專利名稱：一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
8-羥基辛酸乙酯是一種在醫(yī)藥生產(chǎn)中常用的化合物。目前現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的8-羥基辛酸乙酯的合成方法有以下幾種:第一種、Kudo等研究者在 “Synlett” 期刊(Synlett, 23 (12)，1843-1846; 2012)上報(bào)道了用辛內(nèi)酯和乙醇在硫酸催化下反應(yīng)得到8-羥基辛酸乙酯，其合成路線如圖1所示，其收率為44%。第二種、Deng 等研究者在 “Tetrahedron Letters” 期刊(TetrahedronLetters, 38 (45)，7829-7832; 1997)上報(bào)道了用5-己烯_1_醇和2-甲硫基乙酸乙酯以乙腈做溶劑得到8-羥基辛酸乙酯，其合成路線如圖2所示。第三種、Dhide等研究者在 “ Indian Journal of Chemistry，，期干丨K IndianJournal of Chemistry,Section B: Organic Chemistry Including MedicinalChemistry, 24B (10)，1081-3; 1985)上報(bào)道了一種多步驟合成8-羥基辛酸乙酯的方法，首先是對(duì)6-溴己醇的羥基采用二氫吡喃進(jìn)行保護(hù)，生成6-(溴己氧基)四氫-2H-吡喃，然后丙二酸二乙酯和6-(溴己氧基)四氫-2H-吡喃在乙醇鈉催化下發(fā)生縮合反應(yīng)，再利用二甲基亞砜(DMSO)作溶劑，與醋酸鉀進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到8-羥基辛酸鉀，最后在對(duì)甲苯磺酸的催化作用下，8-羥 基辛酸鉀與乙醇進(jìn)行酯化得到8-羥基辛酸乙酯，其主要合成路線如圖3所示。以上三種方法存在的問(wèn)題如下:第一種方法反應(yīng)收率低；第二種方法中5-己烯-1-醇和2-甲硫基乙酸乙酯原料價(jià)格高；第三種方法中6-溴己醇先用二氫吡喃保護(hù)，再依次進(jìn)行縮合、脫羧和酯化反應(yīng)，反應(yīng)路線長(zhǎng)，工藝復(fù)雜。因此，現(xiàn)有技術(shù)中8-羥基辛酸乙酯的制備過(guò)程較復(fù)雜，原料成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法，用以縮短反應(yīng)路線，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成方法，包括:將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成中間體，所述中間體為2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，其中，所述6-溴己醇、丙二酸二乙酯和堿的摩爾比為1:0.95 1.05:1.37 2.73 ；將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯，其中，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1 3。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，按照6-溴己醇和丙二酸二乙酯的反應(yīng)方程式來(lái)看，6-溴己醇和丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1，因此，采用的6-溴己醇和丙二酸二乙酯的摩爾比不偏離1，優(yōu)選為1:0.95 1.05,而堿作為該反應(yīng)中的縛酸劑,堿可以與反應(yīng)中生成的溴化氫反應(yīng)促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行，因此，也對(duì)堿的含量做了限定，當(dāng)堿較多時(shí)，反應(yīng)較快，但是反應(yīng)完成后存留的堿也較多，需要對(duì)反應(yīng)后剩余的堿進(jìn)行去除，并且也是一種浪費(fèi)；當(dāng)堿含量較少時(shí)，不能完全去除反應(yīng)中生成的溴化氫。而中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯在鹵化鈉的催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，反應(yīng)原理為依次經(jīng)過(guò)酯交換形成氧雜環(huán)、再經(jīng)水解和脫羧反應(yīng)形成8-羥基辛酸乙酯。優(yōu)選的，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1.2 1.5。優(yōu)選的，所述鹵化鈉為氯化鈉或溴化鈉。優(yōu)選的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為100 150°C。較佳的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為140 145°C。優(yōu)選的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)為8 10小時(shí)。對(duì)于上述8-羥基辛酸乙酯的合成方法中，所述極性非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜。優(yōu)選的，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。優(yōu)選的，將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為50 150°C。優(yōu)選的，所述可共沸的有機(jī)溶劑包括兩種有機(jī)溶劑，其中一種有機(jī)溶劑為質(zhì)子性溶劑，可以選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的一種，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；另一種有機(jī)溶劑可以選自環(huán)己烷、正己烷、石油醚和乙酸乙酯中的一種，優(yōu)選為環(huán)己烷或苯。在本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成方法中，首先將6-溴己醇和丙二酸二乙酯作為原料進(jìn)行反應(yīng)，脫去溴化氫生成中間體，再將中間體在鹵化鈉催化下反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯，采用兩步即可制備8-羥基辛酸乙酯，并且，原料來(lái)源方便、成本低，因此，大大簡(jiǎn)化了工藝步驟，并大大降低了產(chǎn)品的成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為現(xiàn)有技術(shù)8-羥基辛酸乙酯的第一種合成路線圖；圖2為現(xiàn)有技術(shù)8-羥基辛酸乙酯的第二種合成路線圖；圖3為現(xiàn)有技術(shù)8-羥基辛酸乙酯的第三種合成路線圖；圖4為本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成方法流程示意圖；圖5為本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成路線圖。
