2，4-二溴嘧啶的制備方法和檢測方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2，4-二溴嘧啶的制備方法和檢測方法，制備方法使用較少的PBr3分批定量投入，制備出純度為80-90%的產(chǎn)品，收率為60-70%；再采用重結(jié)晶階段分離的方法，分離出含有少量原料、大部分中間體和部分產(chǎn)品的混合物以及2，4-二溴嘧啶的純品，而混合物可返回作為原料循環(huán)反應(yīng)，最終制備出純度為95-99%產(chǎn)品，循環(huán)后的總收率為80-90%;本發(fā)明所提供的檢測方法，采用高效液相色譜法對產(chǎn)物進(jìn)行檢測，克服了現(xiàn)有技術(shù)中對2，4-二溴嘧啶進(jìn)行檢測所存在的只能定性而不能定量且成本較高等缺點。本發(fā)明適用于2，4-二溴嘧啶的制備和檢測，所制2，4-二溴嘧啶可進(jìn)一步地用于2,4-二溴的5位或6位取代的嘧啶類化合物的制備。
【專利說明】2,4- 二溴嘧啶的制備方法和檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種嘧啶類化合物的制備和檢測方法，具體涉及一種
2,4-二溴嘧啶的制備方法和檢測方法。
【背景技術(shù)】
[0002]嘧啶類化合物是生命活動中一類很重要的物質(zhì)，廣泛存在于人體及生物體內(nèi)，如核酸中最常見的5種含氮堿性組分中就有3種含嘧啶結(jié)構(gòu)，即尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶。嘧啶類化合物因具有較強(qiáng)的生物活性而受到廣泛關(guān)注。嘧啶類化合物都含有嘧啶環(huán)，具有較強(qiáng)的生物和藥理活性，應(yīng)用廣泛，隨著研究的深入，許多高活性、高選擇性的新型醫(yī)藥或農(nóng)藥化合物不斷被發(fā)現(xiàn)。目前，嘧啶類化合物的研究在國內(nèi)外化學(xué)界方興未艾，因此具有非常良好的應(yīng)用前景。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，報 道的2，4-二溴嘧啶大多都是以尿嘧啶或2，4-二氯嘧啶為原料，采用三溴氧磷POBr3或三溴化磷PBr3等作為溴化試劑來合成得到的。Laurence Decrane,Nelly Ple and Alain Turck在文獻(xiàn)〈〈Metalation of Bromodiazines.Diazines XL〉〉中報道了使用尿嘧啶與溴化試劑三溴氧磷POBr3合成制備2，4- 二溴嘧啶，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)pH至中性，二氯甲烷萃取，蒸除溶劑，但是產(chǎn)品2，4_二溴嘧啶的收率僅為48% ;其粗品的提純方法是使用柱層析分離，步驟較為繁瑣。
[0004]Jennifer M.Schomaker and Thomas J.Delia 在文獻(xiàn)《Arylation ofHalogenated Pyrimidines via a Suzuki CouplingReaction》中米用了 2,4-二氯喃P定與溴化試劑三溴化磷PBr3合成制備2，4- 二溴嘧啶，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)PH至中性，二氯甲烷萃取，蒸除溶劑，制得產(chǎn)品2，4-二溴嘧啶的收率僅為32% ;其中原料2，4-二氯嘧啶和三溴化磷PBr3的反應(yīng)摩爾比高達(dá)1:60，過量的三溴化磷導(dǎo)致后處理風(fēng)險極大，污染嚴(yán)重，給操作工人和環(huán)境造成極大的危害；其粗品的分離要經(jīng)過柱層析分離。
[0005]上述文獻(xiàn)中報道的方法中均存在溴化試劑的用量較大，后處理困難，對人體和環(huán)境危害非常嚴(yán)重；后處理過程中要使用萃取試劑進(jìn)行萃取，操作繁瑣；粗品的分離需要采用柱層析分離等缺陷。以上方法僅適于實驗室的微量反應(yīng)，根本不能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)中，對2，4- 二溴嘧啶只有定性的氫譜測定，而沒有定量的檢測方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種2，4- 二溴嘧啶的制備方法和檢測方法，制備方法使用較少的PBr3分批定量投入，制備出純度為80-90%的產(chǎn)品，收率為60-70% ;再采用重結(jié)晶階段分離的方法，分離出固體I以及2，4_ 二溴嘧啶的純品，而固體I可返回作為原料循環(huán)反應(yīng)，最終制備出純度為95-99%產(chǎn)品，并且循環(huán)后的總收率為80-90% ;本發(fā)明所提供的檢測方法，采用高效液相色譜法對產(chǎn)物進(jìn)行檢測，克服了現(xiàn)有技術(shù)中對2，4- 二溴嘧啶進(jìn)行檢測所存在的只能定性而不能定量且成本較高等缺點。
