāng)結(jié)構(gòu)被任意地取代時，則優(yōu)選0-3個取代基，最優(yōu)選0-1個取代基。最優(yōu)選的取代基是指在哺乳動物允許細(xì)胞或哺乳動物無限增值化細(xì)胞系中能夠增強(qiáng)蛋白酶抑制活性或胞內(nèi)抗病毒活性的取代基；或者是指與未取代的化合物相比，能夠通過提高溶解特性或提高藥物動力學(xué)或藥效學(xué)而提高傳遞性能的取代基。其它最優(yōu)選的取代基包括在表I化合物中所使用的取代基。
正如這里所使用的，本發(fā)明化合物(包括式I化合物)被定義為包括可藥用衍生物或其藥物前體?！翱伤幱醚苌锘蛩幬锴绑w”是指本發(fā)明化合物的可藥用鹽、酯、酯鹽或其它衍生物，當(dāng)它們被受者服用時能夠(直接或間接地)提供本發(fā)明化合物或抑制活性代謝物或其殘余物。特別有用的衍生物或殘余物是能夠在哺乳動物服用(如為了在血液中更容易吸收，口服化合物)本發(fā)明化合物時提高生物藥效率的物質(zhì)；或者是相對于母體物質(zhì)，能夠提高母體化合物向生物腔隙(如腦或淋巴系)的傳遞的物質(zhì)。優(yōu)選的藥物前體包括基團(tuán)附加在式(I)中明顯表示的羥基或式(I)“E”上的衍生物，所述基團(tuán)能夠提高水溶解性和通過腸膜的活性傳遞。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括由可藥用無機(jī)和有機(jī)酸和堿衍生的鹽。合適酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。優(yōu)選的酸包括鹽酸、硫酸、甲磺酸和乙磺酸。甲磺酸是最優(yōu)選的。其它酸如草酸本身雖不可藥用，但可用作制備作為獲得本發(fā)明化合物或其可藥用酸加成鹽的中間體。
由合適堿衍生的鹽包括堿金屬(如鈉)鹽、堿土金屬(如鎂)鹽、銨鹽和N-(C1-4烷基)4+鹽。
術(shù)語“硫代氨基甲酸酯”是指含有官能團(tuán)N-SO2-O的化合物。
本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱碳原子，因此可以存在外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物和各個非對映體。這些化合物的所有異構(gòu)形式均明確包括在本發(fā)明中。每一立體碳可為R或S構(gòu)型。在式I化合物中所示的氮原子間的伸展鋸齒構(gòu)象中，優(yōu)選清楚表示的羥基與D也成順式關(guān)系。
只有那些導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的取代基的組合和變化才能適合于本發(fā)明。這里，術(shù)語“穩(wěn)定”是指具有能夠足以保證制造的穩(wěn)定性且能夠在足夠長時間內(nèi)保持化合物的完整性以用于這里所述的目的(如對哺乳動物進(jìn)行治療或預(yù)防給藥或用于親合層析法)的化合物。在無水分或其它化學(xué)反應(yīng)條件下，該化合物通常能在40℃或低于40℃的溫度下穩(wěn)定至少一周。
本發(fā)明化合物也可以由無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的鹽的形式使用。這類酸式鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過二硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
本發(fā)明也預(yù)想到了所公開的化合物中任何堿性含氮基團(tuán)的季銨化。堿性氮原子可被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的任何試劑季銨化，這類試劑包括低級烷基鹵，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈鹵化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基鹵化物，包括芐基、苯乙基溴。通過這種季銨化，可獲得水或油溶性或分散性產(chǎn)物。
本發(fā)明的新磺酰胺類化合物為式I化合物
其中每一R1獨(dú)立地選自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；優(yōu)選每一R1為-C(O)-或-O-C(O)-；更優(yōu)選R1為-O-C(O)-；每一A獨(dú)立選自含有1-3個環(huán)內(nèi)氧原子(endocyclic oxygens)的5-7元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，此雜環(huán)可任選地苯并稠合，任選地通過C1-C3烷基連接基連接，優(yōu)選不通過連接基連接，以及任選地與含有1-2個環(huán)內(nèi)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)稠合，優(yōu)選不稠合，并且其中的四氫呋喃和四氫呋喃并四氫呋喃雜環(huán)明確除外；優(yōu)選A選自含有1-2個環(huán)內(nèi)氧原子的5-6元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，此雜環(huán)可任選地通過C1-C3連接基連接并任選地與5-6元含氧單環(huán)雜環(huán)稠合；最優(yōu)選A為二噁烷基，二氧戊環(huán)基，二氧戊環(huán)基甲基，四氫呋喃并二氫呋喃基，四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基；更優(yōu)選A為1，3-二噁烷基；最優(yōu)選A為1，3-二噁烷-5-基；每一Het獨(dú)立地選自C3-C7碳環(huán)；C6-C10芳基；與雜環(huán)稠合的苯基；以及雜環(huán)；其中所述Het的任何部分可任意地被一個或多個選自下面的取代基取代氧代、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-(R2)、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、鹵素、-CF3、-NO2、-R6和-O-R6；每一R2獨(dú)立地選自H和任選地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3獨(dú)立地選自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基，其中所述R3除H之外的任一基團(tuán)可任意地被一個或多個選自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2的取代基取代；每一n獨(dú)立地為1或2；每一D和D′獨(dú)立地選自R6；C1-C6烷基，該烷基可任意地被一個或多個選自-OR2、-R3、-SR6、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；C2-C4鏈烯基，該鏈烯基可任意地被-個或多個選自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；以及C3-C6碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地被R6取代或與R6稠合；以及C5-C6環(huán)鏈烯基，該環(huán)鏈烯基可任意地被R6取代或與R6稠合；優(yōu)選每一D獨(dú)立地為C1-C5烷基，該烷基任意地被一個或多個Het取代；更優(yōu)選D為C1-C5烷基，該烷基被選自C6-C10芳基和C3-C6碳環(huán)的一個基團(tuán)取代；甚至更優(yōu)選D選自芐基、異丁基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基；以及最優(yōu)選D為芐基或異丁基；優(yōu)選每一D′獨(dú)立地選自由R6任意取代的C1-C6烷基(其中R6各自獨(dú)立選自芳基，碳環(huán)和雜環(huán)，其中所述芳基，雜環(huán)或碳環(huán)可任意地被一個或多個選自氧代，-OR5，-R5，-N(R5)(R5)，-N(R5)-C(O)-R5，-R5-OH，-CN，-CO2R5，-C(O)-N(R5)(R5)，鹵素和-CF3的基團(tuán)取代，其中每一R5獨(dú)立選自H和C1-C3烷基)；更優(yōu)選D′選自由一個3-6元碳環(huán)或一個5-6元雜環(huán)任意取代的C1-C4烷基；以及最優(yōu)選D′選自異丁基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基；每一E獨(dú)立地選自Het；-O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，該烷基可任意地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；C2-C6鏈烯基，該鏈烯基可任意地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；以及與雜環(huán)或碳環(huán)稠合的苯基；優(yōu)選每一E為Het；更優(yōu)選E為由一個或多個選自-OR2，R2，-N(R2)(R2)，-N(R2)-C(O)-R2，-R2-OH，-CN，-CO2R2，-C(O)-N(R2)(R2)，鹵素，和-CF3的取代基任意取代的苯基；或與5-7元雜環(huán)或碳環(huán)稠合的苯基；更優(yōu)選E為被一個選自-OH，-OCH3，-NH2，-NHCOCH3，-SH3和-CH3的基團(tuán)取代的苯基，或與5-6元雜環(huán)稠合的苯基；最優(yōu)選E為由-NH2取代(優(yōu)選在間位或?qū)ξ?的苯基；每一R4獨(dú)立地選自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)2-NHR2、鹵素、NR2-C(O)-R2和-CN；每一R5獨(dú)立地選自H和任意地被芳基取代的C1-C4烷基；以及每一R6獨(dú)立地選自芳基、碳環(huán)和雜環(huán)，其中所述的芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任意地被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、鹵素和-CF3；在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，A選自含有1-3個雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，其連接點(diǎn)可被甲基化并且可任選地苯并稠合，任選地通過C1-C3烷基連接基連接并任選地與含有1-2個環(huán)內(nèi)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)稠合；優(yōu)選A選自含有1-2個環(huán)內(nèi)氧原子的5-6元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，其連接點(diǎn)可被甲基化并可任選地通過C1-C3烷基連接基連接以及任選地與5-6元含氧單環(huán)雜環(huán)稠合；更優(yōu)選A為3-甲基四氫呋喃基，4-甲基四氫呋喃并四氫呋喃基，或5-甲基-1，3-二噁烷基。
除非與上所述不同，術(shù)語“如式I中定義的[變量]”是指如上文所述的直接定義。
