二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學制藥【技術領域】，具體涉及2',4'-二氟-4-羥基-3-聯(lián)苯羧酸和吡啶甲酰胺類化合物的共晶藥物及其制備方法。本發(fā)明制備的共晶藥物在其溶解性等方面得到了明顯改善。
【專利說明】二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體及其制備方法
【技術領域】
[0001]本申請屬于化學制藥【技術領域】，特別涉及了二氟尼柳(2’，4’-二氟-4-羥基-3-聯(lián)苯羧酸)和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體及其制備方法。
【背景技術】
[0002]藥物的溶解性是影響藥物吸收和生物利用度的重要因素之一。有統(tǒng)計表明，在目前藥物開發(fā)中，35 % - 40 %的新藥存在溶解度低或滲透性差的現(xiàn)象，明顯降低了藥物的生物利用度，嚴重影響活性藥物在人體中的有效吸收。因此，提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度是藥劑學研究的重要方向之一。
[0003]目前，用于難溶性藥物增溶的方法有很多，固態(tài)分散技術、環(huán)糊精包含技術、脂質(zhì)體技術、微粉化技術等都是提高難溶性藥物溶解度的有效方法，但這些方法也都存在一定的局限性。固態(tài)分散技術由于通常采用親水性高分子聚合物作為固態(tài)載體，因此，在存儲過程中有可能存在由固態(tài)載體吸水導致活性藥物結晶度增大的現(xiàn)象。微粉化技術雖然很大程度上降低了藥物的粒徑，提高了藥物的溶出速率，但同時也伴隨著由粒徑減小帶來的后續(xù)制劑處理困難，粉末重新團聚等問題。
[0004]藥物共晶技術是近些年在晶體工程學基礎上發(fā)展起來的新制藥技術。藥物共晶是利用活性藥物和共晶試劑 之間通過氫鍵或其他非共價鍵作用形成的超分子化合物。共晶的形成可以有效地調(diào)節(jié)藥物的理化性質(zhì)，改善藥物的化學穩(wěn)定性和溶解性，成為藥物增溶和提高生物利用度的又一新選擇。較之上述的增溶方法具有以下優(yōu)點:1、與傳統(tǒng)的增溶方法中通過降低粒徑、提高難溶藥物在分散載體中的分散性相比，共晶藥物是利用活性藥物與共晶試劑之間的氫鍵或其他分子作用力而形成的，因此活性藥物是以分子水平均勻分散在共晶藥物中，增溶效果更明顯；2、與制備的無定形分散藥物相比，活性藥物是以晶體狀態(tài)存在于共晶藥物中，因此藥物的穩(wěn)定性較之對應的無定形態(tài)有很大提高；3、在共晶藥物的設計中，可以針對活性藥物治療的病癥，選擇具有治療相應并發(fā)癥的藥物作為共晶試劑，制備出能夠針對某一疾病及其并發(fā)癥的具有多重藥效的藥物制劑。此外，新型藥物共晶可獲得知識產(chǎn)權保護，對于仿制藥公司實現(xiàn)打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提高競爭力提供了有效途徑。
[0005]參考中國專利申請?zhí)?01110162654.0和201210006599.0，張婷等分別以3，5-吡
啶二羧酸和對氨基苯甲酸為共晶試劑，與伊潘立酮形成兩種基于不同氫鍵作用類型的藥物共晶。參考中國專利申請?zhí)?01110048303.7，朱廣山等利用阿德福韋結構中磷酸上的雙鍵氧與2，6-吡啶二 羧酸結構中羧酸的氫鍵作用制備了一種阿德福韋藥物共晶。中國專利申請?zhí)?00980121859.5公開了利伐沙班和丙二酸的共晶。美國專利申請?zhí)?47，516公開了以紫檀芪為活性藥物，分別以卡馬西平、咖啡因、戊二酸等為共晶試劑制備的藥物共晶。國際專利W02011/158110，Holland，Joanne等制備了西洛他唑分別與2-羥基苯甲酸、2，4-二羥基苯甲酸的共晶。
[0006]綜合上述及其他公開發(fā)表的專利文獻，活性藥物與共晶試劑之間通常以幾種常見的氫鍵超分子作用力存在(如羧酸-酰胺、羧酸-吡啶、羥基-酰胺等)。目前，藥物晶型研究在歐美制藥界較為成熟且受重視，但在國內(nèi)制藥界還處于起步階段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]有鑒于此，本發(fā)明的目的提供了二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體及其制備方法，該共晶體具有良好的溶解性。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案:
