專利名稱：α-生育酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-生育酚的制備方法，該α-生育酚可用作抗不育維生素，降血脂劑、組織血流增多劑、氧自由基捕捉劑、細胞衰變防止劑以及抗氧劑等等。
到目前為止，α-生育酚是通過將下式(I)代表的三甲基對苯二酚 與下式代表的植醇之一發(fā)生弗瑞德-克來福特縮合反應(yīng)而制得的 植醇 異植醇 植基氯 植基溴 在該反應(yīng)中，優(yōu)選是使用一種溶劑以便，例如控制反應(yīng)熱和/或降低反應(yīng)混合物的粘度。尤其是使用乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷等等。在這些溶劑中，一般是使用乙酸乙酯。
在制備α-生育酚時一般使用乙酸乙酯作為溶劑是因為，它對三甲基對苯二酚(I)具有適當?shù)娜芙庑?，同時其在工業(yè)上的來源廣泛且價格低廉。
但是，使用乙酸乙酯作為溶劑也存在一些問題，如在反應(yīng)后對反應(yīng)混合物進行洗滌時，乙酸乙酯會以很高的比率轉(zhuǎn)移到水層中，其回收率低，并且對因洗滌所產(chǎn)生的廢水的處理很困難。
此外，乙酸乙酯在非中性條件下，尤其是在堿性條件下極易水解。它還具有發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移作用的傾向。由于其具有這些性質(zhì)，在制備α-生育酚時，若使用乙酸乙酯作為溶劑，則會產(chǎn)生進一步的問題，即不可避免地會有α-生育酚基的乙酸酯副產(chǎn)物產(chǎn)生。
由于α-生育酚和α-生育酚基的乙酸酯具有極其接近的物理化學性質(zhì)，因此不能用任何工業(yè)純化方法例如分子蒸餾將它們分離和純化。然而，作為藥用、化妝品的基料、食用等的α-生育酚需要其具有極高的純度。因此，采用乙酸乙酯作為溶劑而制備的α-生育酚，其純度很難達到此種對高純度的α-生育酚的要求。
另一方面，若使用單一種類的非極性溶劑，如己烷、苯或甲苯，在干燥的季節(jié)如冬季，當通過管道將其進行加料或轉(zhuǎn)移時，會產(chǎn)生靜電，由此會產(chǎn)生著火和/或爆炸的危險。
如上所述，在常規(guī)的采用乙酸乙酯或單一種類的非極性溶劑制備α-生育酚時，會產(chǎn)生許多問題，如產(chǎn)物純度、經(jīng)濟性、廢物處理以及安全性等方面的問題。因此長期以來，一直希望能有一種能替代此類常用溶劑的性能優(yōu)良的工業(yè)溶劑。
為了解決常用溶劑的上述問題，本發(fā)明人進行了廣泛深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用碳酸酯(IV)、低級脂肪酸酯(V)或非極性溶劑(VI)與具有1-5個碳原子的低級醇(VII)或低級脂肪酸酯(V)的混合物作為溶劑時，可以在工業(yè)上制備出滿足上述要求的α-生育酚。這一發(fā)現(xiàn)導致完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種優(yōu)異的制備α-生育酚的工業(yè)方法，該α-生育酚可用作抗不育維生素，降血脂劑、組織血流增多劑、氧自由基捕捉劑、細胞衰變防止劑以及抗氧劑等等。
本文中，用于實施本發(fā)明的三甲基對苯二酚(I)為2，3，5-三甲基-1，4-對苯二酚，其用下式表示 另一方面，植醇衍生物(II)由下式表示 其中，L代表羥基、鹵素原子或乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
植醇衍生物(II)的舉例化合物包括但并不限于下述化合物(1)植醇，(2)植基氯，(3)植基溴，(4)植基碘，(5)乙酸植基酯，(6)甲磺酸植基酯，(7)乙磺酸植基酯，(8)苯磺酸植基酯，(9)甲苯磺酸植基酯。
其次，異植醇(III)由下式表示 進一步地，碳酸酯(IV)的舉例化合物包括但并不限于下述化合物(1)碳酸二甲酯，(2)碳酸二乙酯，(3)碳酸二丙酯，(4)碳酸甲基乙基酯，
(5)碳酸亞乙酯和(6)碳酸亞丙酯。
在這些化合物中，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲基乙基酯和碳酸亞丙酯是更優(yōu)選的。