具體實(shí)施例方式
為了縮短反應(yīng)路線，降低生產(chǎn)成本，本發(fā)明提供了一種8-羥基辛酸乙酯的制備方法。在該方案中，首先將6-溴己醇和丙二酸二乙酯作為原料進(jìn)行反應(yīng)，脫去溴化氫生成中間體，再將中間體在鹵化鈉催化下反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯，在本發(fā)明技術(shù)方案中，原料來(lái)源方便、成本低，工藝路線簡(jiǎn)單，利于工業(yè)化生產(chǎn)。為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，以下舉具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成方法，如圖4所示，圖4為本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成方法流程示意圖，包括:步驟101、將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成中間體，所述中間體為2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，其中，所述6-溴己醇、丙二酸二乙酯和堿的摩爾比為I:0.95 1.05:1.37 2.73 ;步驟102、將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成8-羥 基辛酸乙酯，其中，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1 3。在本發(fā)明實(shí)施例中，首先將6-溴己醇和丙二酸二乙酯在堿催化下進(jìn)行反應(yīng)，脫去溴化氫生成中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，再將2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯在鹵化鈉催化下反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯，采用兩步即可制備8-羥基辛酸乙酯，并且，原料來(lái)源方便、成本低，因此，簡(jiǎn)化了工藝步驟，并降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1 3。進(jìn)一步優(yōu)化的，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1.2 1.5。優(yōu)選的，所述鹵化鈉為氯化鈉或溴化鈉。優(yōu)選的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下反應(yīng)，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為100 150°C。較佳的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為140 145°C。優(yōu)選的，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)為8 10小時(shí)。對(duì)于上述8-羥基辛酸乙酯的合成方法中，所述極性非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。優(yōu)選的，將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為50 150°C。優(yōu)選的，所述可共沸的有機(jī)溶劑包括兩種有機(jī)溶劑，其中一種有機(jī)溶劑為質(zhì)子性溶劑，可以選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的一種，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；另一種有機(jī)溶劑可以選自環(huán)己烷、正己烷、石油醚和乙酸乙酯中的一種，優(yōu)選為環(huán)己烷或苯。本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的合成路線圖如圖5所示，6-溴己醇與丙二酸二乙酯在堿催化下進(jìn)行反應(yīng)，脫去溴化氫生成中間體，將中間體在鹵化鈉催化下經(jīng)酯交換、水解、脫羧反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯。以下列舉具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明8-羥基辛酸乙酯的制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)的解釋，但本發(fā)明并不限于下述實(shí)施例。以下實(shí)施例中，原料均是常規(guī)原料，通過(guò)市售購(gòu)得。以下實(shí)施例中，稱取6-溴己醇和丙二酸二乙酯的重量分別為132.5g和119g，當(dāng)然本發(fā)明不限制在該數(shù)值上，這兩者的重量成比例增加或減小都可以，對(duì)應(yīng)的下述其他物質(zhì)也成比例增加或減小，如稱取6-溴己醇265g、丙二酸二乙酯238g，對(duì)應(yīng)的堿、可共沸的有機(jī)溶劑、鹵化鈉、二甲基亞砜和水等也都變?yōu)樵瓉?lái)的2倍；如稱取6-溴己醇66.25g、丙二酸二乙酯59.5g，對(duì)應(yīng)的堿、可共沸的有機(jī)溶劑、鹵化鈉、二甲基亞砜和水等也都變?yōu)樵瓉?lái)的1/2 ;并且6-溴己醇132.5g (0.732mol)和丙二酸二乙酯119g (0.744mol)的摩爾比為1: 1.016，當(dāng)然本發(fā)明并不限于這個(gè)摩爾比,6-溴己醇和丙二酸二乙酯的摩爾比在1:0.95 1.05(例如1:0.95、1:1.02,1:1.05)即可。實(shí)施例1步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用碳酸鉀195g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和碳酸鉀的摩爾比為1: 1.016:1.93，可共沸的有機(jī)溶劑選用120ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和250ml環(huán)己燒，升溫至80°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到175g黃色油狀液體，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為90% ；步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于300ml的二甲基亞砜中，加入46g的氯化鈉和23g的水，升溫至145°C，保溫反應(yīng)9小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品118g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為98.5%，摩爾收率為95%。經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率為86%。