專利名稱：制備4，6-二氯嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用光氣，并在適合的堿存在下，將4，6-二羥基嘧啶(1)轉(zhuǎn)化為4，6-二氯嘧啶(2)的方法。4，6-二氯嘧啶可用作農(nóng)藥工業(yè)的化學(xué)中間體，它特別可用于ICIA 5504的制備。
已知例如在二甲苯胺存在下，磷酰氯能將4，6-二羥基嘧啶轉(zhuǎn)化為4，6-二氯嘧啶(Journal Chemical Society(1943)574-5，出處同上(1951)2214)。這些方法的問題在于在大規(guī)模使用時(shí)，產(chǎn)生相當(dāng)大量的磷酸副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物必須以一定方式處理掉。
本發(fā)明提供制備4，6-二氯嘧啶的方法，該方法包括在適當(dāng)堿存在下，用光氣處理4，6-二羥基嘧啶。
4，6-二羥基嘧啶(1)也可以(A)和(B)型互變異構(gòu)體形式存在，并且包括其所有互變異構(gòu)體形式。
合適的堿包括式R1R2R3N(其中R1、R2和R3獨(dú)立地為C1-10烷基、芳基、雜芳基或芳基(C1-4)烷基)的叔胺，以及可任選地被C1-10烷基取代的雜環(huán)胺。叔胺例如為三乙胺、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二異丙基乙基胺，特別是二甲苯胺。雜環(huán)胺例如為吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑和N-烷基吡咯烷(如N-甲基吡咯烷)。
優(yōu)選堿∶光氣摩爾比在1∶10至10∶1范圍內(nèi)，特別是在1∶1至1∶4(如2∶3至2∶4.5)范圍內(nèi)。
烷基是直鏈或支鏈的，除非另外說明，優(yōu)選含1-6個(gè)，特別是1-4個(gè)碳原子。實(shí)例為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基和叔丁基。
芳基優(yōu)選為苯基。
雜環(huán)胺優(yōu)選是飽和的或不飽和的3-7元碳氮環(huán)。它們例如是吡啶、咪唑、吡咯烷或哌啶。
雜芳基為3-7元碳氮環(huán)，例如為吡啶、咪唑、吡唑或吡咯烷。
本方法優(yōu)選在溶劑或混合溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選氯化溶劑(例如二氯甲烷、 1，1，2，2-四氯乙烷或氯苯)、醚(例如四氫呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚)、極性非質(zhì)子傳遞溶劑〔例如酯(如C1-4烷基酯，例如甲酸甲酯或甲酸異丙酯)或腈(例如丙腈、丁腈、芐腈或乙腈)〕。溶劑的混合物包括例如乙腈與二氯甲烷的混合物。
該方法優(yōu)選在-10℃-130℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，尤其是0-120℃，特別是10-90℃。
本發(fā)明一方面提供制備4，6-二氯嘧啶的方法，包括將光氣加入到4，6-二羥基嘧啶和合適的堿的混合物中。
本發(fā)明另一方面提供制備4，6-二氯嘧啶的方法，包括將光氣加入到4，6-二羥基嘧啶和合適的堿的混合物中，其中所有用在本方法中的光氣在本工藝開始時(shí)加入。
本發(fā)明另一方面提供4，6-二氯嘧啶的制備方法，包括將光氣加入到在氯化溶劑中的，4，6-二羥基嘧啶和適合的堿(例如二甲苯胺或二異丙基乙基胺)的混合物中，其中4，6-二羥基嘧啶∶合適的堿∶光氣的摩爾比在1∶(0.8-2.5)∶(2.5-3.6)范圍內(nèi)，尤其是1∶(1.5-2.2)∶(2.9-3.3)。
本發(fā)明另一方面提供4，6-二氯嘧啶的制備方法，包括將光氣加入到在腈溶劑中的4，6-二羥基嘧啶和合適的堿(例如二甲苯胺或二異丙基乙基胺)的混合物中，其中4，6-二羥基嘧啶∶合適的堿∶光氣的摩爾比在1∶(0.1-2.4)∶(4-9)的范圍內(nèi)，尤其是在1∶(0.1-2.1)∶(4.4-6.5)范圍內(nèi)。
本發(fā)明另一方面提供4，6-二氯嘧啶的制備方法，包括將光氣加入到在適當(dāng)溶劑(例如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)中的4，6-二羥基嘧啶與合適的堿(例如二甲苯胺)的混合物中，用在本方法中的所有光氣在工藝開始時(shí)加入，并將反應(yīng)混合物加熱(優(yōu)選1-30，特別是1-6或15-24小時(shí))。在產(chǎn)物分離過程中所述合適的堿可回收(鹽形式)并循環(huán)使用。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。在下列實(shí)施例中所用的儀器設(shè)備用前干燥，反應(yīng)在氮?dú)夥?、無水條件下進(jìn)行。
實(shí)施例1將4，6-二羥基嘧啶(0.94g)懸浮于二氯甲烷中，加入二甲苯胺(1.12g)，然后將光氣(5g)壓縮通入該混合物。將所得混合物回流加熱24小時(shí)，然后冷卻，傾入水中。對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行高壓液相色譜(HPLC)分析表明4，6-二羥基嘧啶∶4，6-二氯嘧啶的比值為39∶58。
實(shí)施例2將4，6-二羥基嘧啶(20.5g)攪拌下分散于二氯甲烷(400ml)中。向攪拌的混合物中加入二甲苯胺(40.4g)，并將體系密封(與洗氣裝置相連的通氣管除外)、從一個(gè)氣瓶中引入光氣(56g)，并用指形冷凍管冷凝，并在恒壓滴液漏斗中收集。一經(jīng)收集，就將光氣液體用15分鐘加入反應(yīng)混合物中。將混合物回流下加熱并攪拌(約29℃)17小時(shí)，然后將混合物冷卻至室溫，用氮?dú)獯祾叱ミ^量光氣。