本申請實施例公開了二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體。
[0009]作為本發(fā)明的進一步改進，所述吡啶甲酰胺類化合物為煙酰胺。
[0010]優(yōu)選的，所述二氟尼柳和煙酰胺以2:1摩爾比存在。
[0011]優(yōu)選的，所述共晶體的熔點為195 °C ;所述共晶體的特征衍射角度包括:3.2°、
13.2°、14.1° ,14.8° ,16.4° ,17.2° ,20.9° ,22.5° ,26.0° (允許有 ±0.2。偏差)等;所述的共晶體，其13C固體核磁共振譜在176.9,174.1、162.7、160.4、157.8、145.2、142.5、134.0、130.9、129.8、125.2、123.2、115.8、112.3、104.3 ppm (允許有 ±0.2 ppm 偏差)處的有特征化學位移。
[0012]作為本發(fā)明的進一步改進，所述吡啶甲酰胺類化合物為異煙堿。
[0013]優(yōu)選的，所述二氟尼柳和異煙堿以2:1摩爾比存在。
[0014]優(yōu)選的，所述共·晶體的熔點為182 °C ;所述共晶體的X射線衍射譜圖在3.3°、
13.3° ,13.8° ,14.2° ,15.2° ,17.8° ,20.4° ,24.8° ,25.8° (允許有 ±0.2° 偏差)等處的特征衍射角度有特征峰；所述的共晶體，其13C固體核磁共振譜在177.6,172.3、163.5,160.0,146.8,141.8,134.7,129.5,128.7,124.7,121.4,116.8,114.5,111.3,103.3ppm (允許有±0.2 ppm偏差)處的有特征化學位移。
[0015]相應地，本發(fā)明還公開了一種制備上述共晶體的方法，所述方法包括:
S1、使二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物溶解于溶劑；
s2、經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，引起結晶； s3、冷卻至室溫,然后沉淀共晶體。
[0016]作為本發(fā)明的進一步改進，所述溶劑為乙醇。
[0017]作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟Si中，通過超聲方法使得二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物完全溶解于溶劑。
[0018]本發(fā)明獲得的二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體，具有良好的溶解性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]為了更清楚地說明本申請實施例或現(xiàn)有技術中的技術方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請中記載的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0020]圖1所示為本發(fā)明實施例1中二氟尼柳/煙酰胺共晶、二氟尼柳、煙酰胺的X射線衍射譜；
圖2所示為本發(fā)明實施例1中二氟尼柳/煙酰胺共晶、二氟尼柳、煙酰胺的固體核磁共振 CP-MAS 13C 譜；
圖3所示為本發(fā)明實施例1中二氟尼柳/煙酰胺共晶、二氟尼柳、煙酰胺的紅外光譜； 圖4所示為本發(fā)明實施例1和3中二氟尼柳的熱分析圖；
圖5所示為本發(fā)明實施例1中二氟尼柳/煙酰胺共晶的熱分析圖；
圖6所示為本發(fā)明實施例3中二氟尼柳/異煙堿共晶、二氟尼柳、異煙堿的X射線衍射
譜；
圖7所示為本發(fā)明實施例3中二氟尼柳/異煙堿共晶、二氟尼柳、異煙堿的固體核磁共振 CP-MAS 13C 譜；
圖8所示為本發(fā)明實施例3中二氟尼柳/異煙堿共晶、二氟尼柳、異煙堿的紅外光譜； 圖9所示為本發(fā)明實施例3中二氟尼柳/異煙堿共晶的熱分析圖；
圖10所示為本發(fā)明實施例3中二氟尼柳、二氟尼柳/異煙堿共晶中藥物在水中的溶出曲線。
【具體實施方式】
