鄰硝基芳?；?氯乙基亞硝基脲類化合物及制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開如式1示鄰硝基芳?；?氯乙基亞硝基脲類化合物，以及這類化合物的制備方法和用途，式中R為-COCH2C6H4NO2-o，或-COCH2CH2C6H4NO2-o，或-COCH2OC6H4NO2-o。本發(fā)明的化合物制備方法是以鄰硝基芳香羧酸為合成原料，經(jīng)?；⑷〈?、氯化和亞硝化得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的化合物可在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，特別是可在制備治療乳腺癌藥物或制備治療惡性膠質(zhì)瘤藥物，或在制備治療人宮頸癌藥物或在制備治療紅白血病藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】鄰硝基芳酰基β-氯乙基亞硝基脲類化合物及制備和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類有機(jī)化合物及這類化合物制備方法與用途。確切地講本發(fā)明是鄰硝基芳?；?-氯乙基亞硝基脲類化合物，以及這類化合物的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]自美國(guó)癌癥中心(NationalCancer Institute) 1960 年發(fā)現(xiàn) N-甲基-N7-硝基-N-亞硝基胍(MNNG)對(duì)L121tl白血病有效，在該藥結(jié)構(gòu)改造研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)N-甲基-N-亞硝基脲(MNU)抗顱內(nèi)植入的L121tl細(xì)胞活性更好。當(dāng)MNUN-甲基被氯乙基基團(tuán)取代后，活性明顯提高，于是合成了多種氯乙基亞硝基脲(CENU)類衍生物，N-氯乙基是活性基團(tuán)，阻止DNA互補(bǔ)雙鏈分開，以便進(jìn)行復(fù)制，導(dǎo)致有絲分裂異常或DNA斷裂，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。
[0003]亞硝基脲類抗腫瘤藥是臨床廣泛應(yīng)用的化療藥物，但幾乎所有亞硝基脲類抗腫瘤藥在治療過(guò)程中可能導(dǎo)致嚴(yán)重的遲發(fā)性和累積性骨髓抑制，其抗癌與致毒機(jī)理基本一致，使DNA堿基烷基化，導(dǎo)致DNA雙股鏈間交聯(lián)。目前，人們通過(guò)不斷改造亞硝基脲結(jié)構(gòu)特性，以提高其療效。V位甲基化獲得國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)正式挑選的2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-1-亞硝脲(SarCNU)，治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤前景廣闊。根據(jù)“聯(lián)合靶點(diǎn)”，將亞硝基脲與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGRF)酪氨酸激酶(TK)抑制劑整合為“聯(lián)合分子”，使EGRFTK抑制劑的結(jié)構(gòu)參數(shù)和活力改變。研究報(bào)道Hoeschst 33258的2-氯乙基亞硝基脲衍生物對(duì)乳腺癌細(xì)胞毒性，比母體Hoeschst 33258更強(qiáng)，與DNA雙鏈結(jié)合力、拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用都強(qiáng)，同時(shí)具備序列識(shí)別性，尤其對(duì)富含AT序列識(shí)別力更強(qiáng)。CENU臨床代表藥主要有卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(Me-CCNU)、福莫司汀(FM)、尼莫司汀(ACNU)、雷莫司汀(MCNU)JjS啶亞硝基脲(PCNU)和氯脲霉素(CL Z)等。1989年Ferrara，N等從牛垂體濾泡星狀細(xì)胞培養(yǎng)液分離純化得到一種糖蛋白能有效形成血管和提高血管通透性，就是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),是腫瘤治療重要祀點(diǎn)之一，鄰硝基苯乙酸及其類似物對(duì)其具有抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足的鄰硝基芳酰基β -氯乙基亞硝基脲類化合物，以及這種化合物的制備方法和用途。
[0005]本發(fā)明的示化合物如式I,式中R為-COCH2C6H4NO2-O,或
RNO
I I
NN
H, Y V'Cl
U 、I
式II-COCH2CH2C6H4NO2-O,或-COCH2OC6H4NO2-O。
[0006]本發(fā)明的化合物制備方法如式2示，即:以X為CH2或CH2CH2或OCH2
【權(quán)利要求】
1.如式I示化合物:
2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征如式II示，即:以X為012或012012或0012的鄰硝基芳香羧酸為合成原料，經(jīng)?；?、取代、
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于脲素和氫氧化鈉溶入水中，在冰浴攪拌條件下加入原料a，然后在室溫下反應(yīng)得中間體b，再其中加入無(wú)水乙醇，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，室溫緩緩滴加2-溴乙醇，緩慢升溫至40°C，反應(yīng)得到中間體C，將中間體c冰浴冷至0°C，攪拌、控溫于20°C以下緩緩滴加氯化亞砜，然后升溫至40°C回流攪拌，待固體全溶，再升溫至100°C回流攪拌充分反應(yīng)后，冷卻并在反應(yīng)體系中加入乙醇和活性炭脫色，過(guò)濾，在濾液中加適量水，析出中間體d，用甲酸溶解d，攪拌冷卻至(T4°C，滴加亞硝酸鈉配制的50%水溶液，(T5°C反應(yīng)3h后，置于冰箱中冷卻至結(jié)晶析出完全，得到目標(biāo)產(chǎn)物e。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于將0.0583mol的脲素加入50mL的體積比為25%的氫氧化鈉水溶液中溶解，，冰浴攪拌下用20min的時(shí)間緩緩滴加0.0295mol的已經(jīng)制備好的原料a，室溫充分反應(yīng)后，過(guò)濾，得中間體b，然后在三口燒瓶中加入IOOmL無(wú)水乙醇和0.4g鈉,攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，加入0.0148mol中間體b置于三口燒瓶中，室溫緩緩滴加2-溴乙醇0.0177mol，緩慢升溫至40°C，反應(yīng)5h，減壓蒸除溶劑和過(guò)量的2-溴乙醇，殘留90%乙醇重結(jié)晶，烘干，得精品C，將0.0827mol中間體c置于一個(gè)新的三口燒瓶中，冰浴冷至0°C，攪拌、控溫于20°C以下緩緩滴加0.1OOOmol氯化亞砜。
5.然后升溫至40°C回流攪拌，待固體全溶，再升溫至100°C回流攪拌反應(yīng)2h。
6.冷卻加入乙醇和活性炭脫色，過(guò)濾。
7.濾液加適量水,析出中間體d，過(guò)濾。
8.用40mL甲酸溶解0.0642mol的d,攪拌冷卻至O~4°C,滴加0.0642mol亞硝酸鈉配制的50%水溶液，O飛。C反應(yīng)3h后，置于冰箱中冷卻至結(jié)晶析出完全。
9.過(guò)濾，冷水洗滌濾餅，干燥，得目標(biāo)化合物粗品，無(wú)水乙醇溶解該粗品，10°C以下滴加蒸餾水，并加入適量活性炭脫色，濾液滴加蒸餾水，置于冰箱中冷卻至結(jié)晶析出完全，過(guò)濾，洗滌，干燥，得微黃色固體即為終產(chǎn)物e。
10.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療惡性膠質(zhì)瘤藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療人宮頸癌藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1 所述的化合物在制備治療紅白血病細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C275/66GK103553973SQ201310181655
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月16日
【發(fā)明者】賀殿, 賈忠, 馬靜, 劉曉斌 申請(qǐng)人:蘭州緯易生物科技開發(fā)有限責(zé)任公司