優(yōu)選的式I化合物包括具有至少一個如上文被定義為優(yōu)選、更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選或最優(yōu)選的變量的那些化合物。更優(yōu)選的式I化合物包括具有2至3個如上文分別被定義為優(yōu)選、更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選或最優(yōu)選的變量的那些化合物。最優(yōu)選的式I化合物包括具有4至5個如上文分別被定義為優(yōu)選、更優(yōu)選、甚至更優(yōu)選或最優(yōu)選的變量的那些化合物。
表I說明了本發(fā)明優(yōu)選的化合物
表I
ALK和ALK′如上所定義；或(iv)W2和W5是氫，W3是二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
W4是氯；ALK和ALK′如上所定義；或(v)W3和W4是氫W2是氯、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基W5是(v1)二烷基氨基烷基(N-甲基)氨基羰基
(v2)二烷基氨基烷基羰基氨基
ALK和ALK′如上所定義；它們的內(nèi)鹽及可藥用鹽、季銨鹽以及它們的溶劑化物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物由下式化合物組成
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自化合物3；4；5和6，其中各一化合物具有表I中所示的結(jié)構(gòu)式。
本發(fā)明的磺胺可用常規(guī)方法合成，最好是由易于獲得的起始物合成。
本發(fā)明化合物是已知的最易合成的HIV蛋白酶抑制劑。以前的HIV蛋白酶抑制劑常常含有四個或四個以上的手性中心，大量的肽鍵和/或需要影響其合成的空氣敏感的試劑(如有機(jī)金屬配合物)。與其相比，本發(fā)明化合物的合成較容易，非常有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
一般地，本發(fā)明的磺酰胺可從具有通式II結(jié)構(gòu)的α-氨基酸及其衍生物方便地得到(W)(Q)N-CH(D)-Y(II)其中W為氫或P；P為合適的氨基保護(hù)基團(tuán)；Q為氫、芐基或A-R1-；Y為-C(O)OH、-C(O)H或-CH2OH；以及D和A-R1-為上文式I化合物中的定義。W和Q也可和與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)。這種結(jié)構(gòu)的實(shí)例為鄰苯二甲酰亞胺。合適的氨基保護(hù)基團(tuán)描述在許多文獻(xiàn)中，包括T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis，)2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，有機(jī)合成中的費(fèi)歇爾反應(yīng)和費(fèi)歇爾試劑(Fieser andFiesers Reagents for Organic Synthesis，)John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette編，有機(jī)合成大全(Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis)，John Wiley and Sons(1995)。氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不局限于Boc、Cbz和Alloc。另一方面，胺可被保護(hù)成烷基衍生物，如N，N-二芐基或三苯甲基。這類α-氨基酸衍生物通?？缮藤徎蚶霉椒ㄓ煽缮藤彽摩?氨基酸衍生物方便地制得。盡管本發(fā)明包括這些起始物的外消旋混合物，但仍優(yōu)選單一的S構(gòu)型對映體。
利用已知技術(shù)，可容易地將通式P-N(Q)-CH(D)-COOH的α-氨基酸衍生物轉(zhuǎn)化為通式P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X的氨基酮衍生物，其中P、Q和D如上文式II化合物中的定義，X為能夠活化α-碳的離去基團(tuán)(即增加了亞甲基親核進(jìn)攻的敏感性)。合適的離去基團(tuán)在本技術(shù)領(lǐng)域中是公知的，它們包括鹵化物、二烷基锍鹽和磺酸酯，如甲磺酸酯(鹽)、三氟甲磺酸酯(鹽)或4-甲苯磺酸酯(鹽)。X也可為被就地轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的羥基(如通過在偶氮二羧酸二烷基酯存在下用三烷基或三芳基膦處理)。形成該氨基酮衍生物的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(如參見S.J.Fittkau，J.Prakt.Chem，，315，p.1037(1973))。另外，某些氨基酮衍生物可商購(如從Bachem Biosciences，Inc.，Philadelphia，Pennsylvania購得)。
然后可將氨基酮衍生物還原為由式P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X表示的相應(yīng)的氨基醇，其中P、Q和D為如上文式II化合物中的定義，X為離去基團(tuán)。另一種方法，氨基酮衍生物可在后來的合成流程中被還原成相應(yīng)的醇。還原氨基酮衍生物如P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X的許多方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(G.J.Quallich和T.M.Woodall，四面體通信(Tetrahedron Lett.)，34，p.785(1993)及其所引用的文獻(xiàn)；以及Larock，R.C.《綜合有機(jī)反應(yīng)》(“Comprehensive Organic Transformations”)，pp.527-547，VCH Publishers，Inc.1989及其所引用的文獻(xiàn))。優(yōu)選的還原劑為硼氫化鈉，還原反應(yīng)于大約-40℃至大約40℃(優(yōu)選大約0℃至大約20℃)下，在合適的溶劑系統(tǒng)如含水或純的四氫呋喃或低級醇(如甲醇或乙醇)中進(jìn)行。雖然本發(fā)明包括氨基酮衍生物P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X的立體選擇性還原或非立體選擇性還原，但優(yōu)選立體選擇性還原。立體選擇性還原可利用已知的手性試劑或利用手性底物中的手性還原劑而完成。在本發(fā)明中，可在非螯合還原條件下很容易地完成立體選擇性還原，此時新形成羥基的手性誘導(dǎo)取決于D基團(tuán)的立體化學(xué)(即氫化物的Felkin-Ahn加成)。我們特別優(yōu)選立體有擇性還原，其中羥基相對于D為順式。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，當(dāng)羥基與D順位時，最終磺胺產(chǎn)物是一種效力比其反式非對映體更高的HIV蛋白酶抑制劑。
氨基醇的羥基可通過任何一種的羥基保護(hù)基團(tuán)(如三烷基甲硅烷基、芐基、乙縮醛或烷氧基甲基)任意保護(hù)，從而生成具有通式P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X的被護(hù)氨基醇，其中P、Q和D如式II化合物中的定義，X為離去基團(tuán)和R7為H或任何合適的羥基保護(hù)基團(tuán)。一些合適的保護(hù)基團(tuán)描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，2d.Ed.，John Wiley andSons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，有機(jī)合成中的費(fèi)歇爾反應(yīng)和費(fèi)歇爾試劑(Fieser and Fiesers Reagents for Organic Synthesis，)JohnWiley and Sons(1994)；以及L.Paquette編，有機(jī)合成大全(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，)John Wiley andSons(1995)中。
氨基醇然后與親核胺化合物反應(yīng)，生成式III中間體
其中W、Q和D如式II中的定義，R7為H或任何合適的羥基保護(hù)基團(tuán)和L或?yàn)镈′(如式I化合物中所述)或?yàn)闅洹?br> 另一方面，氨基酸衍生物可與親核性硝基化合物(如硝基甲烷陰離子或其衍生物)反應(yīng)，隨后經(jīng)一步或多步還原得到式III中間體。
在特別優(yōu)選的合成流程中，亞甲基的活化和醇的保護(hù)可同時通過由羥基和它鄰近的亞甲基形式N-保護(hù)的氨基環(huán)氧化物來完成，從而得到中間體IV
其中W、Q和D如上文式II化合物中定義。制備N-保護(hù)的氨基環(huán)氧化物的適宜溶劑體系包括乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等(包括它們的混合物)。用于制備該環(huán)氧化物的適宜堿包括堿金屬氫氧化物、叔丁醇鉀、DBU等。優(yōu)選的堿是氫氧化鉀。
另一方面， N-保護(hù)的氨基環(huán)氧化物也可通過將(烷基硫代)或(苯基硫代)乙酸二價陰離子與保護(hù)的α-氨基酸的環(huán)狀N-羧酸酸酐(如BOC-Phe-NCA，從Propeptide得到)反應(yīng)制得。優(yōu)選的乙酸二價陰離子為(甲硫基)乙酸的二價陰離子。然后還原所得的氨基酮(如利用硼氫化鈉)；通過季銨化反應(yīng)(如利用甲基碘)，可容易地將所得的氨基醇轉(zhuǎn)化為氨基環(huán)氧化物，接著再閉環(huán)(利用如氫化鈉)。
N-保護(hù)的氨基環(huán)氧化物(或其它適宜活化的中間體)與胺的反應(yīng)是在無溶劑或在有極性溶劑，如低級鏈烷醇、水、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜存在下進(jìn)行的。該反應(yīng)可在約-30℃至120℃，優(yōu)選約-5℃至100℃下方便地進(jìn)行。或者該反應(yīng)可在活化劑存在下，如活化的氧化鋁，在惰性溶劑中，優(yōu)選醚類如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或叔丁基甲醚，于室溫至約110℃下方便地進(jìn)行。如Posner和Rogers，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)99，p.8208(1977)中所述。其它活化劑包括低級三烷基鋁類如三乙基鋁，或二烷基鋁鹵化物類如氯化二乙基鋁(參見Overman和Flippcin，四面體通信(Tetrahedron Letters)p.195(1981))。包括這些種類活化劑的反應(yīng)可在惰性溶劑中，于約0℃至約110℃下方便地進(jìn)行，所述惰性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或乙腈。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，利用胺或其等同物(如疊氮化物或三甲基甲硅烷基氰化物)置換離去基團(tuán)或開環(huán)環(huán)氧化物的其它方法(參見Gassman和Guggenheim，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)104，p.5849(1982))是公知的或是顯而易見的。
