一種多核分子化合物、其制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多核分子化合物，所述多核分子化合物由小檗紅堿與厚樸酚合成。本發(fā)明首次提出一種全新的多核分子化合物，該多核分子化合物由小檗紅堿與厚樸酚合成得到，改變了單一成分或兩個成分混合物的吸收、分布、代謝和排泄的藥物代謝環(huán)節(jié)，所得到的多核分子化合物與小檗堿和厚樸酚相比，毒性只有小檗堿和厚樸酚的十分之一，所得多核分子化合物的毒性得到顯著降低，吸收顯著提高，提高了生物利用度，延長了代謝時間，可以達到長效的效果，而且降糖效果得到了增強。另外，本發(fā)明還公開了所述多核分子化合物的制備方法，及其在制備治療糖尿病藥物中的用途。
【專利說明】—種多核分子化合物、其制備方法及用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種由小檗紅堿與厚樸酚合成得到的多核分子化合物、其制備方法及其在制備治療糖尿病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種慢性疾病，當(dāng)胰腺產(chǎn)生不了足夠的胰島素或者人體無法有效地利用所產(chǎn)生的胰島素時，就會出現(xiàn)糖尿病。胰島素是一種調(diào)節(jié)血糖的激素。高血糖癥或血糖升高，是糖尿病不加控制的一種通常結(jié)果，時間一久會對人體的許多系統(tǒng)帶來嚴重損害，特別是神經(jīng)和血管。糖尿病一般分為I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病。
[0003]糖耐量異常(IGT)和空腹血糖異常(IFG)是指人體血糖值介于正常與糖尿病血糖值之間過渡階段的一種中間狀態(tài)。糖耐量異常患者或空腹血糖異?；颊呙媾R發(fā)展為II型糖尿病的高度風(fēng)險，雖然這并非不可避免。
[0004]糖尿病發(fā)展下去，可能損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)。
[0005]糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的最重要的慢性非傳染性疾病之一。為了評估糖尿病對全球的影響，為國際社會和各國政府和醫(yī)療機構(gòu)制定針對糖尿病的政策提供依據(jù)，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)定期根據(jù)全球糖尿病流行病學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究的最新數(shù)據(jù)定期更新“IDF糖尿病地圖”。在該份IDF的重要文件中，IDF不但提供了當(dāng)前最新的糖尿病的全球患病情況和經(jīng)濟負擔(dān)，還對今后全球糖尿病的發(fā)病趨勢進行預(yù)測。2013年11月14日，IDF借“聯(lián)合國糖尿病日”全球關(guān)注糖尿病之際正式公布了第六版“IDF糖尿病地圖”。
[0006]根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的最新統(tǒng)計，2013全球糖尿病在20_79歲成人中的患病率為8.3%，患者人數(shù)已達3.82億，其中80%在中等和低收入國家，并且在這些國家呈快速上升的趨勢。估計到2035年全球?qū)⒂薪?.92億人患糖尿病。當(dāng)前在已經(jīng)患糖尿病的人群中，有1.75億(46%)沒有得到診斷。2013年懷孕婦女有高血糖的人數(shù)為2100萬，占全部當(dāng)年產(chǎn)婦的17%。2013年全球共有79000名新的I型糖尿病患者得到診斷。
[0007]2013年全球糖耐量異常(IGT)的患病率為6.9%，共有3.16億人。預(yù)計到2035年將有4.71億人患糖耐量異常。
[0008]2013年全球共有510萬人死于與糖尿病相關(guān)的疾病，占所有死亡人數(shù)的8.39%。該年糖尿病的全球醫(yī)療花費達5480億美元，占全球醫(yī)療支出的11%。預(yù)計到2035年，與糖尿病相關(guān)的全球醫(yī)療花費將達到6273億美元。糖尿病在中國和其他發(fā)展中國家中的快速增長，已經(jīng)給這些國家的社會和經(jīng)濟發(fā)展帶來了非常沉重的負擔(dān)。
