一種咖啡因中間體n,n-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種咖啡因中間體N,N-1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪的制備方法，屬于有機(jī)化合物合成制備【技術(shù)領(lǐng)域】。該制備方法以N,N-1,3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪為起始原料，以雷尼鎳為催化劑，在加溫加壓條件下發(fā)生氫加成反應(yīng)，該制備方法以含有金屬鹵化物與堿性物質(zhì)的水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，具有反應(yīng)平穩(wěn)可控、催化活性高、二甲DAU質(zhì)量穩(wěn)定、收率和品質(zhì)提高的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】—種咖啡因中間體N, N-1, 3-二甲基-4, 5-二氨基脲嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種咖啡因中間體的制備方法，尤其涉及咖啡因中間體N，N-1，3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪的制備方法，屬于有機(jī)化合物合成制備【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]黃嘌呤類藥物咖啡因具有興奮心臟及大腦神經(jīng)和利尿作用，廣泛供臨床使用。N, N-1, 3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪(二甲基-DAU)是合成咖啡因的一個(gè)重要的中間體，目前，其由N，N-1，3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪(二甲基-NAU)經(jīng)過還原反應(yīng)制得。其中，還原反應(yīng)的方法主要有鐵粉加氯化鈉還原、催化加氫還原和電化學(xué)還原三種。鐵粉還原反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量的鐵泥，對環(huán)境造成惡劣影響；電化學(xué)還原作為一種新型的還原方法目前還在研究中；催化加氫還原法不會(huì)生成其它副產(chǎn)物，是目前國內(nèi)外咖啡因生產(chǎn)廠家廣泛采用的綠色還原方法。催化劑大多采用雷尼鎳，在加溫加壓的條件下通氫使二甲NAU轉(zhuǎn)變?yōu)槎譊AU。
[0003]英國專利文獻(xiàn)GB2001310公開了一種由二甲NAU制備二甲DAU的方法，其采用雷尼鎳為催化劑，在2~IOOats, 20~60°C下氫化還原,該專利文獻(xiàn)指出雷尼鎳在堿性溶液中的催化作用更好，但是該專利文獻(xiàn)同時(shí)也指出二甲DAU在堿性條件下不穩(wěn)定，所以其增加了將二甲DAU制備成硫酸鹽的步驟。
[0004]中國專利文獻(xiàn)CN1017241B也公開了一種制備二甲基-NAU的方法，其與上述英國專利文獻(xiàn)GB2001310所公開的技術(shù)不同之處在于:(1)反應(yīng)介質(zhì)為溫?zé)岬乃?2)將二甲基-NAU立即用甲酸甲酰化?；谏鲜鰠^(qū)別技術(shù)特征，該中國專利文獻(xiàn)CN1017241B所解決的技術(shù)問題是克服英國專利文獻(xiàn)GB2001310中使用堿性溶液所造成的二甲DAU不穩(wěn)定的問題，然而，該中國專利文獻(xiàn)CN1017241B中記載采用中性的水作反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)畢立即將二甲DAU用甲酸甲?；P(guān)于增加的將二甲DAU用甲酸甲?；牟襟E，是因?yàn)槎譊AU仍然不穩(wěn)定以甲酸甲?；瘉慝@得穩(wěn)定的形式，還是僅僅就是制備目標(biāo)產(chǎn)物，該中國專利文獻(xiàn)并沒有表明，其實(shí)施例中也沒有相應(yīng)的記載，但從“反應(yīng)畢立即將二甲DAU用甲酸甲酰化”的表述看，體現(xiàn)了時(shí)間的緊迫性，也表明了中國專利文獻(xiàn)CN1017241B反應(yīng)體系中二甲DAU不穩(wěn)定的問題仍然存在，除此之外，二甲NAU在水中溶解性較差，不利于反應(yīng)進(jìn)行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發(fā)反應(yīng)太快，使得反應(yīng)生成某些副產(chǎn)物，致使所得二甲DAU收率低，制得粗茶堿、粗咖啡因等成品質(zhì)量較差，需要進(jìn)行二次精制才能達(dá)到合格品質(zhì)量要求。
[0005]由此可見，針對由二甲NAU制備二甲DAU的技術(shù)，不僅要考慮催化劑的催化作用、還要考慮二甲DAU在反應(yīng)體系中的穩(wěn)定性等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，提供一種咖啡因中間體N, N-1, 3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪的制備方法，該制備方法具有反應(yīng)平穩(wěn)可控、催化活性聞、二甲DAU質(zhì)量穩(wěn)定、收率和品質(zhì)提聞的優(yōu)點(diǎn)。
[0007]本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0008]—種咖啡因中間體N，N-1，3-二甲基-4，5_ 二氨基脲嗪的制備方法，該制備方法以N, N-1, 3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪為起始原料，以雷尼鎳為催化劑，在加溫加壓條件下發(fā)生氫加成反應(yīng)，該制備方法以含有金屬鹵化物與堿性物質(zhì)的水溶液為反應(yīng)介質(zhì)。