式II、III和IV化合物及其官能團(tuán)保護(hù)的衍生物可作為中間體用于制備式I化合物。在L表示D′的情況下，式III化合物可通過與磺?；罨瘎┓磻?yīng)形成磺胺、磺酰脲、硫代氨基甲酸酯等而轉(zhuǎn)變成通式I化合物。制備磺?；罨瘎┑姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域公知的。一般來講，磺酰鹵被用來制得磺酰胺。許多磺酰鹵是可以購得的，其它的磺酰鹵可用常規(guī)的合成技術(shù)很容易得到，參見Gilbert，E.E.制備性磺?；饔煤土蛩猁}化作用的最新進(jìn)展(“Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation”)，合成(Synthesis)19693(1969)及其所引用的文獻(xiàn)；Hoffman，R.V.間-三氟甲基苯磺酰氯(“M-TrifluoromethylbenzensulfonylChloride”)，有機(jī)合成(Org.Synth.)Coll.Vol.VII，John Wileyand Sons(1990)；Hartman，G.D.等人，用作局部碳酸酐酶抑制劑的4-取代噻吩-和呋喃-2-磺酰胺(“4-Substituted Thiophene andFuran-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors”)，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，35，p.3822(1992)及其所引用的文獻(xiàn)?；酋ｋ逡话憧赏ㄟ^胺與磺酰氯或其適宜等同物如磺酰-雙咪唑或磺酰-雙-N-甲基咪唑反應(yīng)得到；硫代氨基甲酸酯一般可通過醇與磺酰氯或其適宜的等同物如磺酰-雙咪唑或磺酰-雙-N-甲基咪唑反應(yīng)得到。
在L為氫的式III化合物中，將所得的伯胺轉(zhuǎn)化為仲胺可用已知技術(shù)進(jìn)行。該技術(shù)包括與烷基鹵或磺酸烷基酯反應(yīng)，或通過使用醛或羧酸或羧酸的活性衍生物利用催化氫化或氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原性烷基化(參見Borch等人，美國化學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.)，93，p.2897(1971))。另一方面，伯胺可先酰化，隨后用甲硼烷或其它適宜還原劑還原，例如見Cushman等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，56，p.4161(1991)中描述的方法。這種技術(shù)尤其適用于W表示保護(hù)基團(tuán)如如叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz)和Q為H或者W和Q均為芐基的式III化合物。
如果通式V的具體化合物的變量W和Q表示可除去的保護(hù)基，則除去一種或兩種基團(tuán)所得的胺與適當(dāng)活化劑的反應(yīng)有利于生成不同的通式V化合物。例如，與活化羧酸衍生物如酰鹵(如?；?、?；群王；?、活化酯如2-或4-硝基苯基酯、鹵代芳基酯(如五氟苯基或五氯苯基)或1-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)酯、碳化二亞胺活化物、酸酐如對稱酸酐(如異丁基酸酐)或混合碳酸-磷酸或碳酸-膦酸酸酐的反應(yīng)將會生成相應(yīng)的酰胺。脲類可通過在雙活化的碳酸衍生物如光氣和羰基二咪唑(“CDI”)存在下，與異氰酸酯或胺反應(yīng)得到。氨基甲酸酯可與氯碳酸酯，與由離去基團(tuán)(如1-羥基苯并三唑(“HOBT”)、HOSu或4-硝基苯酚)酯化的碳酸酯，或者在雙活化的碳酸衍生物如光氣或其合成等同物(包括雙光氣和三光氣)或羰基二咪唑存在下與醇反應(yīng)得到。這類碳酸酯的實(shí)例包括但不限于碳酸1，3-二噁烷-5-基-4-硝基苯酯，碳酸3-甲基四氫呋喃-3-基-4-硝基苯酯，碳酸4-硝基苯基-四氫吡喃-4-基酯，碳酸1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基-4-硝基苯酯，碳酸4-硝基苯基-四氫呋喃并二氫呋喃-4-基酯，和碳酸4-硝基苯基·四氫吡喃二氫呋喃-4-基酯等(也可以參見A.K.Ghosh等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)37，p.2506(1994))。碳酸4-硝基苯酯可以通過用本領(lǐng)域公知的方法由氯甲酸4-硝基苯酯與醇反應(yīng)得到。在氯甲酸4-硝基苯酯與甘油縮甲醛反應(yīng)產(chǎn)生碳酸1，3-二噁烷-5-基-4-硝基苯酯和碳酸1，3-二氧戊環(huán)-4-基-4-硝基苯酯的反應(yīng)中，如果使用較強(qiáng)的堿性條件或者倘若用碳酸二(4-硝基苯酯)替代甲酸4-硝基苯酯，相對于所產(chǎn)生的碳酸1，3-二氧戊環(huán)-4-甲基-4-硝基苯酯，則產(chǎn)生更多量碳酸1，3-二氧雜環(huán)己烷-5基-4-硝基苯酯。雖然比較優(yōu)選的是在與其它胺反應(yīng)之前將碳酸1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基·4-硝基苯酯與碳酸1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基·4-硝基苯酯分離，但也可以先將兩種碳酸酯混合物與單一胺反應(yīng)，隨后分離兩個產(chǎn)物。容易理解，為有利于某些特定反應(yīng)，需要先保護(hù)一個或多個可能的活性基團(tuán)，隨后除去這些保護(hù)基。上述對反應(yīng)流程的修飾是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)的。
制備優(yōu)選的式III磺酰胺中間體的特別有用的合成流程如下文所示，其中對于式VI、VII和VIII的化合物，W和Q如上文式II化合物中的定義，D′和E如上文式I化合物中的定義，以及P′為H或氨基保護(hù)基團(tuán)
式VIII化合物可以很容易地從易得到的起始原料如環(huán)氧化物VI合成(參見D.P.Getman，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，36，p.288(1993)和B.E.Evans等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，50，p.4615(1985))。上述合成流程中的每一步驟可按前文一般描述的方式進(jìn)行。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，上面合成流程不能認(rèn)為是包括合成本申請中所描述的和要求保護(hù)的化合物的所有方式的全面說明。其它方法對本領(lǐng)域脯技術(shù)人員來講也是顯而易見的。另外，上文描述的各種合成步驟可以以能得到需要化合物的可互換的順序或次序進(jìn)行。
本發(fā)明化合物可通過附加適宜官能團(tuán)修飾，以增強(qiáng)選擇性生物性質(zhì)。這種修飾在本領(lǐng)域是已知的且包括增強(qiáng)滲透到特定生物區(qū)室(例如血液系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))內(nèi)的生物滲透，增強(qiáng)口服利用度，增加注射給藥的溶解度或改變代謝或排泄速率等的修飾。
本發(fā)明新化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶優(yōu)異配體。因此這些化合物能夠靶向并抑制HIV復(fù)制的后面階段，即由HIV編碼的蛋白酶加工病毒多蛋白的過程。這些化合物通過抑制天冬氨酰蛋白酶而抑制病毒性多蛋白前體的蛋白水解過程。由于天冬氨酰蛋白酶對于成熟病毒粒子的產(chǎn)生是必需的，因此通過抑制感染性病毒粒子，尤其是來自感染細(xì)胞的病毒而抑制病毒加工能有效地阻斷病毒的傳播。本發(fā)明化合物在一段時間內(nèi)具有良好的抑制HIV-1病毒感染持久生存人體T細(xì)胞的能力，這可通過胞外P24抗原(病毒復(fù)制的特異性標(biāo)記物)測定來說明。其它抗病毒測定已確定了這些化合物的藥效。
本發(fā)明可以常規(guī)方式用于治療病毒，如HIV和HTLV，其生存依賴于在病毒生命圈中起負(fù)責(zé)作用的天冬氨酰蛋白酶。這些治療方法、所用劑量及其它要求可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員從可利用的方法或技術(shù)中選擇。例如，本發(fā)明化合物可以與藥用輔助劑結(jié)合以藥用形式和減輕病毒感染的嚴(yán)重程度或緩解與HIV感染或免疫抑制(如機(jī)會致病菌感染或各種腫瘤)相關(guān)的病理效果的有效效量給藥于病毒感染患者。
另一方面，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和在特定情況(如分娩)或在較長時間內(nèi)保護(hù)個體免受病毒感染的方法。本化合物可單獨(dú)用于預(yù)防；或者為了增強(qiáng)所用每一試劑的效力，可與其它抗逆病毒劑一起用于預(yù)防。由此，本發(fā)明新的蛋白酶抑制劑可用作為治療或預(yù)防哺乳動物HIV感染的藥物。
式I化合物，尤其是分子量少于約700g/mol的式I化合物在口服時更容易被哺乳動物血液吸收。分子量小于600g/mol且水溶解度大于或等于0.1mg/ml的式I化合物具有最大的口服利用率。該出人意料的良好口服利用率使得這些化合物成為口服治療和預(yù)防HIV感染的優(yōu)良藥物。
除了口服生物利用率之外，本發(fā)明化合物還具有令人滿意的高治療指數(shù)(該指數(shù)測定了毒性與抗病毒效果的關(guān)系)。因此，與先前描述的許多常規(guī)抗逆病毒劑相比，本發(fā)明化合物在較低劑量時更有效，而且避免了許多與先前藥物有關(guān)的嚴(yán)重毒性作用。在減慢或預(yù)防阻力變量的發(fā)展的可能性方面，劑量中所載運(yùn)的本發(fā)明化合物的效力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其有效抗病毒水平。