[0009]在對各個國家 和地區(qū)的發(fā)病率和發(fā)病趨勢的估計中，中國2013年糖尿病的患病人數(shù)為9840萬，居全球首位，其次是印度(6510萬)、美國(2440萬)、巴西(1190萬)、俄國(1090萬)。其他患病人數(shù)低于1000萬但排在前十位的國家還包括墨西哥、印度尼西亞、德國、埃及和日本。IDF估計，到2035年中國的糖尿病患病人數(shù)將達到1.43億，仍然居于全球首位，而美國僅將達到2970萬。
[0010]在這份重要文件中，IDF再次提醒世人:糖尿病是一個巨大且不斷加重的全球問題，糖尿病給社會帶來越來越沉重的負擔(dān)；在所有的國家，處在社會低層的人反而更容易患糖尿病并承受相對更重的負擔(dān)。糖尿病已經(jīng)不僅僅是一個單純的健康問題，解決糖尿病的問題需要社會多個方面具體的政策和行動。[0011]II型糖尿病常用動物模型簡介:
[0012](I)自發(fā)遺傳性模型:
[0013]ob/ob小鼠:該小鼠食欲亢進，過度肥胖，且患有糖尿病，其肥胖是由于肥胖基因(ob)發(fā)生了隱性突變引起的，因此而得名ob/ob小鼠(obese mice)。ob/ob小鼠同時存在著遺傳背景的異常和表現(xiàn)型改變，其中C57B/6J系統(tǒng)異常是最常見的遺傳背景。
[0014]db/db小鼠:db/db小鼠(diabetic mice),該種模型的第4號染色體有惡性突變，雌雄小鼠均發(fā)生糖尿病。血漿胰島素水平從2~3周齡起即開始上升，胰島細胞也有肥大、增殖、脫顆粒等改變，多食、肥胖也非常明顯，在其肥胖高血糖期有顯著的胰島素抵抗。
[0015]KK和KK-Ay小鼠:KK小鼠具有和成人肥胖性糖尿病相似的性質(zhì)，屬先天遺傳缺陷性小鼠。16周齡時可出現(xiàn)明顯肥胖、多尿的特點，并開始出現(xiàn)高血糖、高胰島素血癥和血脂紊亂。
[0016]STZ-SHR和SHROB大鼠:將自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)在新生期給予streptozotocin(STZ)處理，到成年時便可獲得II型糖尿病合并原發(fā)性高血壓模型(STZSHR)。肥胖的自發(fā)性高血壓大鼠(SHROB)與瘦型SHR的區(qū)別在于SHROB是在高血壓的遺傳背景上疊加肥胖表現(xiàn)的鼠種，具有高水平的空腹血漿胰高血糖素和游離脂肪酸，并對糖負荷反應(yīng)異常。
[0017]Zucker肥胖大鼠=Zucker肥胖大鼠為基因缺陷的純合子個體(fa/fa)，以高血糖、高胰島素血癥、高血脂和中度高血壓為特征。
[0018]OLETF大鼠:是1984年由日本制藥公司開發(fā)的自發(fā)性II型糖尿病鼠種。該鼠膽囊收縮素(CCK) -A受體mRNA的表達完全缺失，其攜帶的ODBl和0DB2基因與糖尿病的發(fā)病有關(guān)。該鼠12周齡起出現(xiàn)明顯胰島素抵抗，可用于胰島素抵抗干預(yù)措施的評價。
[0019]JCR LA-cp大鼠:是以動脈粥樣硬化為表現(xiàn)特征的代謝綜合征(MS)模型。雄性常染色體隱性CP基因純合子(cp/cp)常表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和高甘油三酯血癥等，具有MS的典型特征。
[0020]Wistar肥胖大鼠:具有糖耐量減低的Wistar-Kyoto大鼠攜帶有fa肥胖遺傳基因，并具有聞血糖和Ieptin受:體異常。
[0021]WOKW大鼠:Wistar Ottawa Karlsburg W(WOKff)大鼠表現(xiàn)為肥胖、中度高血壓、血脂異常、高胰島素血癥和糖耐量減低及蛋白尿，與人類MS極為相似，可用于人類胰島素抵抗相關(guān)疾病的研究。其影響體重并導(dǎo)致肥胖的遺傳位點位于I號和5號染色體上。
[0022]GK大鼠:GK大鼠是一種自發(fā)性II型糖尿病模型，具有血糖輕度升高、葡萄糖刺激的胰島素分泌能力受損、胰腺B細胞團塊量減少等特點。
[0023](2)基因改造模型
[0024]A-ZIP/F-1 和 aP2_SREBP_lc 轉(zhuǎn)基因小鼠:A-ZIP/F_1 轉(zhuǎn)基因小鼠和 aP2_SREBP_lc轉(zhuǎn)基因小鼠兩者在表型上很相似，出生時即出現(xiàn)輕度脂肪肝，隨后血甘油三酯水平逐漸升聞。由于脂肪組織發(fā)育不良，此類小鼠常常出現(xiàn)聞血糖、聞膜島素血癥、聞甘油二酷血癥、游離脂肪酸水平升高以及胰島素抵抗等一系列的MS癥候。[0025]TKO-OBR小鼠:由于外周脂肪組織瘦素抵抗也會導(dǎo)致肥胖，可以應(yīng)用基因敲除技術(shù)獲得TKO-OBR小鼠，該小鼠肝和骨骼肌甘油三酯水平分別升高4倍和2倍，并出現(xiàn)糖耐量減低及聞膜島素血癥。