[0021]本發(fā)明實施例公開了二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體及其制備方法。本領域技術人員可以 借鑒本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的應用已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的應用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術。
[0022]本實施例還公開了一種制備上述共晶體的方法，所述方法包括:
S1、使二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物溶解于溶劑；
s2、經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，引起結晶； s3、冷卻至室溫,然后沉淀共晶體。
[0023]本實施例所用到的藥物活性成分(API)為二氟尼柳，化學名稱為V ,4! -二氟-4-羥基-3-聯(lián)苯羧酸(結構如a所示)，分子式為C13H8F2O3,是一種水楊酸衍生物類的非甾體抗炎藥物，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱之功效，主要用于治療類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、以及各種疼痛病癥。與最常用的阿司匹林相比具有更強的鎮(zhèn)痛消炎作用且維持時間長，對胃腸道刺激性小。
[0024]本實施例中選用的共晶試劑優(yōu)選為煙酰胺、異煙堿，分子式均為C6H6N2O,結構式分別如b、c所示。
[0025]
【權利要求】
1.二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物的共晶體。
2.根據(jù)權利要求1所述的共晶體，其特征在于:所述吡啶甲酰胺類化合物為煙酰胺。
3.根據(jù)權利要求2所述的共晶體，其特征在于:所述二氟尼柳和煙酰胺以2:1摩爾比存在。
4.根據(jù)權利要求2所述的共晶體，其特征在于:所述共晶體的熔點為195°C;所述共晶體的特征衍射角度包括:3.2° ,13.2°、14.1°、14.8。、16.4。,17.2°、20.9。,22.5°、26.0。;所述的共晶體，其 13C 固體核磁共振譜在 176.9,174.1,162.7,160.4,157.8,145.2、142.5,134.0,130.9,129.8,125.2,123.2,115.8,112.3,104.3 ppm 處的有特征化學位移。
5.根據(jù)權利要求1所述的共晶體，其特征在于:所述吡啶甲酰胺類化合物為異煙堿。
6.根據(jù)權利要求5所述的共晶體，其特征在于:所述二氟尼柳和異煙堿以2:1摩爾比存在。
7.根據(jù)權利要求5所述的共晶體，其特征在于:所述共晶體的熔點為182°C;所述共晶體的 X 射線衍射譜圖在 3.3° ,13.3°、13.8° ,14.2° ,15.2°、17.8°、20.4°、24.8°、25.8°處的特征衍射角度有特征峰；所述的共晶體，其13C固體核磁共振譜在177.6、172.3,163.5,160.0,146.8,141.8,134.7,129.5,128.7,124.7,121.4,116.8、114.5、111.3,103.3 ppm處的有特征化學位移。
8.一種制備權利要求1至7任一所述的共晶體的方法，所述方法包括: S1、使二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物溶解于溶劑；` s2、經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，引起結晶； s3、冷卻至室溫,然后沉淀共晶體。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備共晶體的方法，其特征在于:所述溶劑為乙醇。
10.根據(jù)權利要求8所述的制備共晶體的方法，其特征在于:所述步驟Si中，通過超聲方法使得二氟尼柳和吡啶甲酰胺類化合物完全溶解于溶劑。
【文檔編號】C07C65/105GK103864606SQ201310176611
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權日:2012年12月17日
【發(fā)明者】張海祿, 汪蓮艷, 鄧宗武 申請人:中國科學院蘇州納米技術與納米仿生研究所