本發(fā)明化合物可以單劑或與能干擾HIV復(fù)制循環(huán)的其它抗病毒劑合用形式給藥于健康人或HIV感染患者。通過將本發(fā)明化合物與能靶向病毒生活史的不同階段的其它抗病毒劑聯(lián)合給藥，可增強(qiáng)這些化合物的治療作用。例如，用于共同給藥的抗病毒劑可以是靶向病毒生活史中早期階段(如進(jìn)入細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)錄和病毒DNA整合入細(xì)胞DNA)的藥物，靶向這些早期生活史階段的抗病毒劑包括2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI)，雙脫氧胞苷(ddC)，d4T，疊氮胸苷(AZT)，3TC，935U83，1592U89，524W91，多硫酸的多糖，sT4(水溶性CD4)，甘西洛韋，膦酰甲酸三鈉、依氟烏氨酸，三氮唑核苷，阿昔洛韋，α-干擾素和三甲曲沙。另外，逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類抑制劑如TIBO、地拉外汀(U90)或耐瑞若平可作為病毒脫殼抑制劑、轉(zhuǎn)活化蛋白如tat或rev的抑制劑或病毒整合酶的抑制劑，因此可用來促進(jìn)本發(fā)明化合物的作用。
由于聯(lián)合用藥的每一藥物成分在HIV復(fù)制的不同部位上起作用，因此本發(fā)明聯(lián)合用藥治療抑制HIV復(fù)制時會顯示出加合或協(xié)同作用。這種聯(lián)合使用與單劑給藥相比可有利地降低達(dá)到所需治療或預(yù)防作用而需要的所用常規(guī)抗逆病毒藥物的劑量。這些聯(lián)合用藥可降低或消除常規(guī)單獨(dú)抗病毒藥物治療所產(chǎn)生的副作用且不會干擾這些藥物的抗逆病毒活性。這些聯(lián)合用藥也可以降低耐單一藥劑治療的可能性，同時使任何相關(guān)毒性降至最低。這些聯(lián)合用藥也可以在不增加有關(guān)毒性情況下增強(qiáng)常規(guī)藥物的藥效。特別地，我們發(fā)現(xiàn)在與其它抗HIV劑聯(lián)合時，本發(fā)明化合物在預(yù)防人體T細(xì)胞中HIV復(fù)制方面起著加合或協(xié)同作用。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括將本發(fā)明化合物與AZT、ddI、ddC、d4T、3TC、935U83、1592U89、524W91或其組合物一起給藥。
另一方面，本發(fā)明化合物也可以與其它HIV蛋白酶抑制劑如塞喹那沃(Ro31-8959，Roche)、MK639(Merck)、ABT538(A-80538，Abbott)、AG1343(Agouron)、XM412(DuPont Merck)、XM450(DuPont Merck)、BMS186318(Bristol-Meyers Squibb)、和CPG53，437(Ciba Geigy)或這些抑制劑的前體或相關(guān)化合物一起給藥，從而增強(qiáng)對各種變異病毒或其它準(zhǔn)類成員的治療或預(yù)防作用。
我們優(yōu)選將本發(fā)明化合物以單劑或與逆病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如核苷衍生物或其它HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的聯(lián)合形式給藥，包括含3-5個藥劑的多組分組合物。我們認(rèn)為本發(fā)明化合物與逆病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的聯(lián)合給藥會顯示出顯著的加合或協(xié)同作用，由此可防止、基本上降低或完全消除復(fù)制或感染或這兩種情況，以及與其有關(guān)的癥狀。另外，由于病毒能夠非常迅速地產(chǎn)生對某些天冬氨酰蛋白酶抑制劑的耐藥作用，我們認(rèn)為，相對于單劑給藥，聯(lián)合給藥能夠有助于減慢耐藥病毒的產(chǎn)生。
本發(fā)明化合物也可與免疫調(diào)節(jié)劑和免疫刺激劑(如溴匹立明、抗人體α-干擾素抗體、IL-2、GM-CSF、α-干擾素、二黃原酸乙酯、腫瘤壞死因子、納曲酮、吐司卡若索(tuscarasol)和rEPO)和抗菌素(如β-羥乙磺酸戊烷脒)一起聯(lián)合使用，從而預(yù)防或阻止與HIV感染有關(guān)的感染或疾病，如AIDS、ARC和與HIV病毒有關(guān)的癌癥。
當(dāng)本發(fā)明化合物與其它藥物聯(lián)合給藥治療時，它們可相繼或同時給藥于患者。另外，本發(fā)明藥物組合物可由本發(fā)明天冬氨酰蛋白酶抑制劑和一種或多種治療劑或預(yù)防劑組成的組合物。
雖然本發(fā)明集中于將這里披露的化合物用于治療和預(yù)防HIV感染，但本發(fā)明化合物也可用作其它病毒的抑制劑，這些病毒與類似在病毒生活史中起主要作用的天冬氨酰蛋白酶有關(guān)。這些病毒包括引起其它AIDS樣疾病的逆病毒，如猴免疫缺陷病毒，HTLV-I和HILV-II。另外本發(fā)明化合物也可用于抑制其它天冬蛋白酶，尤其是包括血管緊張肽原酶和加工內(nèi)皮毒素前體的天冬氨酰蛋白酶的其它人天冬氨酰蛋白酶。
本發(fā)明藥物組合物含有本發(fā)明任何化合物及其可藥用鹽和可藥用載體、輔劑或賦形劑。在本發(fā)明組合物中使用的可藥用載體、輔劑或賦形劑包括但不局限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(SEDDS)如琥珀酸dα-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或其它類似聚合物傳遞基質(zhì)、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、石蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。為了提高式I化合物的傳遞性能，也可優(yōu)選地使用環(huán)糊精如α-、β-和γ-環(huán)糊精或其化學(xué)改性衍生物如羥基烷基環(huán)糊精(包括2-和3-羥基丙基-β-環(huán)糊精)，或其它水溶性衍生物。
本發(fā)明藥物組合物的給藥途徑有口服、非腸道、噴霧吸入、局部、直腸、鼻腔、頰、陰道或植入埋藏。我們優(yōu)選口服和注射給藥。本發(fā)明藥物組合物可含有常規(guī)無毒藥用載體、輔劑或賦形劑。在有些情況下，為了提高制劑化合物或其傳遞形式的穩(wěn)定性，制劑的pH值可利用可藥用酸、堿或緩沖液進(jìn)行調(diào)節(jié)。這里所用術(shù)語“非腸道”是指皮下、皮內(nèi)、靜脈、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸內(nèi)、膜內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或滴注技術(shù)。
該藥物組合物可以無菌注射劑如無菌注射水溶液或油狀懸浮液形式使用。該懸浮液可按本領(lǐng)域已知技術(shù)，用適宜分散或濕潤劑(如吐溫80)和懸浮劑配成。無菌注射制劑也可是在無毒性非腸道可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的賦形劑和溶劑有甘露糖醇、水、Ringer溶液和氯化鈉等滲溶液。另外，無菌的固定油一般被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用的任何無味的固定油包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸或其甘油酯衍生物可用作注射劑的制備，也可以是天然藥用油如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的多氧乙基化的修飾物。這些油溶液和懸浮液也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑如Ph.Helv或類似的醇。
本發(fā)明藥物組合物可以口服劑量形式口服給藥，其包括但不局限于膠囊、片劑、水性懸浮液和溶液。用于口服的片劑中常用載體包括乳糖和玉米淀粉。一般也加有潤滑劑如硬脂酸鎂。對口服用的膠囊，所用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液口服給藥時，活性成分可與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要的話，也可加入一些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
本發(fā)明藥物組合物也可以栓劑形式經(jīng)直腸給藥。這些組合物可通過將本發(fā)明化合物與在室溫是固態(tài)而在直腸溫度下是液態(tài)且在直腸內(nèi)融化時能釋放出活性化合物的適宜非刺激性賦形劑混合來制備。這些材料包括但不局限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)所需治療涉及局部給藥可到達(dá)的區(qū)域或器官時，本發(fā)明藥物組合物的局部給藥是特別有用的。對于往皮膚上的局部應(yīng)用，藥物組合物應(yīng)被配成含懸浮或溶解在載體中活性成分的適當(dāng)膏狀物。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不局限于礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化石蠟和水。另一方面，該藥物組合物也可配成含懸浮或溶解在載體中的活性成分的洗劑或軟膏。適宜的載體包括但不局限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟醇酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明藥物組合物也可以直腸栓劑或適宜的灌腸劑形式局部應(yīng)用于較低的腸道。局部透皮貼也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的藥物組合物可通過鼻氣霧劑或吸入劑形式給藥。這些組合物可按本領(lǐng)域已知技術(shù)制備，并可以使用苯甲醇或其它適宜防腐劑。增強(qiáng)生物利用率的吸收促進(jìn)劑、氟烴和/或本領(lǐng)域已知的其它加溶劑或分散劑制成鹽溶液。
用于預(yù)防或治療包括HIV感染的病毒感染的活性成分化合物的劑量為約0.01至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.5至約75mg/kg體重/天。本發(fā)明藥物組合物一般每天給藥約1-5次或進(jìn)行連續(xù)輸注。該給藥形式可用于慢性或急性治療。與載體混合以生成單劑量形式的活性成分量根據(jù)所治療的宿主和具體給藥形式而變化。制劑一般含有約5％至約95％(w/w)活性成分。優(yōu)選含約20％至約80％活性成分的制劑。
根據(jù)患者癥狀的改善情況，如果必要的話，可服用維持量的本發(fā)明化合物、組合物或結(jié)合物。隨后當(dāng)癥狀已緩解到所期望程度且治療應(yīng)停止時，根據(jù)癥狀情況，將給藥劑量或次數(shù)或二者降低到維持到已改善的癥狀水平。但由于疾病癥狀的重復(fù)，患者可要求長期的周期性治療。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能理解，使用比上述或低或高的劑量是可以的。對任何特定患者進(jìn)行治療的具體劑量取決于許多因素，這包括所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、平常的健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、結(jié)合使用的藥物、感染的程度和時間長短、患者對感染的感覺和臨床醫(yī)生的診斷。