[0026]胰島素受體基因敲除模型:小鼠在胰島素受體(insulin receptor, INSR)基因缺陷時，出生時僅有輕度生長發(fā)育遲緩，并沒有代謝異常癥狀，但出生后很快出現(xiàn)酮癥酸中毒，幾天后B細胞功能衰竭，接著死于酮癥酸中毒。因此，INSR基因敲除鼠無法對成年鼠各組織中INSR的功能進行分析。
[0027](3)飲食誘導(dǎo)模型
[0028]STZ+高脂喂養(yǎng)模型:C57BL/6J小鼠腹腔注射低劑量STZ，輕微破壞胰島B細胞，待穩(wěn)定后喂飼高脂飼料，可以復(fù)制與臨床II型糖尿病非常相似的動物模型。這是一個非常成熟的II型糖尿病動物模型。
[0029]SD大鼠:8周齡SD大鼠經(jīng)過高脂飼料喂養(yǎng)一定時間后，表現(xiàn)為明顯的高胰島素血癥、體重增加和內(nèi)臟脂肪堆積，提示大鼠存在胰島素抵抗。
[0030]倉鼠:具有血脂異常的嚙齒類動物多為兔和倉鼠，并需要高膽固醇或高脂肪喂養(yǎng)誘導(dǎo)制備。
[0031]Gottingen小豬:用高脂肪高熱量飲食誘導(dǎo)9~10個月齡雌性Gottingen小豬,5周后，腹內(nèi)脂肪含量和血甘油三酯水平明顯升高，其代謝受損與人類肥胖者相似。
[0032]Wistar大鼠:飲食誘導(dǎo)的MS動物模型中以Wistar大鼠最為多見，常用的方法有聞脂聞鹽喂養(yǎng)、聞果糖喂養(yǎng)、聞脂喂養(yǎng)、聞脂聞糖喂養(yǎng)以及聞鹿糖喂養(yǎng)。大鼠會出現(xiàn)肥胖，伴有胰島素抵抗、高血壓、高甘油三酯血癥等，似人類MS特征。
[0033]臨床上常用的糖尿病治療藥物:
[0034](I)胰島素及其類似物
[0035]胰島素制劑經(jīng)歷了動物來源的胰島素和基因工程化的人胰島素階段，發(fā)展至今的胰島素類似物加之其使用方法與相應(yīng)器械的開發(fā)，使外源性的胰島素也能達到模擬正常人內(nèi)源性胰島素的生理分泌隨血糖的波動情況產(chǎn)生相應(yīng)的生理調(diào)節(jié)功能。例如禮來公司的優(yōu)泌樂(Lisprο, Humalog)。
[0036](2)促胰島素分泌藥物
[0037]磺酰脲類藥:磺酰脲類藥物(SUD)化學(xué)結(jié)構(gòu)中都含有一個磺酰脲基團，其作用特點為與人體胰島B-細胞的磺酰脲受體(SUR)特異性結(jié)合，關(guān)閉細胞膜鉀離子通道，導(dǎo)致細胞膜電位改變，開啟鈣離子通道，使鈣離子內(nèi)流，促使胰島素的分泌增加。SUD包括第一代的D-860及氯磺苯脲等，第二代優(yōu)降糖、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪等，第三代的格列美服等。
[0038] 非磺酰脲類藥:非磺酰脲類促胰島素降糖藥不僅在結(jié)構(gòu)中具有氨基酸，且表現(xiàn)在作用靶位上，以“快開-速閉”快速地促進胰島素分泌，降低II型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbAlc)和餐后血糖(PBG)。其與作用模式互補的二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥聯(lián)合應(yīng)用，借以減輕胰島B-細胞負荷，延遲胰島細胞的生存，對孤立性餐后高血糖者(IPH)、胰島素分泌第一時相障礙者和飲食不規(guī)律者顯示卓越的療效。被譽為“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。臨床上常用的藥物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等。
[0039](3)降低或延緩碳水化合物代謝與吸收的藥物[0040]α -葡萄糖苷酶抑制劑:通過抑制小腸上段的小腸黏膜絨毛膜α _葡萄糖苷酶的活性，阻斷碳水化合物分解成葡萄糖，未被分解的碳水化合物到小腸的后半部被水解成葡萄糖。從而有效控制餐后血糖，保持在一個比較平穩(wěn)的水平。此類藥物有阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等。