實(shí)施例2步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用碳酸鈉212g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和碳酸鈉的摩爾比為1:1.016:2.73，可共沸的有機(jī)溶劑選用150mlN，N-二乙基甲酰胺和250ml正己烷，升溫至150°C回流，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到167g黃色油狀液體，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為86% ；步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于250ml的二甲基亞砜中，加入78g的溴化鈉和30g的水，升溫至100°c，保溫反應(yīng)8小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品lllg，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為98%，摩爾收率為94%。經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率81%。實(shí)施例3步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用氫氧化鈉45g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和氫氧化鈉的摩爾比為1: 1.016:1.54，可共沸的有機(jī)溶劑選用200ml N-甲基吡咯烷酮和350ml石油醚，升溫至100°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到145g黃色油狀液體，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率約77% ；步驟二、將上 步所得產(chǎn)物溶解于200ml的二甲基亞砜中，加入99g的氯化鈉和15g的水，升溫至143°C，保溫反應(yīng)10小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品96g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為97.5%，摩爾收率為90%。經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率為69%。實(shí)施例4步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用氫氧化鉀56g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和氫氧化鉀的摩爾比為1: 1.016:1.37，可共沸的有機(jī)溶劑選用200ml 二甲基亞砜和350ml乙酸乙酯，升溫至80°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到155g黃色油狀液體，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為82% ；步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于200ml的二甲基亞砜中，加入36g的氯化鈉和15g的水，升溫至150°C，保溫反應(yīng)9小時(shí)，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品104g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為98.5%，摩爾收率為92%。經(jīng)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率為75%。實(shí)施例5步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用乙醇鈉68g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和乙醇鈉的摩爾比為1:1.016:1.37，可共沸的有機(jī)溶劑選用200mlDMF和350ml環(huán)己烷，升溫至80°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到126g黃色油狀液體 ，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為67% ；步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于200ml的二甲基亞砜中，加入57g的氯化鈉和25g的水，升溫至145°C，保溫反應(yīng)9小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品89g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為97.5%摩爾收率為96%。經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率為64%。實(shí)施例6步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用甲醇鈉60g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和甲醇鈉的摩爾比為1:1.016:1.52，可共沸的有機(jī)溶劑選用200ml N-甲基吡咯烷酮和250ml正己烷，升溫至80°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到130g黃色油狀液體化合物，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為69% ；步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于200ml的二甲基亞砜中，加入48g的氯化鈉和25g的水，升溫至145°C，保溫反應(yīng)9小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品92g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為98%，摩爾收率為96%。
經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率66%。實(shí)施例7步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用叔丁醇鉀120g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和叔丁醇鉀的摩爾比為1: 1.016:1.46，可共沸的有機(jī)溶劑選用200ml N-甲基吡咯烷酮和250ml甲苯，升溫至80°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到150g黃色油狀液體，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為79%;步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于200ml的二甲基亞砜中，加入60g的氯化鈉和30g的水，升溫至145°C，保溫反應(yīng)9小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品101g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為98.5%，摩爾收率為92%。