一種合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域；以從市場(chǎng)上可以提供的2-鹵代-5-氯硝基苯為原料，經(jīng)過(guò)溴代，偶聯(lián)和還原三步合成；本發(fā)明方法合成更快捷，簡(jiǎn)單有效，收率高，同時(shí)每步得到的粗品可以向下直接進(jìn)行，由于硝基相比氨基為強(qiáng)吸電子基團(tuán)，將反應(yīng)調(diào)整至先偶聯(lián)后還原的方法，在第二步偶聯(lián)時(shí)可以將催化劑用量大大減少到1-2mol％，進(jìn)一步降低了反應(yīng)成本。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種合成2-南代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸 酯_5_氯苯胺的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)磷酸化一組結(jié)構(gòu)各不相同的酶，在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中起 著關(guān)鍵作用。激酶的活性異常就會(huì)引發(fā)多種疾病，包括良性和惡性腫瘤細(xì)胞增生性紊 舌L以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不恰當(dāng)激活就會(huì)引發(fā)多種疾病。1ΑΛΧ類(lèi)化合物（參考：US 20110052578A1)可以用來(lái)治療和預(yù)防B-RAF(絲/蘇氨酸激酶的一種）基因的非常規(guī)或正 常活化。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在于： 所述方法的具體步驟如下： (1) 在反應(yīng)瓶中依次加入2-鹵代-5-氯硝基苯，溴酸鈉，硫酸鉀和水，加熱到90-95°C， 緩慢滴加濃硫酸，隨后保溫2-3h，反應(yīng)完畢，冷卻后反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌、過(guò)濾，干燥得 到2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯； (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中依次加入步驟（1)得到的2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯， 雙聯(lián)頻那醇硼酸酯，無(wú)水醋酸鉀，催化劑PdCl2dppf和二氧六環(huán)或DMSO,隨后將反應(yīng)液加熱 到80°C反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液硅藻土過(guò)濾，濾液旋干，加入甲苯溶解后，簡(jiǎn)單硅 膠沖洗后得到2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯； (3) 向反應(yīng)瓶中依次加入步驟（2)得到的2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯，甲 醇和催化劑Pd/C，反應(yīng)液在20-25°C條件下，采用氫氣球充入氫氣至反應(yīng)液面下，保溫反應(yīng) 6-10小時(shí)，反應(yīng)完畢，旋蒸，加入正己烷打漿，過(guò)濾、干燥得到固體產(chǎn)物2-鹵代-3-頻那醇硼 酸酯_5_氯苯胺。
2. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟⑴中，2-鹵代-5-氯硝基苯與溴酸鈉的摩爾比為1 : 1-1. 2。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（1)中，硫酸鉀用量為每摩爾2-鹵代-5-氯硝基苯2-5克硫酸鉀。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（1)中，水用量為每摩爾2-鹵代-5-氯硝基苯800mL水；濃硫酸用量為每摩爾2-鹵 代-5-氯硝基苯240mL濃硫酸。
5. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（2)中，2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯與催化劑PdCl2dppf摩爾比為1 : 0.01-0.02。
6. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（2)中，二氧六環(huán)或DMSO用量為每摩爾2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯500mL。
7. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（2)中，2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯摩爾比為1 : 1-1. 1。
8. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（2)中，2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯與無(wú)水醋酸鉀摩爾比為1 : 1.5-2. 5。
9. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（3)中，催化劑Pd/C用量為原料質(zhì)量總量3-5%。
10. 如權(quán)利要求1所述的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，其特征在 于：步驟（3)中，2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯與甲醇質(zhì)量比為1 : 3-7。
【文檔編號(hào)】C07F5/04GK104402920SQ201410689664
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】薛峰, 李長(zhǎng)恭, 祝勇 申請(qǐng)人:薛峰