[0009]上述制備方法，所述金屬鹵化物的選自K1、NaCl或NaBr，優(yōu)選NaCl ;所述堿性物質(zhì)選自質(zhì)量濃度30%的NaOH水溶液、質(zhì)量濃度為20%的氨水、固體Na2CO3或固體NaHCO3,優(yōu)選固體Na2CO315
[0010]上述制備方法，該制備方法反應(yīng)體系中，所述N，N-1, 3- 二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪與所述雷尼鎳、堿性物質(zhì)、水的重量之比為1:0.05~0.2:0.02~0.5:3~15，優(yōu)選1:0.12:0.03:12 ;所述雷尼鎳與金屬鹵化物的重量之比為1:0.05~0.2，優(yōu)選:1:0.08。
[0011]上述制備方法，所述氫加成反應(yīng)的壓力為0.25~0.60MPa，優(yōu)選0.40MPa。
[0012]上述制備方法，所述氫加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15~60°C，優(yōu)選55°C。
[0013]上述制備方法，所述氫加成反應(yīng)的時(shí)間為40~150min，優(yōu)選50min。
[0014]上述制備方法，包括如下步驟:
[0015]稱取N，N-1，3- 二甲基-4-亞氨基_5_異亞硝基脲嗪干品200g、水2400ml、雷尼鎳24g、固體Na2C036g，NaCll.92g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于55°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.40MPa，反應(yīng)時(shí)間50min，二甲DAU收率94.5%，純度95.3%。
[0016]本 申請人:長期致力于咖啡因中間體的合成研究，在研究過程中驚奇的發(fā)現(xiàn)，采用含有金屬鹵化物與堿性物質(zhì)的水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，既能克服二甲DAU在堿性條件或中性水條件不穩(wěn)定的問題，又能克服二甲NAU在水中溶解性較差，不利于反應(yīng)進(jìn)行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發(fā)反應(yīng)太快，使得反應(yīng)生成某些副產(chǎn)物，致使所得二甲DAU收率低，制得粗茶堿、粗咖啡因等成品質(zhì)量較差的問題。本發(fā)明所述含有金屬鹵化物與堿性物質(zhì)的水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，在反應(yīng)體系中，鹵化物使催化劑雷尼鎳表面部分鈍化，使反應(yīng)更平穩(wěn)可控，加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)反應(yīng)體系為弱堿性，既更有利于二甲NAU的溶解，使反應(yīng)更好的進(jìn)行，由此所形成的反應(yīng)體系，能保持雷尼鎳催化作用，提高其催化選擇性，提高二甲DAU的收率和質(zhì)量，本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基-4，5- 二氨基脲嗪的制備方法，二甲DAU的收率高達(dá)94.5%，純度高達(dá)95.3%。此外，本發(fā)明所述的反應(yīng)體系中，二甲DAU性質(zhì)穩(wěn)定可直接獲得，不需要再進(jìn)行任何的處理以獲得其穩(wěn)定的形式或?yàn)榱讼乱荒繕?biāo)產(chǎn)物而需要立即進(jìn)行下一步反應(yīng)，減少了反應(yīng)的步驟，減少了有機(jī)溶劑使用的種類，提高了生產(chǎn)效率，降低了企業(yè)成本。由于英國專利文獻(xiàn)GB2001310指出了雷尼鎳在堿性溶液中的催化作用更好，但二甲DAU在堿性條件下不穩(wěn)定，而本發(fā)明通過使用含有金屬鹵化物與堿性物質(zhì)的水溶液為反應(yīng)介質(zhì)，既能保持雷尼鎳的催化作用的發(fā)揮，又能使得二甲DAU在反應(yīng)體系中穩(wěn)定，所以本發(fā)明克服了英國專利文獻(xiàn)GB2001310所存在的技術(shù)問題。此外，由于中國專利文獻(xiàn)CN1017241B教導(dǎo)使用溫?zé)岬乃疄榉磻?yīng)介質(zhì)，并將二甲基-NAU立即用甲酸甲?；捎诙譊AU在中國專利文獻(xiàn)CNlO1724IB反應(yīng)體系中不穩(wěn)定的問題仍然存在，加之，二甲NAU在水中溶解性較差，不利于反應(yīng)進(jìn)行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發(fā)反應(yīng)太快等，所以本發(fā)明所述的反應(yīng)體系中也解決了中國專利文獻(xiàn)CNlO1724IB存在的問題。綜上所述，本發(fā)明與英國專利文獻(xiàn)GB2001310、中國專利文獻(xiàn)CN1017241B公開的技術(shù)方案相比，反應(yīng)體系中二甲DAU性質(zhì)穩(wěn)定，而且其收率、純度都非常高，具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1 GB2001310中實(shí)施例1反應(yīng)體系中二甲DAU純度的高效液相色譜圖
[0018]圖2 CN1017241B中實(shí)施例2反應(yīng)體系中二甲DAU純度的高效液相色譜圖