本發(fā)明化合物也可用作能有效與天冬氨酰蛋白酶，尤其是與HIV天冬氨酰蛋白酶結(jié)合的商用試劑。作為商用試劑，本發(fā)明化合物及其衍生物可用于阻斷靶肽的蛋白分解或可被衍化以與穩(wěn)定的樹脂結(jié)合作為束縛底物用于親合層析。例如，可將式I化合物束縛于親合柱中，以純化重組生成的HIV蛋白酶。本發(fā)明化合物衍生成親合層析樹脂以及利用這類樹脂純化蛋白酶的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。以商用天冬氨酰蛋白酶抑制劑為特征的這些或其它用途對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的(參見Rittenhouse，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.171，p.60(1990)和Heimbach，J.C.等人，同上164，p.955(1989))。
為了更詳細(xì)了解本發(fā)明，下面給出了一些實(shí)施例。這些實(shí)施例僅是說明書性的，不能認(rèn)作是對本發(fā)明范圍的限制。常用材料和方法所用溫度都是以攝氏溫度記錄的。薄層層析(TLC)是用0.25mm厚E.Merck硅膠60F254板和指定溶劑系統(tǒng)洗脫?；衔锏臋z測是如下進(jìn)行的用適宜顯色劑如10％磷鉬酸乙醇溶液或0.1％水合茚三酮乙醇溶液處理板，隨后如果需要的話將其加熱和/或暴露在紫外光或碘蒸汽下。薄層硅膠層析也可用0.5、1.0或2.0mm厚的E.Merck 60F254板(“制備板”)。隨后展開此板，分離出含所需化合物的二氧化硅帶，用適宜溶劑洗脫。分析HPLC用Waters 6 Pak，5μM二氧化硅，C18反相柱，3.9mm ID×15cm L，流速1.5ml/分鐘及下表中條件進(jìn)行流動相A＝0.1％CF3CO2H水溶液B＝0.1％CF3CO2H的CH3CN溶液梯度T＝0分鐘，A(95％)，B(5％)T＝20分鐘，A(0％)，B(100％)T＝22.5分鐘，A(0％)，B(100％)制備HPLC也可用C18反相柱進(jìn)行。HPLC保留時間是以分鐘表示的。NMR譜數(shù)據(jù)是用裝有可逆或QNP探針的Bruker AMX500，在500MHz下記錄的，并在所示的溶劑中進(jìn)行的。
我們已經(jīng)利用主要由M.W.Pennington等人，Peptides1990，Gimet，E.and D.Andrew，Eds.，Escom；Leiden，Netherlands(1990)中描述的方法測量了每一化合物對HIV-1蛋白酶的抑制常數(shù)。
用幾種病毒學(xué)測定法測試了通式I化合物的抗病毒效力。在第一種測定中，將化合物的二甲基亞砜(DMSO)溶液加到CCRM-GEM細(xì)胞的試驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)物中，此CCRM-GEM細(xì)胞為采用標(biāo)準(zhǔn)方案，用HIVIIIb預(yù)先急性感染的CD4+人體T-細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株(參見Meek，T.D.等人，合成肽類似物對感染的T-淋巴細(xì)胞中的HIV-1蛋白酶的抑制(“Inhibition ofHIV-lprotease in infected T-lymphocytes by synthetic peptideanalogues”)，自然(Nature)343，p.90(1990))。優(yōu)選的化合物是能在1μM或更低濃度下抑制90％病毒感染的化合物。更優(yōu)選的化合物是在100nM或更低濃度下能抑制90％病毒感染的化合物。
本發(fā)明化合物抑制病毒復(fù)制的作用是通過采用商購酶免疫測定劑(從Coulter Corporation得到，Hialeah，F(xiàn)L)來測定HIV細(xì)胞外P24抗原濃度而測得的。
根據(jù)細(xì)胞類型和所需示值讀數(shù)，由染料攝取法分析得到的合胞體形成，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性和細(xì)胞病作用也可作為抗病毒活性的示值讀數(shù)。參見H.Mitsuya和S.Broder，2′，3′-二脫氧核甘對III型人淋巴細(xì)胞病毒的體外感染性和細(xì)胞病變/與病毒(HTLV-III/LAV)相關(guān)的淋巴腺病的抑制(“Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effectof human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associatedvirus(HTLV-III/LAV)by 2′，3′-dideoxynucleosides”)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.83，pp.1911-1915(1986)。通式I化合物對其它HIV-1病毒株的臨床分離物的作用是通過由HIV感染患者得到的低傳代病毒和測定該抑制劑在新制備的人外周血液單核細(xì)胞(PBMCs)中阻止HIV病毒感染的作用來測定的。
由于通式I化合物能夠抑制HIV病毒在人T細(xì)胞中的復(fù)制且可進(jìn)一步口服給哺乳動物，因此很顯然，它們可用于臨床治療HIV感染。這些試驗(yàn)可推斷這些化合物在體內(nèi)抑制HIV蛋白酶的能力。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基氧代羰基氨基))丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物1)A.0℃下，將甘油縮甲醛(Glycerol formal)(1.2mL，10.0mmol)和N-甲基嗎啉(1.1mL，10.0mmol)加到氯甲酸4-硝基苯酯(2.01g，10.0mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌混合物過夜，然后用0.5N鹽酸，水，和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮。用硅膠柱色譜純化(己烷∶EtOAc，4∶1)，得到碳酸1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-4-硝基苯酯(0.85g)和碳酸1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基-4-硝基苯基酯(0.68g)。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.碳酸1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-4-硝基苯酯(0.079g，0.26mmol)加到N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基)丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.093g，0.198mmol)和DIEA(0.086mL，0.496mmol)在1mL THF中的溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜，然后真空除去溶劑。層析此物料(10％EtOAc/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(0.119g)。Rf＝0.77；CH2Cl2/EtOAc，6∶4.HPLC保留時間＝14.99分鐘。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例24-氨基-N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧代羰基氨基))丁基-苯磺酰胺(化合物3)A.氫氣氛下，將N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧基羰基氨基))丁基-4-硝基苯磺酰胺(0.123g，0.213mmol)和催化量10％Pd/C在5mL甲醇中攪拌過夜。過濾混合物并濃縮，得到粗產(chǎn)物。層析純化此物料(20％EtOAc/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(0.082g)。Rf＝0.43；CH2Cl2/EtOAc，6∶4。HPLC保留時間＝14.09分鐘。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例34-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧基羰基氨基)丁基-N-異丁基-苯磺酰胺(化合物4)。A.使用N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧基羰基氨基)丁基-N-異丁基-4-硝基苯磺酰胺(0.128g，0.232mmol)，實(shí)施實(shí)施例2A中所述的方法，得到標(biāo)題化合物(0.048g)。Rf＝0.38；CH2Cl2/EtOAc，6∶4。HPLC保留時間＝13.11分鐘。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例43-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧基羰基氨基)丁基-N-異丁基-苯磺酰胺(化合物5)。A.使用N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧基羰基氨基)丁基-N-異丁基-3-硝基苯磺酰胺(0.118g，0.213mmol)，實(shí)施實(shí)施例2A中所述的方法，得到標(biāo)題化合物(0.051g)。Rf＝0.23；CH2Cl2/MeOH，95∶5。HPLC保留時間＝13.33分鐘。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例53-氨基-N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧代羰基氨基))丁基-苯磺酰胺(化合物6)。A.使用N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基-氧代羰基氨基))丁基-3-硝基苯磺酰胺(0.128g，0.221mmol)，實(shí)施實(shí)施例2A中所述的方法，得到標(biāo)題化合物(0.037g)。Rf＝0.35；CH2Cl2/MeOH，95∶5。HPLC保留時間＝14.16分鐘。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例6N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(1，3-二氧戊環(huán)-4-基-甲氧基羰基氨基))丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(化合物2)A.將碳酸1，3-二氧雜戊環(huán)-4-基甲基·4-硝基苯酯(0.086g，0.28mmol)(實(shí)施例1A所制)加到N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基)丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.102g，0.217mmol)和DIEA(0.087mL，0.544mmol)在1mL THF中的溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜，然后真空除去溶劑。