一種帕瑞昔布鈉化合物的制備方法及其中間體雜質(zhì)、制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種對中間體雜質(zhì)進(jìn)行控制后的制得的帕瑞昔布鈉。具體的來說提供了一種帕瑞昔布鈉化合物的制備方法及其中間體雜質(zhì)、制備方法與應(yīng)用。3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氫異噁唑-5-醇作為制備帕瑞昔布鈉的中間體5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氫異噁唑-5-醇的異構(gòu)體雜質(zhì)，在帕瑞昔布鈉制備中對其進(jìn)行質(zhì)量控制，具體來說要求雜質(zhì)含量不高于0.5%對于帕瑞昔布鈉的產(chǎn)品質(zhì)量具有重要的意義。本發(fā)明通過獲得3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氫異噁唑-5-醇，這一重要的5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氫異惡唑-5-醇異構(gòu)體雜質(zhì)，并進(jìn)一步對其進(jìn)行了制備工藝和檢測工藝、提純工藝的研究，對以5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氫異惡唑-5-醇為工業(yè)化生產(chǎn)原料的工藝具有重要的質(zhì)量監(jiān)控意義。
【專利說明】-種帕瑞昔布鋼化合物的制備方法及其中間體雜質(zhì)、制備 方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種帕瑞昔布軸化合物的制備方法及其 中間體雜質(zhì)、制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布軸（Parecoxib sodium)由Pharmacia (現(xiàn)為輝瑞）公司開發(fā)，是全球第一 個靜脈給藥的選擇性環(huán)氧化酶-2(C0X-2)抑制劑，是伐地昔布（valdecoxib)的前體藥物， 主要用于手術(shù)后疼痛的短期治療。帕瑞昔布軸結(jié)構(gòu)如式IV所示。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式IV所示的帕瑞昔布鈉化合物，以式V化合物為原料制得；
其特征在于：所述式V化合物投料前，預(yù)先對式V化合物純度進(jìn)行檢測，其中含有的式III化合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不高于0. 5% ;
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕瑞昔布鈉化合物，其特征在于：所述檢測方法為HPLC法： 流動相為甲醇-〇. 〇lmol/L-磷酸氫二鈉溶液體系，其中甲醇與0.Olmol/L的磷酸氫二鈉溶 液的體積比為40 :60 ;所述檢測波長為225nm，所述5-甲基-3, 4-二苯基-4, 5-二氫異噁 唑-5-醇的保留時間為3. 599min左右，式III化合物的保留時間為2. 9IOmin左右。
3. 式III化合物或其鹽
4. 權(quán)利要求3中所述式III化合物作為式V化合物雜質(zhì)檢測對照品的用途。
5. 權(quán)利要求3中所述式III化合物作為以式V化合物為原料或者中間體的藥物合成工 藝中雜質(zhì)檢測對照品的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征是所述式III化合物作為帕瑞昔布或其藥學(xué)上 可接受的鹽，或者伐地昔布或其藥學(xué)上可接受的鹽生產(chǎn)過程中雜質(zhì)檢測對照品的用途。
7. 權(quán)利要求3中所沭式III化合物的制
各方法,其合成路線如下， 具體包括以下步驟： (1) 將式I化合物溶于乙腈，加入2, 6-二甲基吡啶，滴加乙酰氯，反應(yīng)得式II化合物的 溶液； (2) 步驟（1)中所得式II化合物的溶液滴加至鹽酸羥胺和醋酸鈉的混合水溶液中，反 應(yīng)，式III化合物以固體形式析出，過濾，即得式III化合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7中所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中式II化合物的溶液滴加 時間為〇. 5-6小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7中所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中式II化合物的溶液滴加 完成后反應(yīng)時間不低于2小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7中所述的制備方法，其特征在于式III化合物經(jīng)過濾后，進(jìn)一步通 過洗滌、干燥、柱層析得純化后的式III化合物。
【文檔編號】C07D261/08GK104447600SQ201310433884
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】趙俊, 吉同琴, 宗在偉, 張艷陽 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司