一種鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，屬于藥物合成【技術領域】。所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝使用Pd/NHC催化體系直接催化6-(3-氯丙基)-1,3-二甲基尿嘧啶與1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽制備烏拉地爾，進一步酸化制備鹽酸烏拉地爾。本發(fā)明所述的鹽酸烏拉地爾新的制備工藝，原料結構簡單、無需大量使用相轉移催化劑、副反應少、后處理容易，產(chǎn)品選擇性好，有關物質含量小于0.0047％，且收率較高，總收率大于58％，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備工藝，尤其涉及一種鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，屬于藥 物合成【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 高血壓是目前嚴重威脅人類健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中風的 主要原因，在引起的腎衰竭的病因中，高血壓僅次于糖尿病。目前，臨床應用的抗高血壓藥 根據(jù)去作用機理主要有：身上腺素受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉化酶（ACE)抑制 齊U、利尿劑等。其中以鹽酸烏拉地爾和哌唑嗪為代表的新一代α-受體阻滯劑由于降壓療 效確切，不良反應較少，具有一定的降血脂作用，已被臨床推薦為抗血壓一線藥，此類藥物 的研究開發(fā)具有良好的社會效益和經(jīng)濟效益。
[0003] 鹽酸烏拉地爾的化學名稱為6-[[3-[4-(2_甲氧基苯基）-1_哌嗪基]丙基]氨 基]-1，3-二甲基-2,4 (1H，3H)嘧啶二酮鹽酸鹽，英文名稱UrapidilHydrochloride,其化 學結構式如下：

【權利要求】
1. 一種鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，該制備工藝使用Pd/NHC催化體系 直接催化1-(2-甲氧基苯基）哌嗪鹽酸鹽與6-(3-氯丙基）-1，3-二甲基尿嘧啶制備烏拉 地爾，進一步酸化制備鹽酸烏拉地爾。
2. 根據(jù)權利1所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯 基）哌嗪鹽酸鹽與6-(3-氯丙基）-1，3-二甲基尿嘧啶的摩爾比為1:1?1.3，
3. 根據(jù)權利2所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯 基）哌嗪鹽酸鹽與6-(3-氯丙基）-1，3-二甲基尿嘧啶的摩爾比為1:1. 1。
4. 根據(jù)權利要求3所述的鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟： A、 氮氣保護下，50L反應釜中，依次加入0.02mol NHC咪唑鹽、O.Olmol Pd鹽、20L脫氣 反應溶劑和5.0mol堿，室溫以速度120r/min攪拌反應0. 5h后，加入1-(2-甲氧基苯基） 哌嗪鹽酸鹽（571. 8g，2. 5mol)、6-(3_ 氯丙基）-1，3-二甲基尿嘧啶（634. 4g，2. 75mol)， 以速度120r/min攪拌，并加熱至60°C?80°C反應6h，冷卻至室溫后，析出固體，在真空 度-0. 08MPa?0. IMPa下過濾，得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品溶于20L溫度為70°C的乙醇后，趁熱 過濾，濾液靜止過夜12h，得到白色晶體，濾餅常壓過濾，在真空度-0. 09MPa?0. IMPa，溫度 40°C下干燥6h得到產(chǎn)品烏拉地爾； B、 應釜中依次加入1. Omol烏拉地爾、20L混合溶劑，攪拌速度360r/min，加熱回流0. 5h 后，緩慢向體系內通入HC1氣體，當體系pH = 3. 4?3. 5后，趁熱過濾，濾液逐漸冷卻至室 溫后，析晶12h，真空度-0. 08MPa?0. IMPa下過濾，得到鹽酸烏拉地爾。
5. 根據(jù)權利4所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，a步驟中，NHC咪唑鹽 選自1，3-雙（2, 6-二甲基苯基）氯化咪唑鎗鹽或1，3-雙（2, 6-二異丙基苯基）氯化咪唑 鐵鹽。
6. 根據(jù)權利5所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，a步驟中，Pd鹽選自 Pd(0Ac)2 或卩(1(：12。
7. 根據(jù)權利6所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，a步驟中，堿選自 CS2C03、Na2C03 或1(2(：03。
8. 根據(jù)權利7所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，a步驟中，脫氣反應溶 劑選自四氫呋喃、二氧六環(huán)或甲苯。
9. 根據(jù)權利8所述鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，b步驟中，混合溶劑由 兩種或三種有機溶劑以等體積比例組成，其選自甲醇/乙醇、甲醇/異丙醇、甲醇/丙酮、乙 醇/異丙醇、乙醇/丙酮、甲醇/乙醇/異丙醇、甲醇/乙醇/丙酮或乙醇/異丙醇/丙酮。
10. 根據(jù)權利要求4所述的鹽酸烏拉地爾的新的制備工藝，其特征在于，包括以下步 驟： A、氮氣保護下，50L反應釜中，依次加入1，3_雙（2, 6-二異丙基苯基）氯化咪唑鎗鹽 (8. 50g，0· 02mol)、Pd(0Ac)2(2. 25g，0· Olmol)、脫氣溶劑二氧六環(huán)（20L)和碳酸鉀（69L lg， 5. Omol)室溫攪拌反應0· 5h后（攪拌速度120r/min)后，加入1-(2-甲氧基苯基）哌嗪 鹽酸鹽（571. 8g，2. 5mol)、6_ (3-氯丙基）-1，3-二甲基尿嘧啶（634. 4g，2. 75mol)，加熱反 應6h(攪拌速度120r/min，加熱溫度80°C )，冷卻至室溫后，析出固體，減壓過濾（真空 度-0. 08MPa?0. IMPa)得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品溶于20L的熱乙醇（溫度70°C )后，趁熱 過濾，濾液靜止過夜12h，得到白色晶體，濾餅常壓過濾，真空干燥（真空度-0. 09MPa? 0. IMPa，溫度 40°C )6h，得到烏拉地爾 803. 9g，收率 83. 2%，熔程 156-157°c ; B、50L反應釜中依次加入烏拉地爾（386. 5g，1. Omol)、甲醇/乙醇混合溶劑（20L，V ￥Ι?:ν&ι?= 1:1)加熱回流0.5h后（攪拌速度360r/min)，緩慢向體系內通入HC1氣體， 當體系pH = 3. 4-3. 5后，趁熱過濾，濾液逐漸冷卻至室溫后，析晶12h，減壓過濾（真空 度-0. 08MPa?0. IMPa)，得到鹽酸烏拉地爾314. 3g，結晶收率74. 3%。總收率。總收率為 61. 8%，，有關物質含量為0.0040%。
【文檔編號】C07D239/545GK104262264SQ201410457508
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月10日 優(yōu)先權日:2014年9月10日
【發(fā)明者】韓婷, 于宏偉, 陳芳芳, 程瑤, 李培鴻, 趙翠然, 邱玉敏 申請人:河北一品制藥有限公司