層析此殘留物(40％EtOAc/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(0.103g，)。Rf＝0.71；CH2Cl2/EtOAc，6∶4。HPLC保留時間＝16.02分鐘。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例73-氨基-N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(3-甲基四氫呋喃-3基)氧代羰基基))丁基-苯磺酰胺(化合物15)。A.0℃下，將甲基碘化鎂(2.0M Et2O溶液，20mL)加到四氫呋喃-3-酮(1.6g，18.6mmol)的乙醚(15mL)溶液內(nèi)。0℃攪拌4小時后，混合物用飽和氯化銨水溶液驟冷終止反應(yīng)并用乙醚提取。合并的提取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。層析純化(CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)，得到3-羥基-3-甲基四氫呋喃(0.290g)。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.向氯甲酸4-硝基苯酯(0.86g，4.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液內(nèi)加入N-甲基嗎啉(0.43g，4.25mmol)和3-羥基-3-甲基四氫呋喃(0.290g，2.84mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。減壓濃縮溶液，并層析純化所得物質(zhì)(CH2Cl2-10％Et2O/CH2Cl2)，得到碳酸3-甲基四氫呋喃-3-基·4-硝基苯酯(0.560g)。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。C.將碳酸3-甲基四氫呋喃-3-基·4-硝基苯酯(0.100g，0.374mmol)加到N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基丁基-3-硝基苯磺酰胺鹽酸鹽(0.200g)和三乙胺在5mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜，然后真空除去溶劑。層析此物質(zhì)(CH2Cl2-10％Et2O/CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)，得到硝基磺酰胺(0.200g)。1NMR與結(jié)構(gòu)一致。D.將實(shí)施例7C中制得的硝基磺酰胺(0.200g，0.347mmol)和10％Pd/C(50mg)在5mL乙酸乙酯中的溶液于氫氣氛中攪拌2小時。通過過濾混合物和濃縮濾液分離粗產(chǎn)物。層析純化(CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(0，41g)。Rf＝0.35；CH2Cl2/MeOH，8∶2.Rf＝0.63；CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶10∶1。HPLC保留時間＝13.75分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例83-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(3-甲基四氫呋喃-3基)氧代羰基氨基)丁基-N-異丁基-苯磺酰胺(化合物16)。A.使用N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基丁基-N-異丁基-3-硝基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.190g，0.415mmol)和碳酸3-甲基四氫呋喃-3-基·4-硝基苯酯(0.100g，0.374mmol)，實(shí)施實(shí)施例7C中所述的方法，得到硝基磺酰胺(0.160g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.使用實(shí)施例8A中制得的硝基磺酰胺(0.160g，0.291mmol)實(shí)施實(shí)施例7D中所述的方法，并攪拌過夜，得到標(biāo)題化合物(0.095g，63％)。Rf＝0.33；CH2Cl2/EtOAc，8∶2。Rf＝0.58；CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶10∶1。HPLC保留時間＝12.93分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例93-氨基-N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基氧基羰基氨基)丁基-苯磺酰胺(化合物7)和3-氨基-N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(R)-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基氧代羰基氨基)丁基-苯磺酰胺(化合物8)A.采用碳酸4-硝基苯基·四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基酯(0.230g，0.74mmol)和N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基丁基-3-硝基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.360g，0.74mmol)，實(shí)施實(shí)施例7C的方法，得到硝基磺酰胺(0.390g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.采用實(shí)施例9A中制得的硝基磺酰胺(0.350g，0.567mmol)，實(shí)施實(shí)施例7D中所述的方法，并攪拌過夜，得到化合物7(0.055g，16％)和化合物8(0.029g，9％)以及兩種化合物的混合部分(0.131g，39％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。對于化合物8∶Rf＝0.21；CH2Cl2/EtOAc，8∶2.Rf＝0.24；CH2Cl2/MeOH，97∶3.HPLC保留時間＝14.69分鐘。實(shí)施例103-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基氧代羰基氨基)丁基-N-異丁基-苯磺酰胺(化合物9)和3-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(R)-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基氧代羰基氨基)丁基-N-異丁基-苯磺酰胺(化合物10)A.采用碳酸4-硝基苯基-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基酯(0.250g，0.81mmol)和N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基丁基-N-異丁基-3-硝基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.380g，0.80mmol)，實(shí)施實(shí)施例7C的方法，得到硝基磺酰胺(0.310g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.采用實(shí)施例10A中制得的硝基磺酰胺(0.310g，0.524mmol)，實(shí)施實(shí)施例7D中所述的方法，并攪拌過夜，得到化合物9(0.034g)和化合物8(0.047g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。對于化合物9∶Rf＝0.29；CH2Cl2/EtOAc，8∶2.Rf＝0.24；CH2Cl2/MeOH，97∶3.HPLC保留時間＝13.58分鐘。對于化合物10∶Rf＝0.25；CH2Cl2/EtOAc，8∶2.Rf＝0.23；CH2Cl2/MeOH，97∶3.HPLC保留時間＝13.72分鐘。
實(shí)施例114-乙酰氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基氧基羰基氨基)丁基-N-甲基-苯磺酰胺(化合物11)A.將4-乙酰氨基-N-((2順式，3S)-3-N′-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-4-苯基)丁基-N-甲基-苯磺酰胺(0.100g，0.203mmol)和10％HCl在EtOAc(20mL)中的溶液攪拌3小時。利用TLC分析判斷反應(yīng)的完成。減壓濃縮溶液，得到130mg粗制胺-HCl鹽，將其溶于5mL CH2Cl2中供下步反應(yīng)使用。B.采用實(shí)施例11A中得到的胺-HCl鹽(2.5mL溶液)，實(shí)施實(shí)施例10A的方法，得到標(biāo)題化合物(0.051g).Rf＝0.05；CH2Cl2/MeOH，97∶3。Rf＝0.47；CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶10∶1。HPLC保留時間＝12.2和12.54分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例123-氨基-N-環(huán)己基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-(S)-四氫吡喃并-[2，3-b]四氫呋喃-4-基氧代羰基氨基)丁基-苯磺酰胺(化合物12)A.將3-硝基苯基磺酰氯(0.270g，1.22mmol)和固體碳酸氫鈉(0.140g，1.57mmol)加到N-(3(S)-芐氧羰基氨基-2-羥基-5-甲基己基)-N-環(huán)己基甲胺(0.310g，0.823mmol)在10mL CH2Cl2和10mL飽和碳酸氫鈉中的溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢柽^夜后，溶液用二氯甲烷(100mL)稀釋并分離有機(jī)層，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得粗物料層析純化(CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)，得到Cbz-胺磺酰胺(0.340g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.將TMSCl(1.5mL，11.8mmol)緩慢加到實(shí)施例12A中制得的Cbz-胺磺酰胺(0.340g，0.605mmol)和NaI(0.400g，2.67mmol)的乙腈溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢?小時后，濃縮有機(jī)相并將殘留物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮。將所得胺溶于5mL CH2Cl2中供下步反應(yīng)使用。C.使用實(shí)施例12B制得的胺(2.5mL溶液)，實(shí)施實(shí)施例10A中所述的方法，得到硝基磺酰胺(0.120g，66％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。D.使用實(shí)施例12A中制得的硝基磺酰胺(0.120g，0.201mmol)，實(shí)施實(shí)施例7D中所述的方法并攪拌過夜，得到標(biāo)題化合物(0.029g)。Rf＝0.25；CH2Cl2/MeOH，97∶3。Rf＝0.32；CH2Cl2/EtOAc，8∶2。HPLC保留時間＝15.36和16.79分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。實(shí)施例133-氨基-N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃-4-基氧代羰基氨基)丁基-苯磺酰胺(化合物13)A.將4-羥基四氫吡喃(0.500g，49.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加到氯甲酸4-硝基苯酯(1.18g，5.9mmol)和N-甲基嗎啉(0.59g，5.83mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢柽^夜后，減壓濃縮混合物并層析純化殘留物(CH2Cl2-10％Et2O/CH2Cl2)，得到碳酸4-硝基苯基-四氫吡喃-4-基酯(1.28)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.將碳酸4-硝基苯基-四氫吡喃-4-基酯(0.100g，0.374mmol)加到N-環(huán)戊基甲基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基丁基-3-硝基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.200g，0.413mmol)和三乙胺(1mL，7.17mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢柽^夜后，減壓濃縮混合物并層析純化殘留物(CH2Cl2-10％Et2O/CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)，得到硝基磺酰胺(0.110g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。C.使用實(shí)施例13B中制得的硝基磺酰胺(0.110g，0.191mmol)實(shí)施實(shí)施例7D中所述的方法，并攪拌過夜，得到標(biāo)題化合物(0.050g，48％).Rf＝0.24；CH2Cl2/EtOAc，8∶2。Rf＝0.66；CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶10∶1。HPLC保留時間＝13.39分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例143-氨基-N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-四氫吡喃-4-基氧代羰基氨基)丁基-N-異丁基-苯磺酰胺(化合物14)A.使用N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-氨基丁基-N-異丁基-3-硝基-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.190g，0.415mmol)，實(shí)施實(shí)施例13B中所述的方法，得到硝基磺酰胺(0.140g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。B.使用實(shí)施例14A中制得的硝基磺酰胺(0.140g，0.254mmol)實(shí)施實(shí)施例7D中所述的方法，并攪拌過夜，得到標(biāo)題化合物(0.090g)，。Rf＝0.24；CH2Cl2/EtOAc，8∶2。Rf＝0.59，；CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶10∶1。HPLC保留時間＝12.55分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例15利用上述Pennington等人的方法，測定表II中所列化合物抗HIV-1蛋白酶的抑制常數(shù)。
我們還利用上述Meek等人的方法，測定了本發(fā)明化合物在CCRM-CEM細(xì)胞中的抗病毒效價。這些結(jié)果也示于表II中。Ki和IC90值以nM表示。當(dāng)使用符號“ND”時，表示指定化合物未被測試。
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中每一R1獨(dú)立地選自-C(O)-，-S(O)2-，-C(O)-C(O)-，-O-C(O)-，-O-S(O)2-，-NR2-S(O)2-，-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；每一A獨(dú)立選自含有1-3個環(huán)內(nèi)氧原子的5-7元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，此雜環(huán)可任選地苯并稠合，任選地通過C1-C3烷基連接基連接以及任選地與含有1-2個環(huán)內(nèi)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)稠合，并且其中四氫呋喃和四氫呋喃并四氫呋喃雜環(huán)明確除外；每一Het獨(dú)立地選自C3-C7碳環(huán)；C6-C10芳基；與雜環(huán)稠合的苯基；以及雜環(huán)；其中所述Het的任何位置可任選地被一個或多個選自下面的取代基取代氧代、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-(R2)、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、鹵素、-CF3、-NO2、-R6和-O-R6；每一R2獨(dú)立地選自H和可任選地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3獨(dú)立地選自H，Het，C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基，其中所述R3除H之外的任何基團(tuán)可任意地被一個或多個選自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2的取代基取代；每一n獨(dú)立地為1或2；每一D和D′獨(dú)立地選自R6；C1-C5烷基，該烷基可任選地被一個或多個選自-OR2、-R3、-S-R6、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；C2-C4鏈烯基，該鏈烯基可任選地被一個或多個選自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；以及C3-C6碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地被R6取代或與R6稠合；每一E獨(dú)立地選自Het；-O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，該烷基可任選地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；C2-C6鏈烯基，該鏈烯基可任選地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；以及與5-7元雜環(huán)或碳環(huán)稠合的苯基；每一R4獨(dú)立地選自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)2-NHR2、鹵素、-NR2-C(O)-R2和-CN；每一R5獨(dú)立地選自H和任選地被芳基取代的C1-C4烷基；和每一R6獨(dú)立地選自芳基、碳環(huán)和雜環(huán)，其中所述芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任意地被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、鹵素和-CF3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A選自含有1-2個環(huán)內(nèi)氧原子的5-6元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，其可任選地通過C1-C3烷基連接基連接以及任選地與5-6元含氧單環(huán)雜環(huán)稠合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A為二氧雜環(huán)己烷基，二氧戊環(huán)基，二氧戊環(huán)基甲基，四氫呋喃并二氫呋喃基，四氫吡喃并四氫呋喃基或四氫吡喃并二氫呋喃基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A為1，3-二氧雜環(huán)己烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A為1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基。
6.式I化合物