[0041]淀粉不溶素:天然人淀粉不溶素(amylin，AC-0137)為具有37個氨基酸的多肽激素，與胰島素一起由胰島B-細胞釋放，能有效地抑制胃排空作用，但不穩(wěn)定。在體內(nèi)易被水解或凝集。Amylin公司開發(fā)了其類似物醋酸普蘭林肽。
[0042](4)胰島素增敏劑
[0043]噻唑烷二酮類:靶點主要為脂肪組織、骨骼肌和肝臟，能誘導(dǎo)脂肪細胞分化成對胰島素敏感的小的脂肪細胞，而且在脂肪遺傳通道上調(diào)節(jié)脂蛋白酶等基因轉(zhuǎn)錄，對心肌和血管的內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞，對血管擴張物質(zhì)的刺激，抑制對鈣的攝取及平滑肌的增生，保護血管系統(tǒng)，降低血壓，防止血管的損傷及動脈粥樣硬化等，都有作用。此類藥物有羅格列酮、吡格列酮等。
[0044]非噻唑烷二酮類:為雙效PPAR激動劑，有BMS-298585、JTT-501、LY-818、DRF-2725.NN-622等， 此類藥物處于臨床各研究階段，尚未上市。
[0045](5)新型降糖藥物
[0046]目前國內(nèi)外新型的抗糖尿病藥物大致包括GLP-1類似物、DPP-1V抑制劑、SGLT-2抑制劑、11 β -HSDl抑制劑、G-蛋白偶聯(lián)受體和葡萄糖激酶抑制劑等。
[0047]小檗堿(berberine)具有抗病原微生物作用:抗菌作用、抗病毒作用、抗原蟲和抗毒作用。對心血管系統(tǒng)的作用:抗心律失常、降低血壓、正性肌力和對缺血性腦損傷有保護作用。降血糖作用:大量的藥理及臨床研究證實，小檗堿不僅有顯著的降血糖作用，而且對糖尿病人伴有的合并癥高血壓血栓形成等有良好的防治作用。抗炎作用，抑制血小板聚集作用，增強免疫功能，抗癌。其他作用:抗?jié)冏饔?、解熱作用和還具有中樞抑制和利膽等作用。
[0048]厚樸酚(Magnolol)具有明顯的、持久的中樞性肌肉松弛，中樞神經(jīng)抑制作用，抗炎，抗菌，抗病原微生物，抗?jié)?，抗氧化，抗腫瘤，抑制嗎啡戒斷反應(yīng)，可抑制血小板聚集等藥理作用。用于治療急性腸炎，細菌性或阿米巴痢疾。慢性胃炎等。其中，在抗菌作用方面，厚樸酚對格蘭氏陽性菌、耐酸性菌、絲狀真菌有顯著的抗菌活性，對變形鏈球菌有更加顯著的抗菌作用，對葡萄球菌的抑制作用最強。臨床上主要用作消除胸腹?jié)M悶、鎮(zhèn)靜中樞神經(jīng)、運動員肌肉松弛、抗真菌、抗?jié)兊人帯?br> [0049]黃連與厚樸形成一個中藥藥對，古方有“黃連厚樸湯”為代表多個黃連和厚樸組成的方劑，黃連的代表成分為小檗堿(黃連素)，而厚樸的代表成分為厚樸酚，具有抗菌消炎，抗氧化，中樞抑制，抗癌，抑制血小板聚集和缺血性腦損傷有保護作用，松弛平滑肌和降壓作用，共同或協(xié)同作用，能夠增強療效。
[0050]“天然內(nèi)核分子”和“新多核分子”的定義如下:
[0051]天然內(nèi)核分子:來源于自然界生物在的進化過程中為了防御某種傷害或取得某種利益經(jīng)過進化、衍生出來(不論其分子量大小，結(jié)構(gòu)如何復(fù)雜，包括了原生、次生代謝產(chǎn)物)的有核心作用的分子，其衍生、進化的核心目的是針對防御某種傷害或取得某種利益。
[0052]新多核分子:經(jīng)人工將兩個或兩個以上的“天然內(nèi)核分子”合成或拼接得到的人造多效的新分子。
[0053]基于上述對“天然內(nèi)核分子”的定義，由兩個以上的“天然內(nèi)核分子”經(jīng)過人工合成或拼接而成的“新多核分子”則具有單個“天然內(nèi)核分子”的特性，同時兼有多個“天然內(nèi)核分子”的藥效特性；經(jīng)過人工合成或拼接后的“新多核分子”對于“天然內(nèi)核分子”而言至少起到了增效、減毒的作用。在單核分子的任意鍵或指定鍵上連接上作用相同或完全不同的單核(或多核)分子使其分子結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)型改變；作用核心也發(fā)生改變。
[0054]中藥藥對拼接理論的核心思想是指導(dǎo)如何將兩個及兩個以上的“天然內(nèi)核分子”經(jīng)過人工合成或拼接(可能是任意鍵或指定鍵)使其相互連接成具有多個核心作用的分子，稱為“新多核分子”。它不同于化藥的“藥效團”和“孿藥”概念，“藥效團”是指對于活性起重要作用的結(jié)構(gòu)特征的空間排列形式；“孿藥”是指將兩個相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。
