新化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制備方法，含有它們組合物及其在治療以LRRK2激酶活性為特征的疾病，尤其是帕金森病和阿爾茨海默氏癥中的用途。
【專利說明】新化合物
[0001] 本申請是申請日為2010年9月27日、申請?zhí)枮?01080047910. 5、發(fā)明名稱為"新 化合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制備方法、含有它們的組合物及 其在治療以LRRK2激酶活性為特征的疾病，尤其是帕金森病和阿爾茨海默氏癥中的用途。 技術(shù)背景
[0003] 帕金森病是以腦干黑質(zhì)區(qū)中多巴胺能神經(jīng)元的選擇性變性和細(xì)胞死亡為特征 的神經(jīng)退行性疾病。通常認(rèn)為帕金森病是散發(fā)性和不明原因的。然而，在過去五年內(nèi)， 已將富亮氨酸重復(fù)激酶2(LRRK2)基因中的少數(shù)突變與帕金森病有關(guān)（W02006068492和 W02006045392)。G2019S突變與常染色體顯性帕金森病共分離，且在歐洲占約6%的家族性 帕金森病病例和3%的散發(fā)性帕金森病病例（6111^等，2005，1^1?^。365 :415-416;如1661 等，2007，BiochemJ，405:307-317)。LRRK2是R0C0蛋白家族的成員并且該家族的所有成 員共有五個保守結(jié)構(gòu)域。G2019S突變發(fā)生于高度保守的激酶結(jié)構(gòu)域中，因此假設(shè)G2019S突 變可能對激酶活性有影響（W02006068492)。已證實(shí)，該突變增加了LRRK2對于非天然的體 外底物、膜突蛋白和LRRK肽的Vmax(Jaleel等，2007,BiochemJ，405:307-317)。在第二 殘基R1441上氨基酸取代同樣與帕金森病有關(guān)（回顧于Paisan-Ruiz2009，Hum.Mutat. 30 : 1153-1160)，并且也顯示通過LRRK2的GTP酶的結(jié)構(gòu)域降低GTP水解率而提高LRRK2激酶活 性（Guo等，2007ExpCellRes. 313 :3658-3670;West等，2007Hum.MolGen. 16 :223-232)。 據(jù)報道，LRRK2R1441G突變蛋白的過度表達(dá)引起帕金森病的癥狀和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的 Tau過度憐酸化（Li，Y?等 2009，NatureNeurosciencel2 :826_828)。這種LRRK2 驅(qū)動的 表型的特征同樣在于減少的多巴胺釋放，提示LRRK2的抑制劑將預(yù)期正向調(diào)節(jié)多巴胺釋 放。這些數(shù)據(jù)提示新的LRRK2激酶催化活性抑制劑可用于治療帕金森病，包括特發(fā)性帕金 森病和家族性帕金森病，尤其是表達(dá)LRRK2激酶的攜帶G2019S突變或R1441G突變的患 者中的家族性帕金森病。此外，LRRK2抑制劑可能在治療以多巴胺水平降低，諸如與藥物 成癮有關(guān)的脫癮癥狀/復(fù)發(fā)為特征的其他病癥（Rothman等，2008,Prog.BrainRes, 172 : 385)和以Tau過度磷酸化為特征的Tauo病，諸如阿爾茨海默氏癥、嗜銀顆粒癡呆病、皮克 病、皮質(zhì)基底核退化、進(jìn)行性核上性麻痹和遺傳性額顳葉癡呆和與染色體17有關(guān)的帕金森 綜合征（FTDP-17) (Goedert，MandJakes，R(2005)BiochemicaetBiophysicaActal739 240-250)中具有潛在的應(yīng)用。
[0004] 已確定LRRK2中的兩個另外的變異在臨床上與從輕度認(rèn)知障礙（MCI)到阿爾茨海 默氏癥的轉(zhuǎn)變有關(guān)（W02007149798)。這些資料進(jìn)一步提供了LRRK2激酶活性抑制劑可用于 治療疾病，諸如阿爾茨海默氏癥、其它癡呆和相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的證據(jù)。
[0005] 在狨猴的帕金森病實(shí)驗?zāi)Ｐ椭?，以與L-多巴水平誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙相關(guān)的方式觀 察到LRRK2mRNA的升高（Hurley，M.J等，2007Eur.J.Neurosci. 26 :171-177)。這提示LRRK2 抑制劑可能在這類運(yùn)動障礙的改善中具有應(yīng)用。