經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率73%。實(shí)施例8步驟一、向IOOOml的四口燒瓶中加入6_溴己醇132.5g，丙二酸二乙酯119g，堿選用叔丁醇鈉100g，其中，6-溴己醇、丙二酸二乙酯和叔丁醇鈉的摩爾比為1:1.016:1.42，可共沸的有機(jī)溶劑選用200ml N-甲基吡咯烷酮和250ml苯，升溫至80°C回流反應(yīng)，采用氣相色譜法判定反應(yīng)完成后，降至室溫，抽濾得到濾餅和濾液，將濾液濃縮干，用200ml乙酸乙酯稀釋，再用水洗，濃縮，得到140g黃色油狀液體，即中間體2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，摩爾收率為74%;步驟二、將上步所得產(chǎn)物溶解于200ml的二甲基亞砜中，加入60g的氯化鈉和30g的水，升溫至145°C，?！胤磻?yīng)9小時(shí)后，降溫至20°C，用200ml的乙酸乙酯萃取，再用IOOml的水洗乙酸乙酯層，濃縮得到產(chǎn)品94g，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位判定該產(chǎn)品為8-羥基辛酸乙酯，純度為97.5%，摩爾收率為92%。經(jīng)過(guò)步驟一和步驟二得到8-羥基辛酸乙酯，總摩爾收率為68%。在實(shí)施例1至實(shí)施例8中，采用氣相色譜法與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照定位中的8-羥基辛酸乙酯標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)自百靈威(J&K)，產(chǎn)品編號(hào)EN300-79047，純度95%。在實(shí)施例1至實(shí)施例8中，氣相色譜的條件如下:檢測(cè)器:FID；色譜柱:DB_624,30mX 0.53mmX 3.0 μ m ；載氣:氮?dú)?；流?3.0ml/min ；進(jìn)樣口溫度:280°C;檢測(cè)口溫度:300°C;柱溫:70°C保持I分鐘，以10°C /min升至250°C，保持11分鐘，總運(yùn)行時(shí)間30分鐘。分流比:30:1;進(jìn)樣量:0.2μ L。本發(fā)明制備的8-羥基辛酸乙酯在可以作為一種藥用輔料應(yīng)用于一種口服胰島素新型運(yùn)載劑Salcaprozat Sodium (簡(jiǎn)稱SNAC)的制備之中。在本發(fā)明上述實(shí)施例1至實(shí)施例8中，總摩爾收率都在60%以上，并且純度都在97%以上，其中實(shí)施例1中的總摩爾收率達(dá)到了 86%，純度達(dá)到了 98.5%，可見(jiàn)采用本發(fā)明的制備方法，收率較高，純度很高，并且本發(fā)明技術(shù)方案中所用原料來(lái)源廣泛、價(jià)格便宜，并且反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，兩步即可得到8-羥基辛酸乙酯，利于工業(yè)化生產(chǎn)。顯然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改動(dòng)和變型而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。這樣，倘若本發(fā)明的這些修改和變型屬于本發(fā)明權(quán)利要求及其等同技術(shù)的范圍之內(nèi)，則本發(fā)明也意圖包含這些改 動(dòng)和變型在內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括: 將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成中間體，所述中間體為2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，其中，所述6-溴己醇、丙二酸二乙酯和堿的摩爾比為1:0.95 1.05:1.37 2.73 ； 將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯，其中，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1 3。
2.如權(quán)利要求1所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1: 1.2 1.5。
3.如權(quán)利要求1所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述鹵化鈉為氯化鈉或溴化鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為100 150°C。
5.如權(quán)利要求4所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為140 145°C。
6.如權(quán)利要求1所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)為8 10小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述極性非質(zhì)子溶劑為二甲基亞砜。
8.如權(quán)利要求1所述的8 -羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
9.如權(quán)利要求1所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為50 150。。。
10.如權(quán)利要求1所述的8-羥基辛酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述可共沸的有機(jī)溶劑包括兩種有機(jī)溶劑，其中一種有機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亞砜中的一種；另一種有機(jī)溶劑為環(huán)己烷、正己烷、石油醚和乙酸乙酯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種8-羥基辛酸乙酯的合成方法，所述合成方法包括將6-溴己醇和丙二酸二乙酯溶于可共沸的有機(jī)溶劑中在堿催化作用下進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成中間體，所述中間體為2-(6-羥基己基)丙二酸二乙酯，其中，所述6-溴己醇、丙二酸二乙酯和堿的摩爾比為10.95～1.051.37～2.73；將所述中間體在鹵化鈉的催化作用下溶于極性非質(zhì)子溶劑和水中進(jìn)行加熱反應(yīng)，生成8-羥基辛酸乙酯，其中，所述中間體與鹵化鈉的摩爾比為1:1～3。采用本發(fā)明技術(shù)方案，工藝路線簡(jiǎn)單，原料成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C67/32GK103232345SQ20131015372
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2013年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月27日
發(fā)明者童華光 申請(qǐng)人:江蘇博泰藥業(yè)有限公司