[0055]中藥藥對配伍是中醫(yī)藥學(xué)的重要研究內(nèi)容，唐.《神農(nóng)本草經(jīng)》從不同角度對兩藥配伍進行了論述，并將之歸納于“七情和合”中:即言藥“有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和視之；當(dāng)用相須、相使者良，勿用相惡、相反者；若有毒宜制，可用相畏、相殺者，不爾，勿合用也?！痹谥兴幍呐湮檠芯恐?，往往出現(xiàn)于方劑里的兩味藥一起相伍運用，就是藥對，又稱對藥。亦即兩味藥之間一種比較固定的搭配，使用時常成對應(yīng)用，其主要作用主要是增強療效、減弱毒性及副作用。通過藥對的配伍實驗研究，可揭示藥對間的配伍作用，探索其減毒增效的配伍機制，深化中藥七情相須、相使等配伍關(guān)系。藥對可以是傳統(tǒng)意義上的中藥藥對，可研究兩味藥物之間的配伍規(guī)律，也可是研究同一藥物中不同化學(xué)成分之間的“藥對”相互配伍作用。[0056]傳統(tǒng)中醫(yī)藥的藥對理論可指導(dǎo)中藥(飲片)之間的配伍應(yīng)用；可指導(dǎo)中藥有效部位之間的配伍應(yīng)用；也可指導(dǎo)中藥有效成分之間的配伍應(yīng)用；我們將其發(fā)展延伸應(yīng)用于研究、設(shè)計和指導(dǎo)藥物分子“天然內(nèi)核分子”間的相互作用與影響，使研究中藥藥對中復(fù)雜藥物的配伍相互作用形式轉(zhuǎn)化為研究藥物分子間暨“新多核分子”層面的相互作用關(guān)系。
[0057]目前，關(guān)于小檗堿與厚樸酚的化學(xué)合成拼接成為新多核分子的專利及相關(guān)研究，還未見公開或相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0058]本發(fā)明的目的在于提供一種全新的由小檗紅堿與厚樸酚合成得到的多核分子化合物；本發(fā)明的另一目的在于提供一種所述多核分子化合物的制備方法；本發(fā)明的再一目的在于提供一種所述多核分子化合物在制備治療糖尿病藥物中的用途。
[0059]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種多核分子化合物，所述多核分子化合物由小檗紅堿與厚樸酚合成。
[0060]本申請發(fā)明人首次提出多核分子的概念，并首次提出將小檗紅堿與厚樸酚合成或拼接得到一種全新的多核分子化合物，經(jīng)過驗證，所得到的多核分子化合物的毒性顯著降低，而對糖尿病基因鼠模型有顯著的降糖作用，可以用于糖尿病的降糖治療，具有較好的效果O
[0061]作為本發(fā)明所述多核分子化合物的優(yōu)選實施方式，所述多核分子化合物的結(jié)構(gòu)式為:
[0062]
【權(quán)利要求】
1.一種多核分子化合物，其特征在于，所述多核分子化合物由小檗紅堿與厚樸酚合成。
2.如權(quán)利要求1所述的多核分子化合物，其特征在于，所述多核分子化合物結(jié)構(gòu)式為:
3.如權(quán)利要求2所述的多核分子化合物，其特征在于，所述多核分子化合物的結(jié)構(gòu)式中，η為2。
4.如權(quán)利要求1所述的多核分子化合物，其特征在于，所述多核分子化合物由以下方法制備而成: (Ia)小檗紅堿衍生物的合成:稱取小檗紅堿，加入有機溶劑，加熱至沸騰后加入X (CH2)η Y，回流反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得小檗紅堿衍生物； (2a)取步驟(Ia)得到的小檗紅堿衍生物與厚樸酚混合，加入無水碳酸鈉和有機溶劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMSO溶解，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌樣，硅膠柱分離，洗脫，即得多核分子化合物； 所述步驟(Ia)中所述的X(CH2)n Y中，X=Y或X N Y, X，Y為O、S、F、Cl、fc或I，η為I≤η≤30的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求4所述的多核分子化合物，其特征在于，所述步驟(Ia)中小檗紅堿衍生物的合成過程為:稱取小檗紅堿I重量份，加入有機溶劑150~200重量份，85°C加熱至沸騰，加入1，2- 二溴乙烷20~40重量份，回流反應(yīng)3h，將反應(yīng)液濃縮至50~100份，冷卻結(jié)晶，過濾，用適量有機溶劑洗滌結(jié)晶，洗滌液與濾液合并，回收有機溶劑，殘渣用30重量份的甲醇溶解，冷卻結(jié)晶，過濾，用甲醇洗滌結(jié)晶，與上述結(jié)晶合并，即得小檗紅堿衍生物。