[0006] 對于LRRK2在體外調(diào)節(jié)神經(jīng)元祖細(xì)胞分化中的作用同樣顯現(xiàn)出證據(jù)（Milosevic， J.等，2009M〇1.Neurodegen. 4 :25)，提示LRRK2抑制劑可能用于在體外產(chǎn)生神經(jīng)元祖細(xì)胞， 以便隨后用于基于細(xì)胞治療的CNS疾病的治療應(yīng)用。
[0007] 據(jù)報道，攜帶LRRK2G2019S突變的個體顯示出非皮膚癌，包括腎、乳腺、肺、前列腺 癌以及急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML)的發(fā)生率增加。據(jù)報道，鑒于LRRK2中的G2019S突變增 加LRRK2激酶結(jié)構(gòu)域的催化活性，預(yù)期以LRRK2的小分子抑制劑治療癌癥，特別是腎、乳腺、 肺、前列腺（例如實(shí)體瘤）和血液癌癥可能是有效的（例如AML;MichaelJ.FoxFoundation forParkinson'sResearch,LRRK2CohortWorkshop,TheDesmondTutuCenter,New YorkCity，May5-6,2010)。
[0008]EP1555018(InstituteofMedicinalMolecularDesign,Inc.)公開了NF_kB 活化和AP-1活化的抑制劑的N-芳基水楊酰胺衍生物和羥基芳基衍生物，及其在治療神 經(jīng)退行性疾病，諸如阿爾茨海默氏癥中的用途。Liechti等，（Eur.J.Med.Chem.，2004,39 : 11-26)公開了一系列的水楊酰苯胺并描述了它們對酪氨酸激酶的抑制活性。McKerrecher 等，（Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005,15(8) :2103-2106)和W02003000267(AstraZeneca AB)描述了一系列據(jù)報道起葡萄糖激酶活化劑作用的苯甲酰胺。W02001064643和 W02001064642(CorTherapeutics，Inc.)描述了一系列據(jù)稱起Xa因子抑制劑作用的苯 甲醜胺。JP51029464(MicrobialChemResFound)也公開了 一系列苯甲醜胺。Jensen 和Ingvorsen(ActaChemicaScandinavica，1952,6:161_165)描述了 2_ 節(jié)氧基 _4_ 硝 基苯甲酸的酰胺的生產(chǎn)。W02003084949描述了一系列作為5-HT1F激動劑的吡啶甲?；?哌啶化合物及其在治療癡呆中的用途。W02003078409(0noPharmCo.Ltd)公開了一系列 據(jù)稱為前列腺素D2DP受體拮抗劑的苯基乙酸衍生物。EP796847(Shiseid〇CoLtd)公開 了據(jù)稱用于治療胃潰瘍的吡啶衍生物。W02006003923和JP2007176799(SankyoCoLtd) 公開了作為肝X受體調(diào)節(jié)劑用于治療許多疾病，包括阿爾茨海默氏癥的取代苯化合物。 W02007125103(N〇V〇NordiskAS)公開了一系列作為葡萄糖激酶活化劑的苯甲酰胺化合 物。W02005000309(IonixPharmLtd)公開了一系列作為SNS-鈉通道抑制劑的苯衍生物。 W02004099170(Inst.PharmDiscoveryLLC)公開了作為蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的苯基 取代的羧酸化合物。W09948492(JapanTobaccoInc.)公開了作為孤啡肽拮抗劑的酰胺衍 生物。W09850030(UnivPittsburgh)公開了用于治療或預(yù)防再狹窄、與再狹窄有關(guān)的內(nèi)膜 增生、動脈粥樣硬化和癌癥的取代苯化合物。W09900121(EliLilly&Co)公開了Xa因子抑 制劑。
[0009] 發(fā)明簡沭
[0010] 本發(fā)明在第一方面提供用作藥物的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
[0011]

【權(quán)利要求】
1.用于治療或預(yù)防帕金森病的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中： A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、 1H-吡唑-4-基或異噁唑-4-基或式（a)的基團(tuán)，其中*表示連接點(diǎn)：