其中每一R1獨(dú)立地選自-C(O)-，-S(O)2-，-C(O)-C(O)-，-O-C(O)-，-O-S(O)2-，-NR2-S(O)2-，-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；每一A獨(dú)立選自含有1-3個雜原子的5-7元非芳香性單環(huán)雜環(huán)，此雜環(huán)可在連接位點(diǎn)被甲基化并可任選地苯并稠合，任選地通過C1-C3烷基連接基連接以及任選地與含有1-2個環(huán)內(nèi)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)稠合；每一Het獨(dú)立地選自C3-C7碳環(huán)；C6-C10芳基；與雜環(huán)稠合的苯基；以及雜環(huán)；其中所述Het的任何位置可任選地被一個或多個選自下面的取代基取代氧代、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-(R2)、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、鹵素、-CF3、-NO2、-R6和-O-R6；每一R2獨(dú)立地選自H和可任選地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3獨(dú)立地選自H，Het，C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基，其中所述R3除H之外的任何基團(tuán)可任意地被一個或多個選自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2的取代基取代；每一n獨(dú)立地為1或2；每一D和D′獨(dú)立地選自R6；C1-C5烷基，該烷基可任選地被一個或多個選自-OR2、-R3、-S-R6、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；C2-C4鏈烯基，該鏈烯基可任選地被一個或多個選自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基團(tuán)取代；以及C3-C6碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地被R6取代或與R6稠合；每一E獨(dú)立地選自Het；-O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，該烷基可任選地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；C2-C6鏈烯基，該鏈烯基可任選地被一個或多個選自R4和Het的基團(tuán)取代；以及與5-7元雜環(huán)或碳環(huán)稠合的苯基；每一R4獨(dú)立地選自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)2-NHR2、鹵素、-NR2-C(O)-R2和-CN；每一R5獨(dú)立地選自H和任選地被芳基取代的C1-C4烷基；和每一R6獨(dú)立地選自芳基、碳環(huán)和雜環(huán)，其中所述芳基、碳環(huán)或雜環(huán)可任意地被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、-CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、鹵素和-CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中A選自含有1-2個環(huán)內(nèi)氧原子的5-6元非芳香性含氧單環(huán)雜環(huán)，此雜環(huán)可在連接位點(diǎn)被甲基化并可任選地通過C1-C3烷基連接基連接以及任選地與5-6元含氧單環(huán)雜環(huán)稠合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A為3-甲基四氫呋喃基，4-甲基四氫呋喃并四氫呋喃基，或5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或6的化合物，其中R1為-O-C(O)-或-C(O)-。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R1為-O-C(O)-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或6的化合物，其中D為被選自下述取代基取代的甲基C2-C5烷基，C3-C7碳環(huán)和苯基，它們可任選地被-O-R5或-S-苯基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中D選自芐基，異丁基和環(huán)己基甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或6的化合物，其中每一D′獨(dú)立地為被R6任選取代的C1-C6烷基；每一R6獨(dú)立地選自芳基，3-6元碳環(huán)和5-6元雜環(huán)，其中所述芳基，碳環(huán)或雜環(huán)可任選地被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、-CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、鹵素和-CF3；以及每一R5獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中D′選自異丁基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或6的化合物，其中每一E獨(dú)立地選自苯基，所述苯基可被一個或多個選自-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、鹵素和-CF3的取代基任意取代；或與5-7元雜環(huán)或碳環(huán)稠合的苯基；每一R2獨(dú)立地選自H和被R6任選取代的C1-C3烷基；每一R6獨(dú)立地選自芳基，3-6元碳環(huán)和5-6元雜環(huán)，其中所述芳基，碳環(huán)或雜環(huán)可任意地被一個或多個選自下面的基團(tuán)取代氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、-CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、鹵素和-CF3；以及每一R5獨(dú)立地選自H和C1-C3烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中E為被一個或多個選自-OH、-OCH3、-NH2、-NHCOCH3、-S-CH3和-CH3的取代基取代的苯基；或與5-7元雜環(huán)或碳環(huán)稠合的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中E為在間-位或在對-位被-NH2取代的苯基。
18.選自下面的化合物化合物1；2；3；4；5；6；7；8；9；10；11；12；13和14，其中每一化合物具有表I中所示的結(jié)構(gòu)式。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，所述化合物選自化合物3；4；5；和6，其中每一化合物具有表I中所示的結(jié)構(gòu)式。
20.選自化合物15和16的化合物，其中每一化合物都具有表I中所示的結(jié)構(gòu)式。
21.一種藥物組合物，包括藥物有效量的權(quán)利要求1或6的化合物及可藥用載體、輔助劑或賦形劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述藥物組合物為口服給藥的組合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物組合物，該藥物組合物進(jìn)一步包括一種或多種選自其它抗病毒劑和免疫刺激劑的藥劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述其它抗病毒劑或藥劑為蛋白酶抑制劑和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述的HIV蛋白酶抑制劑選自saquinavir(Ro31-8959)、MK639、ABT538(A80538)、AG1343、XM412、XM450和BMS186318。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為核苷類似物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述核苷類似物選自疊氮胸苷(AZT)、雙脫氧胞苷(ddC)、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI)、雙脫氧胸苷(d4T)、3TC、935U83、1592U89和524W91。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為非核苷類似物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為delavirdine(U90)和nevirapine。
31.抑制天冬氨酰蛋白酶活性的方法，該方法包括將天冬氨酰蛋白酶與權(quán)利要求1或6的化合物相接觸的步驟。
32.逆結(jié)合天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括將天冬氨酰蛋白酶與權(quán)利要求1或6的化合物相接觸的步驟，所述化合物以共價鍵鍵合在固體基質(zhì)上。
33.預(yù)防哺乳動物中HIV感染的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求21或22的藥物組合物的步驟。
34.預(yù)防哺乳動物中HIV感染的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求23的藥物組合物的步驟。
35.治療哺乳動物中HIV感染的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求21或22的藥物組合物的步驟。
36.治療哺乳動物中HIV感染的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用藥物有效量的權(quán)利要求23的藥物組合物的步驟。
37.根據(jù)權(quán)利要求33或35的方法，所述方法進(jìn)一步包括給所述哺乳動物同時或有序施用一種或多種選自其它抗病毒劑和免疫刺激劑的附加藥劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述其它抗病毒劑為蛋白酶抑制劑或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自saquinavir(Ro31-8959)、MK639、ABT538(A80538)、AG1343、XM412、XM450和BMS186，318。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為核苷類似物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述核苷類似物選自疊氮胸苷(AZT)、雙脫氧胞苷(ddC)、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI)、雙脫氧胸苷(d4T)、3TC、935U83、1592U89和524W91。
43.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為非核苷類似物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物組合物，其中所述非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為delavirdine(U90)和nevirapine。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的可用作天冬氨酰蛋白酶抑制劑的磺胺。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物和藥物組合物特別適用于抑制HIV－1和HIV－2蛋白酶活性,由此可用作抗HIV－1和HIV－2病毒的抗病毒劑。本發(fā)明也涉及利用本發(fā)明化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法。
文檔編號C07D309/12GK1184474SQ96193903
公開日1998年6月10日 申請日期1996年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月19日
發(fā)明者R·D·滕, G·R·比塞蒂 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司