冷卻下，緩慢向攪拌的反應(yīng)物料中加入水(400ml)，以將溫度維持于環(huán)境溫度。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷萃取水溶液(2×100ml)。將合并的萃取液用無水硫酸鈉干燥，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到4，6-二氯嘧啶有機(jī)固體結(jié)晶(27g)，相當(dāng)于80％收率(HPLC分析)。
實(shí)施例3將4，6-二羥基嘧啶(2.0g)攪拌下分散于乙腈(40ml)中，向其中加入二甲苯胺(2.1g)，并將混合物加熱至50℃。用1小時(shí)時(shí)間向混合物中加入光氣(14.6g)(鼓泡通過混合物)。將混合物在50℃保持4.5小時(shí)，冷卻至室溫，用氮?dú)獯祾叱ミ^量光氣。對(duì)所得反應(yīng)物料的分析(HPLC)表明，它包含4，6-二氯嘧啶(收率81％)。
實(shí)施例4向4，6-二羥基嘧啶(5.14g，1當(dāng)量)和咪唑(6.19g，2當(dāng)量)在乙腈(100ml)中的混合物中加入光氣(28g，6.2當(dāng)量)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并在50℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)獯祾哌^夜，然后在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，用二氯甲烷將水溶液再萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌(兩次)，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干燥，得到4，6-二氯嘧啶，為淡黃色固體。
實(shí)施例5向4，6-二羥基嘧啶(5.18g，1當(dāng)量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.55g，0.1當(dāng)量)在乙腈(100ml)中的攪拌著的混合物中以兩等分加入光氣(28g，19.7ml，6.2當(dāng)量)。將所得混合物室溫下攪拌10分鐘，然后在55℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用空氣吹掃，然后加入水(200ml)。將所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干燥得到4，6-二氯嘧啶(4.63g)。
實(shí)施例6向4，6-二羥基嘧啶(5.18g，1當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(11.75g，2當(dāng)量)在乙腈中的攪拌著的混合物中以兩等分加入光氣(28g，19.7ml，6.2當(dāng)量)。將所得混合物室溫下攪拌10分鐘，然后在55℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用空氣吹掃過夜，然后加入水(100ml)。將所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干燥，得到4，6-二氯嘧啶(6.35g)。
化學(xué)式(說明書中) 4，6-二氯嘧啶 4，6-二羥基嘧啶COCl2光氣POCl3磷酰氯
權(quán)利要求
1.制備4，6-二氯嘧啶的方法，包括在合適的堿存在下用光氣處理4，6-二羥基嘧啶。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中堿∶光氣的摩爾比在1∶10-10∶1的范圍內(nèi)。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述方法在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述堿是式R1R2R3N(其中R1、R2和R3獨(dú)立地是C1-10烷基、芳基、雜芳基或芳基(C1-4)烷基)的叔胺或可任選地被C1-10烷基取代的雜環(huán)胺。
5.權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其中將光氣加入4，6-二羥基嘧啶和合適的堿的混合物中。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中所述方法包括將光氣加入到在氯化溶劑中的4，6-二羥基嘧啶和合適的堿的混合物中，其中4，6-二羥基嘧啶∶合適的堿∶光氣的摩爾比在1∶(0.8-2.5)∶(2.5-3.6)范圍內(nèi)。
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中所述方法包括將光氣加入到在腈溶劑中的4，6-二羥基嘧啶和合適的堿的混合物中，其中4，6-二羥基嘧啶∶合適的堿∶光氣的摩爾比在1∶(0.1-2.4)∶(4-9)的范圍內(nèi)。
8.上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的方法，其中所述堿是二甲苯胺或二異丙基乙基胺。
全文摘要
制備4，6-二氯嘧啶的方法，包括在合適的堿及可任選的溶劑存在下，用光氣處理4，6-二羥基嘧啶。
文檔編號(hào)C07D239/30GK1146766SQ9519276
公開日1997年4月2日 申請(qǐng)日期1995年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月26日
發(fā)明者M·C·包頓, S·M·布朗, J·D·瓊斯 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司