此外，用于實施本發(fā)明的低級脂肪酸酯(V)由下式表示R1COOR2(V)其中，R1代表具有1-4個碳原子的低級烷基，R2代表具有1-5個碳原子的低級烷基，條件是乙酸甲酯和乙酸乙酯必須排除在外。這意味著，乙酸甲酯和乙酸乙酯不能用作本發(fā)明的低級脂肪酸酯(V)。低級脂肪酸酯(V)的舉例化合物包括但并不限于下述化合物(1)乙酸正丙酯，(2)乙酸異丙酯，(3)乙酸正丁酯，(4)乙酸異丁酯，(5)乙酸叔丁酯，(6)乙酸正戊酯，(7)乙酸異戊酯[CH3COOCH2CH2CH(CH3)2]，(8)乙酸仲戊酯[CH3COOCH(CH3)CH2CH2CH3]，(9)乙酸叔戊酯[CH3COOC(CH3)2CH2CH3]，(10)2，2-二甲基丙基乙酸酯[CH3COOCH2C(CH3)3]，(11)2-甲基丁基乙酸酯[CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3]，(12)丙酸甲酯，(13)丙酸正丁酯，
(14)丁酸乙酯，(15)丁酸異丙酯，(16)異丁酸甲酯，(17)異丁酸乙酯，(18)異丁酸異丁酯，(19)戊酸甲酯，(20)戊酸乙酯，(21)異戊酸甲酯，(22)異戊酸乙酯，(23)新戊酸甲酯和(24)新戊酸乙酯。
在這些化合物中，更優(yōu)選的是乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、戊酸甲酯、異戊酸乙酯和新戊酸乙酯。
另一方面，非極性溶劑(VI)的舉例化合物包括但并不限于下述化合物(1)戊烷，(2)己烷，(3)庚烷，(4)辛烷，(5)里格羅因(Ligroin)，(6)石油醚，(7)環(huán)己烷，(8)苯，(9)甲苯和(10)二甲苯。
在這些化合物中，更優(yōu)選的是己烷、庚烷、里格羅因、環(huán)己烷、甲苯和二甲苯。
最后，具有1-5個碳原子的低級醇(VII)的舉例化合物包括但并不限于下述化合物
(1)甲醇，(2)乙醇，(3)正丙醇，(4)異丙醇，(5)正丁醇，(6)異丁醇，(7)叔丁醇，(8)正戊基醇(也叫作“1-戊醇”)，(9)2-戊醇(也叫作“1-甲基-1-丁醇”)，(10)3-戊醇(也叫作“1-乙基-1-丙醇”)，(11)異戊基醇(也叫作“3-甲基-1-丁醇＂)，(12)叔戊基醇(也叫作“1，1-二甲基-1-丙醇”)，(13)2，2-二甲基-1-丙醇，(14)1，2-二甲基-1-丙醇，(15)2-甲基-1-丁醇和(16)3-甲基-2-丁醇。
在這些化合物中，更優(yōu)選的是正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊基醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊基醇和叔戊基醇。
下面將詳細說明本發(fā)明的制備方法。
按照本發(fā)明方法，通過使三甲基對苯二酚(I)和植醇衍生物(II)或異植醇(III)發(fā)生縮合反應(yīng)來制備α-生育酚，其特征在于該反應(yīng)是在碳酸酯(IV)、低級脂肪酸酯(V)或非極性溶劑(VI)與具有1-5個碳原子的低級醇(VII)或低級脂肪酸酯(V)的混合物的存在下進行的。因此，使用了下述的一種溶劑(1)碳酸酯(IV)，(2)低級脂肪酸酯(V)，(3)非極性溶劑(VI)與具有1-5個碳原子的低級醇(VII)的混合物，和
(4)非極性溶劑(VI)與低級脂肪酸酯(V)的混合物。
當使用非極性溶劑(VI)與具有1-5個碳原子的低級醇(VII)或低級脂肪酸酯(V)的混合物時，對它們之間的混合比例沒有特別的限制。但是，一般來說，具有1-5個碳原子的低級醇(VII)或低級脂肪酸酯(V)的加入比例為非極性溶劑(VI)的0.1-50％(體積)，優(yōu)選為0.5-25％(體積)，更優(yōu)選為1-15％(體積)，隨后將其混合以用于反應(yīng)。
盡管對溶劑的用量沒有特別的限制，但以每克的三甲基對苯二酚(I)計，其用量為0.5-100ml，優(yōu)選為0.7-50ml，更優(yōu)選為1-20ml。應(yīng)當注意的是，所述的溶劑可以單獨使用，也可以與其他的溶劑混合使用。
當使用其他的溶劑時，對其并沒有特別的限制，只要其對三甲基對苯二酚(I)、植醇衍生物(II)、異植醇(III)或催化劑是惰性的即可。此類其他溶劑的例子包括下列溶劑苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、異丙醚、丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮)、3-戊酮(二乙基酮)、3-己酮(乙基丙基酮)、4-庚酮(二丙基酮)、2，4-二甲基-3-戊酮(二異丙基酮)、丙醇、丁醇、戊醇、叔戊基醇、己烷、辛烷、癸烷、荼烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1，1-二氯丙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷和1，3-二氧戊環(huán)。