6.如權(quán)利要求4所述的多核分子化合物，其特征在于，所述步驟(2a)為:取步驟(Ia)得到的小檗紅堿衍生物1.2重量份與厚樸酚I重量份混合，加入無水碳酸鈉2重量份、有機溶劑150重量份，攪拌，加熱至85°C，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用5重量份的DMSO溶劑，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用3重量份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得多核分子化合物。
7.如權(quán)利要求1所述的多核分子化合物，其特征在于，所述多核分子化合物由以下方法制備而成: (Ib)厚樸酚衍生物的合成:取厚樸酚，與無水碳酸鈉混合,加入有機溶劑，再加入X(CH2)n Y，加熱反應(yīng)，得厚樸酚衍生物； (2b)取步驟(Ib)得到的厚樸酚衍生物、無水碳酸鈉、小檗紅堿混合，加入有機溶劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMSO溶解，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌樣，硅膠柱分離，洗脫，即得多核分子化合物； 所述步驟（1b)中所述的X(CH2)n Y中，X=Y或X N Y, X，Y為O、S、F、Cl、fc或I，η為1≤η≤30的整數(shù)。
8.如權(quán)利要求7所述的多核分子化合物，其特征在于，所述步驟(Ib)中厚樸酚、無水碳酸鈉、X(CH2)n Y的摩爾比為1:2:16，所述厚樸酚與有機溶劑的摩爾體積比為l/150mol/L，反應(yīng)溫度為85°C，反應(yīng)時間為5h;所述X(CH2)n Y為1，2-二溴乙烷。
9.如權(quán)利要求7所述的多核分子化合物，其特征在于，所述步驟(2b)為:取步驟(Ib)得到的厚樸酚衍生物I重量份、無水碳酸鈉2重量份、小檗紅堿I重量份加入反應(yīng)器中，加入有機溶劑150份，攪拌，加熱至85°C，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用5重量份的DMSO溶劑，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用3重量份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得多核分子化合物。
10.如權(quán)利要求1所述的多核分子化合物，其特征在于，所述小檗紅堿采用以下方法制備而成:在反應(yīng)器中加入料液比為1:15~30g/L的小檗堿和DMF，加入沸石，回流冷凝，在400W~800W微波輻射下，反應(yīng)10~20min，取出反應(yīng)器，趁熱加入水稀釋冷卻，冷藏過夜，使析晶完全，抽濾，干燥，得結(jié)晶a ;濾液另用大孔樹脂柱分離，依次用40%、45%、50%、55%、60%,65%及70%的甲醇洗脫，收集70%甲醇洗脫部位，濃縮，得結(jié)晶b，將結(jié)晶a和結(jié)晶b合并，即得小檗紅堿。
11.一種多核分子化合 物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (Ia)小檗紅堿衍生物的合成:稱取小檗紅堿，加入有機溶劑，加熱至沸騰后加入X(CH2)η Y，回流反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮，冷卻結(jié)晶，過濾，得小檗紅堿衍生物； (2a)取步驟(Ia)得到的小檗紅堿衍生物與厚樸酚混合，加入無水碳酸鈉和有機溶劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMSO溶解，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌樣，硅膠柱分離，洗脫，即得多核分子化合物； 所述步驟(Ia)中所述的X(CH2)n Y中，X=Y或X N Y, X，Y為O、S、F、Cl、fc或I，η為1≤η≤30的整數(shù)。