其中，當(dāng)A表示吡啶-3-基時，所述吡啶基環(huán)可以任選地在2位被氟、甲氧基或CH2OH， 在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；當(dāng)A表示1H-吡唑-4-基時，所述吡唑基環(huán)可以 任選地在1位被甲基取代；和當(dāng)A表示異噁唑-4-基時，所述異噁唑基環(huán)可以任選地在3位 被甲基或在5位被甲基取代； R1 表示齒代適代(V3 烷基；輕基；CN「0(CH2)20(CH2)2NH 2 ;-CNOH ; (0)n(CH2)pR1Q ;-(C0) R10 ;R13 ;-(S02)R13 ; (CV3 亞烷基）（CO)qR14 ; (CH = CH) (CO)R14 ; (CV3 亞烷基）NHCOR14 含 氮單雜環(huán)，條件是直接連接到氧的原子不是氮；或含氮雜芳環(huán)，其中，所述含氮單雜環(huán)任選 地被1、2或3個甲基取代，和其中，所述含氮雜芳環(huán)任選地被1、2或3個選自NH 2、（CV3亞 烷基）R13、（CV3亞烷基）（CO) qR14、(V3烷基和鹵代的基團(tuán)取代； η和q獨(dú)立地表示0或1 ; P表示1、2或3 ; R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵代、CN、(^_ 3烷基或(V3烷氧基； R7和R8獨(dú)立地表示氫或q_2烷基； R9表示氫、鹵代、(V2烷基、Q_2烷氧基、-CH2C0 2H或-C0NHCH3 ; R1(l表示氫、Q_3烷基、-NRnR12、或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個甲基取代； R11和R12獨(dú)立地選自氫和(V3烷基，其中，所述(V3烷基任選地被1、2或3個鹵代、羥 基、氛基或Cp2燒氧基取代； R13表示-NRnR12 ;或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個甲基取代和其中所述含氮 單雜環(huán)通過氮原子連接；和 R14表不輕基或Ci_3燒氧基； 條件是所述式（I)化合物不是： 2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基）苯甲酰胺； 2_{[(3,4-二氟苯基）甲基]氧基}-5-(1-羥乙基）-N-4-噠嗪基苯甲酰胺； 5-溴-2- (2-氯芐氧基）-N-(吡啶-3-基）苯甲酰胺； 5_氯-2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺； 5-溴-N-{3-[(甲氨基）羰基]苯基}-2_[(苯甲基）氧基]苯甲酰胺； 5_氯-2- [ (2-氰基苯基）甲氧基]-N-苯基苯甲酰胺；或 5_氨基-2- (2，4-二甲基芐氧基）-N-苯基苯甲酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示-(〇)n(CH2) pR1Q 或-(CO)R1(l，其中R1(l表示氫；Q_3烷基；-NR nR12或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個 甲基取代和其中η表示0或1和其中p表示1、2或3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、 R4、R5和R6中的一個或兩個表示氟且其余基團(tuán)表示氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、 R5和R6各自表示氫且R4表示氟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7和R8 各自表不氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Α表示 吡啶-3-基，其中所述吡啶基環(huán)可以任選地在2位被氟取代；噠嗪-4-基；1H-吡唑-4-基， 其中所述吡唑基環(huán)可以任選地在1位被甲基取代；或異噁唑-4-基，其中所述異噁唑基環(huán)可 以任選地在3位被甲基或在5位被甲基取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： A表示吡啶-3-基、噠嗪-4-基、1H-吡唑-4-基或異噁唑-4-基，其中當(dāng)A表示吡 啶-3-基時，所述吡啶基環(huán)可以任選地在2位被氟取代；當(dāng)A表示1H-吡唑-4-基時，所述 吡唑基環(huán)可以任選地在1位被甲基取代；和當(dāng)A表示異噁唑-4-基時，所述異噁唑基環(huán)可以 任選地在3位被甲基或在5位被甲基取代； R1表示-(〇)n(CH2)pR1(l;-(CO)R1(l ;R13 ;-(S02)R13或含氮雜芳環(huán)，其中，所述含氮雜芳環(huán)任 選地被1、2或3個選自NH2、（(V3亞烷基）R13、（Ci_ 3亞烷基）（α))/4、(ν3烷基和齒代的基團(tuán) 