[0019]圖3本發(fā)明實(shí)施例1反應(yīng)體系中二甲DAU純度的高效液相色譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但這些【具體實(shí)施方式】不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0021]實(shí)施例1本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基-4，5_ 二氨基脲嗪的制備
[0022]稱取二甲NAU 干品 200g、水 2400ml、雷尼鎳 24g、固體 Na2C036g，NaCll.92g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于55°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.40MPa，反應(yīng)時(shí)間50min, 二甲 DAU 收率 94.5%,純度 95.3%。
[0023]實(shí)施例2本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基_4，5_ 二氨基脲嗪的制備
[0024]稱取二甲NAU干品200g、水2400ml，雷尼鎳25g、固體Na2CO3IOg, NaBr2g,加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于55°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.35MPa，反應(yīng)時(shí)間40min，二甲 DAU 收率 93.2%，純度 93.4%。
[0025]實(shí)施例3本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基_4，5_ 二氨基脲嗪的制備
[0026]稱取二甲NAU 干品 200g、水 3000ml，雷尼鎳 15g、固體 NaHC0335g，K10.8g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于30°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.60MPa，反應(yīng)時(shí)間IOOmin, 二甲 DAU 收率 90.9%，純度 92.5%0
[0027]實(shí)施例4本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基_4，5_ 二氨基脲嗪的制備
[0028]稱取二甲NAU干品200g、水600ml，雷尼鎳10g、質(zhì)量濃度30 %的NaOH水溶液4g，NaCl0.5g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于60°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力
0.25MPa，反應(yīng)時(shí)間 150min, 二甲 DAU 收率 91.2%，純度 93.4%?
[0029]實(shí)施例5本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基_4，5_ 二氨基脲嗪的制備
[0030]稱取二甲NAU干品200g、水3000ml，雷尼鎳40g、質(zhì)量濃度20%的氨水100g，NaBr8g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于40°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.50MPa,反應(yīng)時(shí)間80min，二甲DAU收率93.5%，純度89.3%。
[0031]實(shí)施例6本發(fā)明所述的咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基_4，5_ 二氨基脲嗪的制備
[0032]稱取二甲NAU干品200g、水1800ml，雷尼鎳25g、固體NaHC0350g，NaBr3g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于20°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.60MPa，反應(yīng)時(shí)間60min，二甲 DAU 收率 92.5%，純度 92.4%。
[0033]對比實(shí)施例1
[0034](I)英國專利文獻(xiàn)GB2001310中實(shí)施例1，將131.0g(Imol) 97%的6_氨基尿嘧啶溶于1.2L水,室溫下加入180g25%的氫氧化鈉水溶液,然后加入80g亞鈉,冷卻到5°C,加入約450ml濃鹽酸/水(體積比1:1)混合液體，調(diào)節(jié)pH值為2，析出紫紅色晶體。將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌15min，通過加入約3ml水合肼將多余的亞硝酸鹽反應(yīng)掉，反應(yīng)混合物逐漸減少。
[0035]將亞硝化混合物倒入一個(gè)配有槳式攪拌器的2升的高壓反應(yīng)釜中，加入540ml25%的氫氧化鈉水溶液，20g雷尼鎳，在壓力0.80MPa，40°C，攪拌速率1000轉(zhuǎn)/min的條件下進(jìn)行加氫反應(yīng)。直到氫氣壓力不下降為止。這個(gè)反應(yīng)需要2.5h。將反應(yīng)后溶液二甲DAU過濾，取濾液進(jìn)行高效液相分析，測定溶液中二甲DAU純度82.6% (圖1，峰面積82.6% )，收率76.4%。說明二甲DAU在單獨(dú)的堿性物質(zhì)中不穩(wěn)定。
