一種嘧啶衍生物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種嘧啶衍生物1-(2-嘧啶基)-3-(N-叔丁氧羰基)胺甲基哌啶的制備方法，以N-Boc-3-哌啶甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酯化、還原、縮合、取代、脫叔丁氧羰基保護(hù)、縮合、還原、上叔丁氧羰基保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該化合物是重要的醫(yī)藥中間體。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種嘧啶衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種1-(2-嘧啶 基）_3_ (N-叔丁氧撰基）胺甲基哌陡的制備方法的一種制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 化合物1- (2-嘧啶基）-3- (N-叔丁氧羰基）胺甲基哌陡，結(jié)構(gòu)式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種制備1- (2-嘧啶基）-3- (N-叔丁氧羰基）胺甲基哌啶的方法，以N-Boc-3-哌啶 甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酯化、還原、縮合、取代、脫叔丁氧羰基保護(hù)、縮合、還原、上叔丁氧羰 基保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物9,合成路線如下。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為所述的8步反應(yīng)是， (1) 以N-Boc-3-哌啶甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)得到2 ;
(2) 把2進(jìn)行還原反應(yīng)，得到3;
(3) 把3進(jìn)行縮合反應(yīng)得到4 ;
(4) 把4進(jìn)行取代反應(yīng)得到5，
(5) 把5進(jìn)行脫叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)得到6，
(6) 把6進(jìn)行縮合反應(yīng)得到7，
(7) 把7進(jìn)行還原反應(yīng)得到8，
(8) 把8進(jìn)行縮合反應(yīng)得到9,即目標(biāo)化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的甲基化 試劑選自原甲酸三甲酯、氯化亞砜、對(duì)甲苯磺酸、碘甲烷中的一種或幾種的混合物；所述的 還原反應(yīng)制備化合物3所用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、 氫化鋰鋁、硼烷中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的堿選自氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫 鉀中的一種或幾種的混合物；所述的取代反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自疊氮化鈉；所 述的脫叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物6所用的脫保護(hù)劑選自氯化氫、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、 三氟乙酸中的一種或幾種的混合物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物7所用的堿選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鉀中 的一種或幾種的混合物；所述的還原反應(yīng)制備化合物8所用的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫 化鉀、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼烷中的一種或幾種的混合物；所述的叔丁氧羰 基保護(hù)反應(yīng)制備化合物9所用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三 乙胺、碳酸氫鈉、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鉀中的一種或幾種的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑 選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的還原反應(yīng)制 備化合物3所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二 甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、水中的一種或幾種的 混合物；所述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲 苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、中的一種或幾種的混合 物；所述的取代反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙 酯、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種 或幾種的混合物；所述的脫叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃、 二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的縮合保護(hù)反應(yīng)制備化合物7所用的 溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所述的還原反應(yīng)制備化 合物8所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、 對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種的混合物；所 述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物9所用的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫 呋喃、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng) 溫度是〇°C?溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是0°C?室溫；所 述的縮合反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是0°C?溶劑的回流溫度；所述的取代反應(yīng)制備化 合物5所用的溫度是0°C?溶劑的回流溫度；所述的脫叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物6 所用的溫度是〇°C?室溫；所述的縮合保護(hù)反應(yīng)制備化合物7所用的溫度是0°C?溶劑的回 流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物8所用的溫度是0°C?溶劑的回流溫度；所述的叔丁氧 羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物9所用的溫度是0°C?室溫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng) 溫度是室溫；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的縮合反應(yīng)制備化合 物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的取代反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是溶劑的回 流溫度；所述的脫叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物6所用的溫度是室溫；所述的縮合保護(hù) 反應(yīng)制備化合物7所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物8所用的溫 度是室溫；所述的叔丁氧羰基保護(hù)反應(yīng)制備化合物9所用的溫度是室溫。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104292213SQ201410457503
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月8日
【發(fā)明者】陳芳軍, 李書(shū)耘, 鄧澤平 申請(qǐng)人:湖南華騰制藥有限公司