取代； R2、R3、R4、R5、R6獨(dú)立地表示氫或氟； R7和R8表不氫； R1(l表示氫、Q_3烷基、-NRnR12、或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個甲基取代； R11和R12獨(dú)立地表示氫或(V3烷基； R13表示-NRnR12 ;或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個甲基取代和其中所述含氮 單雜環(huán)通過氮原子連接； R14表不輕基或Ci_3燒氧基；和 η和q獨(dú)立地表示0或1和p表示1、2或3 ; 條件是所述式（I)化合物不是2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺 ?；┍郊柞０贰?br> 8. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為實(shí)施例1至137的化 合物或其鹽。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一項所定義的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用 于治療或預(yù)防帕金森病的藥物中的用途。
10. 用于治療或預(yù)防帕金森病的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、 1H-吡唑-4-基或異噁唑-4-基或式（a)的基團(tuán)，其中*表示連接點(diǎn)：
其中，當(dāng)A表示吡啶-3-基時，所述吡啶基環(huán)可以任選地在2位被氟、甲氧基或CH2OH， 在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；當(dāng)A表示1H-吡唑-4-基時，所述吡唑基環(huán)可以 任選地在1位被甲基取代；和當(dāng)A表示異噁唑-4-基時，所述異噁唑基環(huán)可以任選地在3位 被甲基或在5位被甲基取代； R1 表示齒代適代(V3 烷基；輕基；CN「0(CH2)20(CH2)2NH 2 ;-CNOH ; (0)n(CH2)pR1Q ;-(C0) R10 ;R13 ;-(S02)R13 ; (CV3 亞烷基）（CO)qR14 ; (CH = CH) (CO)R14 ; (CV3 亞烷基）NHCOR14 含 氮單雜環(huán)，條件是直接連接到氧的原子不是氮；或含氮雜芳環(huán)，其中，所述含氮單雜環(huán)任選 地被1、2或3個甲基取代，和其中，所述含氮雜芳環(huán)任選地被1、2或3個選自NH 2、（CV3亞 烷基）R13、（CV3亞烷基）（CO) qR14、(V3烷基和鹵代的基團(tuán)取代； η和q獨(dú)立地表示0或1 ; P表示1、2或3 ; R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地表示氫、鹵代、CN、烷基或(V 3烷氧基； R7和R8獨(dú)立地表示氫或q_2烷基； R9表示氫、鹵代、(V2烷基、Q_2烷氧基、-CH2C0 2H或-CONHCH3 ; R1(l表示氫、Q_3烷基、-NRnR12、或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個甲基取代； R11和R12獨(dú)立地選自氫和(V3烷基，其中，所述(V3烷基任選地被1、2或3個鹵代、羥 基、氛基或Cp 2燒氧基取代； R13表示-NRnR12 ;或含氮單雜環(huán)，所述環(huán)任選地被1、2或3個甲基取代和其中所述含氮 單雜環(huán)通過氮原子連接；和 R14表不輕基或Ci_3燒氧基； 條件是所述式（I)化合物不是： 2-[(苯甲基）氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基）苯甲酰胺； 2_{[(3,4-二氟苯基）甲基]氧基}-5-(1-羥乙基）-N-4-噠嗪基苯甲酰胺；或 5_氨基-2- (2，4-二甲基芐氧基）-N-苯基-苯甲酰胺。
11.用于治療或預(yù)防帕金森病的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求10所定義的式（I)化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號】C07D231/40GK104292154SQ201410456758
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2009年9月29日
【發(fā)明者】P·L·尼古拉斯, A·J·埃瑟頓, P·巴伯勞格, K·S·簡達(dá), O·J·菲爾普斯, D·安德瑞奧蒂 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司