本發(fā)明的制備方法可以按照本領(lǐng)域熟知的方式進行弗瑞德-克來福特反應(yīng)。一般來說，將三甲基對苯二酚(I)、催化劑和溶劑混合，然后以三甲基對苯二酚(I)計，向該混合物中加入0.9-1.1當量的植醇衍生物(II)或異植醇(III)。盡管優(yōu)選是在惰性氣流如氮或氬氣流保護下進行該反應(yīng)，但也可以在沒有此類惰性氣體存在下進行該反應(yīng)。因此對反應(yīng)環(huán)境沒有限制。
此處所用術(shù)語“催化劑”是指弗瑞德-克來福特反應(yīng)中常用的催化劑，如礦物酸、路易斯酸、酸性離子交換樹脂，或鈧、釔或一種鑭系元素的三氟化物(triflate)、硝酸鹽或硫酸鹽。盡管對所使用的催化劑的量沒有特別的限制，但是以三甲基對苯二酚(I)計，其用量一般為0.001-1.5當量，優(yōu)選為0.005-1.0當量，特別優(yōu)選為0.01-0.5當量。此種催化劑可以單獨使用，也可以結(jié)合使用。此外，還可以加入一種助催化劑，如鹽酸、硫酸、磷酸或?qū)妆交撬帷?br> 本發(fā)明的反應(yīng)可以在從冰冷卻溫度至溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進行。在室溫下，通常在1-12小時之內(nèi)結(jié)束該反應(yīng)。通過加熱至100℃或加熱回流，可以使反應(yīng)時間縮短。根據(jù)所使用的催化劑，通過共沸除去水，有可能進一步縮短反應(yīng)時間。
由此制得的α-生育酚可以按照本領(lǐng)域熟知的方式，如硅膠柱色譜、HPLC或分子蒸餾進行純化。
下面用比較實施例和實施例對本發(fā)明進行進一步的說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明并不限于此。比較實施例1α-生育酚的合成(溶劑乙酸乙酯) 向由23.3g(0.153mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、17.5g(0.128mol)氯化鋅、54ml乙酸乙酯和2.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于25-30℃、在3小時內(nèi)滴加46.1g(0.153mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用10ml水洗滌后，蒸去溶劑。將100ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到66.0g標題化合物，為棕色油狀物。(收率95.2％，GLC純度95.1％，α-生育酚基的乙酸酯的含量為2.0％，乙酸乙酯的回收率為50％)。比較實施例2-8α-生育酚的合成(常用溶劑)改變?nèi)軇貜?fù)比較實施例1的步驟，得到下述結(jié)果。
表1用常用溶劑合成α-生育酚的結(jié)果比較 收率收率GLC純度實施例溶劑 (g)(％)(％)2 甲苯64.291.694.03 庚烷64.593.395.34 己烷63.090.594.75 二乙基酮60.486.594.46 甲基異丁基酮67.497.795.67 里格羅因66.383.182.68 正丁醇 66.256.255.9實施例1α-生育酚的合成(溶劑乙酸異丁酯) 向由23.3g(0.153mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、17.5g(0.128mol)氯化鋅、50ml乙酸異丁酯和2.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于30-40℃、在3小時內(nèi)滴加46.1g(0.153mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用10ml水洗滌后，蒸去溶劑。將100ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。隨后將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到67.0g標題化合物，為棕色油狀物。(收率98.6％，GLC純度98.6％，α-生育酚基的乙酸酯的含量為0.2％，乙酸異丁酯的回收率為92％)。實施例2α-生育酚的合成(溶劑乙酸異丁酯)向由69.9g(0.460mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、52.5g(0.386mol)氯化鋅、150ml酸異丁酯和7.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于30-40℃、在3小時內(nèi)滴加138.3g(0.459mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用30ml水洗滌后，蒸去溶劑。將300ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。隨后將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到202.0g標題化合物，為棕色油狀物。(收率99.6％，GLC純度97.5％)。實施例3-5α-生育酚的合成(溶劑乙酸酯)改變?nèi)軇?，重?fù)實施例1的步驟，得到下述結(jié)果。