[0008]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:一種2，4- 二溴嘧啶的制備方法，以2，4- 二氯嘧啶為原料，PBr3為溴化試劑，先制得2，4- 二溴嘧啶粗品，再經(jīng)提純方法最終制得2，4- 二溴嘧啶純品，該制備方法的反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種2，4- 二溴嘧啶的制備方法，以2，4- 二氯嘧啶為原料，PBr3為溴化試劑，先制得2，4- 二溴嘧啶粗品，再經(jīng)提純方法最終制得2，4- 二溴嘧啶純品，其特征在于該制備方法的反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4-二溴嘧啶的制備方法，其特征在于:所述PBr3*三次投料，即: PBr3的第一次投料時間為與2，4_ 二氯嘧啶同時加入，其投料量與2，4_ 二氯嘧啶的摩爾比為2~5:1 ； PBr3的第二次的投料時間為2，4- 二溴嘧啶的含量為40~60%時，其投料量與2，4- 二氯嘧啶的摩爾比為2~3:1 ； PBr3的第三次投料時間為2，4- 二溴嘧啶的含量為60~70%時，其投料量與2，4- 二氯嘧啶的摩爾比為I~3:1 ;最終平衡含量為80-90%，收率為60-70%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，4-二溴嘧啶的制備方法，其特征在于2，4- 二溴嘧啶粗品的制備方法按照以下步驟進(jìn)行: 取250重量份的2，4- 二氯嘧啶放入反應(yīng)瓶中，同時將320-800體積份的PBr3加入反應(yīng)瓶中攪拌均勻，加熱回流； 20-30min后，降至室溫； 加入320-480體積份的PBr3攪拌均勻； 20-30min后，降至室溫，第三次加入160-480體積份的PBr3攪拌均勻，反應(yīng)至含量平衡時終止反應(yīng)； 將反應(yīng)液降至室溫，用冰水淬滅，2500-3500重量份的碳酸氫鈉調(diào)pH至6_7，析出固體，過濾，得到320-360重量份的固體即為2，4- 二溴嘧啶粗品，收率為60-70% ； 上述過程中重量與體積的比例關(guān)系為克:毫升。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，4-二溴嘧啶的制備方法，其特征在于由2，4- 二溴嘧啶粗品重結(jié)晶制備2，4- 二溴嘧啶純品的方法按照以下步驟進(jìn)行: 采用1000-2000體積份的95%的乙醇將500重量份的2，4- 二溴嘧啶的粗品溶解，降溫至30~45°C，有深黃色的粒狀固體I析出，過濾，固體I回收，濾液降溫至-5~5°C，有白色針狀晶體析出，過濾，得到固體II ； 固體II為白色針狀晶體，即為2，4- 二溴嘧啶純品,純度為95-99% ；上述過程中重量與體積的比例關(guān)系為克:毫升。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2，4-二溴嘧啶的制備方法，其特征在于:固體I為原料2，4-二氯嘧啶、中間體2-溴-4-氯嘧啶和產(chǎn)品2，4-二溴嘧啶的混合物，回收后與純的2，4-二氯嘧啶混合，作為2，4- 二溴嘧啶粗品制備的原料循環(huán)反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2，4_二溴嘧啶的制備方法，其特征在于:所述的循環(huán)反應(yīng)中， ①固體I中的原料2，4-二氯嘧啶與PBr3的摩爾比為1:8，PBr3分三次投料: PBr3的第一次投料時間為與2，4_ 二氯嘧啶同時加入，其投料量與2，4_ 二氯嘧啶的摩爾比為2~5:1 ； PBr3的第二次的投料時間為2，4- 二溴嘧啶的含量為40~60%時，其投料量與2，4- 二氯嘧啶的摩爾比為2~3:1 ； PBr3的第三次投料時間為2，4- 二溴嘧啶的含量為60~70%時，其投料量與2，4- 二氯嘧啶的摩爾比為I~2:1 ;最終平衡含量為80-90%，收率為60-70% ； ②固體I中的中間體2-溴-4-氯嘧啶與PBr3的摩爾比為1:4，，PBr3分三次投料: PBr3的第一次投料時間為與2，4_ 二氯嘧啶同時加入，其投料量與固體I的摩爾比為I ~2:1 ; PBr3的第二次的投料時間為2，4- 二溴嘧啶的含量為40~60%時，其投料量與固體I的摩爾比為I~2:1 ; PBr3的第三次投料時間為2，4- 二溴嘧啶的含量為60~70%時，其投料量與固體I的摩爾比為I~2:1 ;最終收率為80-90%。
7.—種2，4- 二溴嘧啶的檢測方法，其特征在于檢測方法為高效液相色譜法，其色譜條件為: 色譜柱為Nucleosil 5 C18 ;柱溫為20°C ;檢測波長為262nm ； 流動相由體積比為25:75的乙腈和水組成；流速為lmL/min，進(jìn)樣量為5μ L。
【文檔編號】C07D239/30GK103739556SQ201410037258
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】于奕峰, 杜曼, 張越, 劉婷婷 申請人:河北科技大學(xué)