4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法，包括如下步驟：以式（VI）所示化合物為起始原料合成式（V）化合物，再合成式（IV）化合物，然后合成式（III）化合物，式（III）化合物與式（II）化合物最后合成式（I）化合物，該方法避免使用劇毒物質(zhì)、安全環(huán)保、操作簡單、反應(yīng)時(shí)間短、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品成本低、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如下：<img file="2013107139720100004dest_path_image001.TIF" wi="434" he="234" />。
【專利說明】4- [5-(吡啶-4-基)-1 H- [1, 2, 4]三唑-3-基]吡啶-2-甲
腈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及4-[5-(吡啶-4-基)-1Η-[1，2，4]三唑_3_基]吡啶_2_甲腈的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-[5-(吡啶-4-基)-LY-[1，2，4]三唑_3_基]吡啶_2_甲腈是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑，用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥。2012年6月，富士藥品株式會(huì)社及三和化學(xué)研究所共同向日本厚生勞動(dòng)省提交上市申請(qǐng)，2013年6月28日，Topiroxostat片獲得批準(zhǔn)。
[0003]4_[5_(吡唳 _4_ 基)-1//-[1，2，4]三唑 _3_ 基]吡唳-2-甲臆(Topiroxostat)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物4-[5-(吡啶-4-基)-LY-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:以式(VI)所示化合物為起始原料合成式(V)化合物，再合成式(IV)化合物，然后合成式(III)化合物，式(III)化合物與式(II)化合物最后合成式(I)化合物，反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟包括: 步驟一:式(VI)化合物與甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亞鐵和雙氧水的環(huán)境中反應(yīng)得到式(V)化合物； 步驟二:式(V)化合物經(jīng)高效脫水劑脫水反應(yīng)得到式(IV)化合物； 步驟三:式(IV)化合物與水合肼反應(yīng)得到式(III)化合物； 步驟四:式(III)化合物與式(II)化合物反應(yīng)得式(I )化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟包括: 步驟一:將式(VI)化合物異煙酸甲酯加到甲酰胺或甲酰胺混合物中，冷卻到-20~20°C，加入濃硫酸、硫酸亞鐵和雙氧水，加完后，10~100°C反應(yīng)2-10小時(shí)，向體系中加入檸檬酸鈉水溶液，用碳酸氫鈉調(diào)PH=7~8，用二氯甲烷萃取，從產(chǎn)物中收集式(V)化合物； 步驟二:將式(V)化合物加入到反應(yīng)溶劑中，加入脫水劑，-20~200°C反應(yīng)0.5~6小時(shí)，反應(yīng)完后，向體系中加入飽和碳酸鈉水溶液，調(diào)pH=7~8，析出固體，得式(IV)化合物； 步驟三:將式(IV)化合物加到甲醇中，加入水合肼，O~20°C反應(yīng)50分鐘~2小時(shí)，過濾，得到式(III)化合物； 步驟四:將式(II)化合物溶解在醇類溶劑中，加入甲醇鈉，式(III)化合物，60~110°C反應(yīng)2~30小時(shí)，反應(yīng)完后冷卻到室溫，過濾，得到式(I)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所用原料的摩爾比為:甲酰胺:式(VI)化合物=1~40:1,硫酸亞鐵:雙氧水:式(￥1)化合物=I~2:1~2:1,反應(yīng)溶劑甲酰胺混合物是指甲酰胺與二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲亞砜、1，2-二氯乙烷、乙腈或丙酮的混合物； 步驟二中所用脫水劑包括三聚氯氰、三氟乙酸酐、醋酐、三氯氧磷、氯化亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、多聚磷酸、五氧化二磷、濃硫酸、N, N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、雙(三甲基硅基)三氟乙酰胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，所用反應(yīng)溶劑包括甲酰胺、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、甲苯、苯、石油醚或烷烴；步驟四中所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇中的一種或是任意兩種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟一中所用原料的摩爾比為:甲酰胺:式(VI)化合物=30~40:1，加硫酸亞鐵和雙氧水的溫度為O~10°C，反應(yīng)溫度為10~30°C，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)； 步驟二的反應(yīng)溫n度為10~30°C，反應(yīng)時(shí)間為I~2小時(shí)； 步驟三的反應(yīng)溫度為15~20°C，反應(yīng)時(shí)間為50分鐘。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK103724329SQ201310713972
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】孫元軍, 鄭志旭, 張志強(qiáng) 申請(qǐng)人:濟(jì)南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司