一種奧利司他的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及了一種奧利司他的制備方法，具體包括發(fā)酵液的預(yù)處理、濾餅浸提、濃縮、非極性溶劑萃取、濃縮、極性溶劑萃取、冷凍除雜、濃縮、非極性溶劑結(jié)晶、氫化、反洗、結(jié)晶及重結(jié)晶。采用本發(fā)明工藝制備的奧利司他含量在99％以上，最大單雜在0.1％以內(nèi)，高于藥用標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明工藝路線短，產(chǎn)品質(zhì)量好，操作方便，設(shè)備投資少，溶劑用量小，且均可回收套用，極大地降低了奧利司他的生產(chǎn)成本和環(huán)境污染。
【專利說明】一種奧利司他的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及了一種奧利司他的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧利司他(orlistat)是羅氏公司最早開發(fā)的新型減肥藥物，也是唯一一種非中樞神經(jīng)減肥藥，它是長(zhǎng)效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸內(nèi)的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結(jié)合形成共價(jià)鍵，使脂肪酶失去活性，阻止食物中脂肪分解、吸收和利用，從而達(dá)到減肥的目的。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種奧利司他的制備方法，具體包括以下步驟: 1)發(fā)酵液預(yù)處理: 向發(fā)酵液中加入助濾劑，用酸調(diào)PH4.0-5.0，攪拌，過濾，得濾餅； 2)浸提: 將步驟I)中所得濾餅用極性溶劑進(jìn)行浸提，攪拌，過濾，得含奧利司他中間體的溶液； 3)濃縮、調(diào)溶劑體積濃度: 將步驟2)中過濾所得奧利司他中間體溶液濃縮至奧利司他中間體濃度為15~30g/L，加飲用水調(diào)節(jié)有機(jī)溶劑水溶液的體積濃度為50~80% ; 4)非極性溶劑萃取: 向步驟3)中所得奧利司他中間體含水有機(jī)溶劑溶液中加入與體系不混溶的非極性溶劑進(jìn)行萃取，分相得到含奧利司他中間體的非極性萃取液； 5)濃縮、極性溶劑萃取: 將步驟4)萃取所得奧利司他中間體的非極性萃取溶液，濃縮至濃度為100~200g/L，加入極性溶劑萃取，分相得奧利司他中間體的極性萃取溶液； 6)冷凍除雜: 將步驟5)所得奧利司他中間體的極性萃取液攪拌，降溫至5°C以下，保溫，然后過濾除去不溶性雜質(zhì)，得到奧利司他中間體的澄清濾液，濃縮至干，得奧利司他中間體油狀物； 7)結(jié)晶: 用溶劑將步驟6)所得奧利司他中間體油狀物進(jìn)行稀釋，使?jié)舛葹?0~100g/L，采用降溫法，攪拌析晶，過濾得奧利司他中間體白色晶體； 8)氫化: 將步驟7)結(jié)晶奧利司他中間體晶體用非極性溶劑溶解成濃度為10-80g/L，加入產(chǎn)品重量5~10%的鈀炭，通入氫氣在溫度30~40°C、壓力0.3~IMpa下進(jìn)行反應(yīng)，氫化結(jié)束后，過濾得氫化液； 9)反洗: 向氫化液中加入2倍體積、中等級(jí)性的有機(jī)溶劑水溶液，攪拌，靜置，分相，收集上相； 10)結(jié)晶: 將奧利司他反洗后所得上相溶液用非極性溶劑稀釋至濃度為30~50g/L，采用降溫法進(jìn)行攪拌結(jié)晶，過濾后得奧利司他晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟I)所述的助濾劑為硅藻土、珍珠巖、纖維素、石墨粉、鋸屑、氧化鎂、石膏、活性炭、酸性白土中的任一種，加入量為發(fā)酵液重量的3~10% ;所述的酸為鹽酸、草酸、醋酸、硫酸中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟2)中浸提的極性有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、乙腈或乙醇中的一種；極性有機(jī)溶劑與濾餅的體積重量比為(5~10):1 ;步驟3)中加飲用水調(diào)節(jié)有機(jī)溶劑水溶液的體積濃度為60~70%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟4)中加入的非極性有機(jī)溶劑為石油醚、庚烷或正己烷中的任一種，其用量相當(dāng)于奧利司他中間體含水有機(jī)溶劑溶液體積的0.5~1.5倍；步驟5)中的極性萃取溶劑為乙腈或甲醇中的一種，其加入體積與萃取前奧利司他中間體非極性相的體積比為(I~3):1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟6)中冷凍除雜時(shí)降溫至-5~5°C，保溫I~3h，過濾除去不溶雜質(zhì)；步驟7)中溶劑為石油醚、庚烷、正己烷中的一種，結(jié)晶溫度為-10~-15°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟8)中的非極性溶劑為正己烷、庚烷、石油醚中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟9)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或乙腈的水溶液中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟9)中的有機(jī)溶劑水溶液中有機(jī)溶劑的體積濃度為60~80%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟10)中的非極性溶劑為正己烷、庚烷、石油醚中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的一種奧利司他的制備方法，其特征在于，步驟10)中的結(jié)晶 溫度為-5~5°C。
【文檔編號(hào)】C07D305/12GK103992296SQ201410249734
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】閆同順, 趙軍杰, 趙桂芳 申請(qǐng)人:魯南新時(shí)代生物技術(shù)有限公司