表2用乙酸酯溶劑合成α-生育酚的結(jié)果收率收率GLC純度實施例溶劑(g) (％) (％)3乙酸正丙酯 67.098.396.74乙酸異丙酯 66.897.996.65酸正丁酯 66.998.597.0實施例6-13α-生育酚的合成(溶劑其他的低級脂肪酸酯)改變?nèi)軇?，重?fù)實施例1的步驟，得到下述結(jié)果。
表3用低級脂肪酸酯溶劑合成α-生育酚的結(jié)果收率收率GLC純度實施例溶劑 (g) (％) (％)6丙酸正丁酯67.098.697.07丁酸乙酯 66.898.597.28丁酸異丙酯66.598.097.19異丁酸甲酯66.698.497.410 異丁酸乙酯66.598.097.111 戊酸甲酯 66.397.496.812 異戊酸乙酯66.297.396.913 新戊酸乙酯66.096.896.7實施例14α-生育酚的合成(溶劑碳酸二乙酯)向由23.3g(0.153mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、17.5g(0.128mol)氯化鋅、50ml碳酸二乙酯和2.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于30-40℃、在3小時內(nèi)滴加46.1g(0.153mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用10ml水洗滌后，蒸去溶劑。將100ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。隨后將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到67.0g標題化合物，為棕色油狀物。(收率98.9％，GLC純度97.3％)。實施例15α-生育酚的合成(溶劑碳酸二乙酯)向由69.9g(0.460mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、52.5g(0.386mol)氯化鋅、150ml碳酸二乙酯和7.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于30-40℃、在3小時內(nèi)滴加138.3g(0.459mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用30ml水洗滌后，蒸去溶劑。將300ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。隨后將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到201.2g標題化合物，為棕色油狀物。(收率99.2％，GLC純度97.5％)。實施例16-19α-生育酚的合成(溶劑碳酸酯)改變?nèi)軇貜?fù)實施例14的步驟，得到下述結(jié)果。
表4用碳酸酯溶劑合成α-生育酚的結(jié)果收率收率GLC純度實施例溶劑 (g) (％) (％)16碳酸二甲酯66.597.796.817碳酸亞乙酯67.094.092.518碳酸亞丙酯66.697.296.219碳酸甲基乙基酯66.097.297.0實施例20α-生育酚的合成(溶劑己烷/正丁醇混合溶劑系統(tǒng))向由23.3g(0.153mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、17.5g(0.128mol)氯化鋅、47.5ml己烷、2.5ml正丁醇和2.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于30-40℃、在3小時內(nèi)滴加46.1g(0.153mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用10ml水洗滌后，蒸去溶劑。將100ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。隨后將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到65.0g標題化合物，為棕色油狀物。