12.如權(quán)利要求11所述的多核分子化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(Ia)中小檗紅堿衍生物的合成過程為:稱取小檗紅堿I重量份，加入有機溶劑150~200重量份，85°C加熱至沸騰，加入I, 2- 二溴乙烷20~40重量份，回流反應(yīng)3h，將反應(yīng)液濃縮至50~100份，冷卻結(jié)晶，過濾，用適量有機溶劑洗滌結(jié)晶，洗滌液與濾液合并，回收有機溶劑，殘渣用30重量份的甲醇溶解，冷卻結(jié)晶，過濾，用甲醇洗滌結(jié)晶，與上述結(jié)晶合并，即得小檗紅堿衍生物。
13.如權(quán)利要求11所述的多核分子化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2a)為:取步驟(Ia)得到的小檗紅堿衍生物1.2重量份與厚樸酚I重量份混合，加入無水碳酸鈉2重量份、有機溶劑150重量份，攪拌，加熱至85°C，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用5重量份的DMSO溶劑，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用3重量份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得多核分子化合物。
14.一種多核分子化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (Ib)厚樸酚衍生物的合成:取厚樸酚，與無水碳酸鈉混合,加入有機溶劑，再加入X(CH2)n Y，加熱反應(yīng)，得厚樸酚衍生物； (2b)取步驟(Ib)得到的厚樸酚衍生物、無水碳酸鈉、小檗紅堿混合，加入有機溶劑，攪拌，加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用DMSO溶解，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用硅膠拌樣，硅膠柱分離，洗脫，即得多核分子化合物； 所述步驟(Ib)中所述的X(CH2)n Y中，X=Y或X N Y，X，Y為O、S、F、Cl、fc或I，η為I≤η≤30的整數(shù)。
15.如權(quán)利要求14所述的多核分子化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(Ib)中厚樸酹、無水碳酸鈉、X(CH2)n Y的摩爾比為1:2:8,所述厚樸酹與有機溶劑的摩爾體積比為l/150mol/L，反應(yīng)溫度為85°C，反應(yīng)時間為5h ;所述X(CH2)n Y為1，2-二溴乙烷。
16.如權(quán)利要求14所述的多核分子化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2b)為:取步驟(Ib)得到的厚樸酚衍生物I重量份、 無水碳酸鈉2重量份、小檗紅堿I重量份加入反應(yīng)器中，加入有機溶劑150份，攪拌，加熱至85°C，回流8h，將反應(yīng)液趁熱過濾，濾液回收溶劑，用5重量份的DMSO溶劑，柱分離，依次用30%、40%、50%、60%的甲醇溶液洗脫，HPLC檢測，收集60%甲醇洗脫部分，濃縮，濃縮液再用3重量份的硅膠拌樣，硅膠柱分離，用20倍柱體積的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脫，再用甲醇洗脫，回收甲醇，即得多核分子化合物。
17.—種如權(quán)利要求1~10任一所述多核分子化合物在制備治療糖尿病的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D455/03GK103709157SQ201410015130
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2014年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月13日
【發(fā)明者】李衛(wèi)民, 袁曉, 榮向路, 周東斌 申請人:廣州牌牌生物科技有限公司