[0036](2)中國專利文獻(xiàn)CN1017241B中實(shí)施例2，N，N-1，3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基尿嘧啶IOkg,骨架鎳2kg,蒸懼水200kg,加入自吸式氫化還原罐中，常規(guī)置換后，通電解氯化鈉副產(chǎn)氫氣，氣相色譜測得氫氣中含氧量合格后，開始反應(yīng)，罐壓0.098~0.49MPa，溫度20~60°C，時(shí)間約I~3h，氫氣流量計(jì)指示達(dá)到終點(diǎn)后，通氮?dú)鈮簽V，得到二甲DAU。二甲DAU純度85.9% (圖2，峰面積85.9% )，收率78.4%。證明二甲DAU在單獨(dú)的溫?zé)崴胁环€(wěn)定。
[0037](3)取實(shí)施例1制備完畢二甲DAU并過濾后的反應(yīng)體系溶液，高效液相測定溶液中二甲DAU的純度95.3% (圖3，峰面積95.3% )。
[0038]通過以上對比我們也可以看出，英國專利文獻(xiàn)GB2001310所公開的技術(shù)中，二甲DAU在堿性條件下是不穩(wěn)定的，需要將二甲DAU制備成硫酸鹽的步驟才能獲得較高的收率；中國專利文獻(xiàn)CN1017241B反應(yīng)體系中二甲DAU也不穩(wěn)定，仍然需要將二甲DAU甲酸甲?；拍塬@得較高的收率；而本發(fā)明實(shí)施例1所述方法，在反應(yīng)體系中二甲DAU性質(zhì)穩(wěn)定，而且獲得了非常高的收率和純度，進(jìn)一步證明了本發(fā)明技術(shù)方案既能克服二甲DAU在堿性條件或中性水條件不穩(wěn)定的問題，又能克服二甲NAU在水中溶解性較差，不利于反應(yīng)進(jìn)行，而且雷尼鎳在水中的催化選擇性不好，激發(fā)反應(yīng)太快，使得反應(yīng)生成某些副產(chǎn)物，致使所得二甲DAU收率低，制得粗茶堿、粗咖啡因等成品質(zhì)量較差的問題。本發(fā)明所述的技術(shù)方案與英國專利文獻(xiàn)GB2001310、中國專利文獻(xiàn)CN1017241B相比，在堿性條件下能夠使得二甲DAU穩(wěn)定存在，而不需要制備成硫酸鹽或立即甲酰化，減少了操作步驟和有機(jī)溶劑的使用，提高了生產(chǎn)效率，降低了成本，避免了環(huán)境危害的發(fā)生，具有綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
[0039] 以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種咖啡因中間體N，N-1, 3- 二甲基-4，5-氨基脲嗪的制備方法，該制備方法以N, N-1, 3-二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪為起始原料，以雷尼鎳為催化劑，在加溫加壓條件下發(fā)生氫加成反應(yīng)，其特征在于，該制備方法以含有金屬鹵化物與堿性物質(zhì)的水溶液為反應(yīng)介質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬鹵化物選自K1、NaCl或NaBr ;所述堿性物質(zhì)選自質(zhì)量濃度為30 %的NaOH水溶液、質(zhì)量濃度為20%的氨水、固體Na2CO3 或固體 NaHCO3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬鹵化物為NaCl;所述堿性物質(zhì)為固體Na2CO315
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，該制備方法反應(yīng)體系中，所述N, N-1, 3- 二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪與所述雷尼鎳、堿性物質(zhì)、水的重量之比為1:0.05~0.2:0.02~0.5:3~15 ;所述雷尼鎳與金屬鹵化物的重量之比為1:0.05~0.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，該制備方法反應(yīng)體系中，所述N, N-1, 3- 二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪與所述雷尼鎳、堿性物質(zhì)、水的重量之比為1:0.12:0.03:12 ;所述雷尼鎳與金屬鹵化物的重量之比為1:0.08。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述氫加成反應(yīng)的壓力為0.25~0.60MPa ;所述氫加 成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15~60°C;所述氫加成反應(yīng)的時(shí)間為40~150mino
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氫加成反應(yīng)的壓力為0.40MPa ；所述氫加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為55°C ;所述氫加成反應(yīng)的時(shí)間為50min。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 稱取N，N-1, 3- 二甲基-4-亞氨基-5-異亞硝基脲嗪干品200g、水2400ml、雷尼鎳24g、固體Na2C036g，NaCll.92g，加入加氫還原釜中，進(jìn)行置換，給反應(yīng)釜加熱，于55°C時(shí)開始反應(yīng)，H2壓力0.40MPa，反應(yīng)時(shí)間50min, N，N-1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪的收率94.5%，純度95.3%0
【文檔編號(hào)】C07D239/22GK104003941SQ201410263797
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月13日
【發(fā)明者】劉暉, 田玉妙, 謝麗莎, 張 浩, 韓志杰 申請人:石藥集團(tuán)新諾威制藥股份有限公司