(收率95.9％，GLC純度97.2％)。實施例21α-生育酚的合成(溶劑己烷/正丁醇混合溶劑系統(tǒng))向由69.9g(0.460mol)2，3，5-三甲基對苯二酚、52.5g(0.386mol)氯化鋅、142.5ml己烷、7.5ml正丁醇和7.5g濃鹽酸組成的混合物中，攪拌下、于30-40℃、在3小時內(nèi)滴加138.3g(0.459mol)異植醇(純度為98.3％)。在同一溫度下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。在將反應(yīng)混合物用30ml水洗滌后，蒸去溶劑。將300ml甲苯加入到殘留物中以使其溶解。隨后將得到的溶液相繼用水、堿性水溶液以及氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，由此得到200g標題化合物，為棕色油狀物。(收率98.1％，GLC純度97.0％)。實施例22-29α-生育酚的合成(溶劑混合溶劑系統(tǒng))改變?nèi)軇?，重?fù)實施例20的步驟，得到下述結(jié)果。
表5用混合溶劑合成α-生育酚的結(jié)果收率收率GLC純度實施例溶劑(g)(％)(％)22己烷＋5％乙酸異丁酯 65.496.096.723甲苯＋5％正丙醇 66.295.595.124庚烷＋5％正丁醇 64.094.196.925己烷＋5％正丁醇 65.595.896.426甲苯＋5％正丁醇 64.592.894.827里格羅因＋5％正丁醇 66.595.894.928甲苯＋5％正戊醇 67.394.592.529甲苯＋5％叔戊基醇69.496.691.權(quán)利要求
1.一種制備α-生育酚的方法，其是通過使由下式(I)表示的三甲基對苯二酚 與以下式(II)表示的植醇衍生物 其中，L代表羥基、鹵素原子或乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或與以下式(III)表示的異植醇 發(fā)生縮合反應(yīng)而制備α-生育酚，該方法包括在下述任一種溶劑的存在下進行該縮合方應(yīng)(1)碳酸酯(IV)，(2)由下式(V)表示的低級脂肪酸酯，R1COOR2(V)其中，R1代表具有1-4個碳原子的低級烷基，R2代表具有1-5個碳原子的低級烷基，條件是乙酸甲酯和乙酸乙酯必須排除在外；(3)非極性溶劑(VI)與具有1-5個碳原子的低級醇(VII)的混合物，和(4)非極性溶劑(VI)與低級脂肪酸酯(V)的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的碳酸酯(IV)是從碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸甲基乙基酯、碳酸亞乙酯和碳酸亞丙酯中選出的一種或多種溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的低級脂肪酸酯(V)是從乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸異戊酯、乙酸仲戊酯、乙酸叔戊酯、丙酸正丁酯、丁酸乙酯、丁酸異丙酯、異丁酸甲酯、異丁酸乙酯、戊酸甲酯、異戊酸乙酯和新戊酸乙酯中選出的一種或多種溶劑。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的非極性溶劑(VI)是從戊烷、己烷、庚烷、辛烷、里格羅因、石油醚、環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯中選出的一種或多種溶劑。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的低級醇(VII)是從正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊基醇、2-戊醇、3-戊醇、異戊基醇和叔戊基醇中選出的一種或多種溶劑。
全文摘要
一種制備α-生育酚的方法，其是通過使三甲基對苯二酚與植醇衍生物或異植醇發(fā)生縮合反應(yīng)而制備α-生育酚，該縮合反應(yīng)是在下述任一種溶劑中進行的；(1)碳酸酯，(2)低級脂肪酸酯，R
文檔編號C07D311/72GK1123278SQ9510966
公開日1996年5月29日 申請日期1995年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月27日
發(fā)明者広瀨德康, 井上廣, 松波利夫, 吉村孝志, 森田浩三, 堀川有, 巖田倫佳, 南法夫, 林憲司, 關(guān)千狄 申請人:衛(wèi)材株式會社