專利名稱：抗癌用4’-去甲基-4’-氧-環(huán)丁甲酰基-去氧鬼臼毒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種對(duì)宮頸癌細(xì)胞Hela以及小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16有顯著抑制作用的4’ -去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，惡性腫瘤已成為受全世界所關(guān)注的焦點(diǎn)，有研究表明，惡性腫瘤、心腦血管疾病和意外事故是當(dāng)今世界三大主要死亡原因，且每年癌癥的總發(fā)病率呈升高的趨勢(shì)。女性生殖道惡性腫瘤發(fā)病率最高的是宮頸癌，據(jù)報(bào)道每年全世界宮頸癌的新發(fā)病例將近50萬(wàn)，每年全球死于宮頸癌的人數(shù)將近29萬(wàn)人，我國(guó)宮頸癌患者每年新發(fā)病例13萬(wàn)人，其中約有3萬(wàn)人死于宮頸癌。另外，各國(guó)學(xué)者的研究報(bào)告均表明，宮頸癌的發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)，35歲以下女性患宮頸癌的比率逐漸升高。皮膚黑色素瘤是起源于神經(jīng)外胚葉、產(chǎn)生于黑色素細(xì)胞或其母細(xì)胞的惡性腫瘤。原發(fā)于皮膚，其他各部位均有發(fā)生，如眼睛、胃腸道、副鼻竇等。對(duì)于黑色素瘤的治療措施主要有外科治療、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療和基因治療，國(guó)內(nèi)主要集中在前四種，國(guó)外常用后兩種方法。但因黑色素瘤細(xì)胞異形性明顯，分化活躍，增殖迅速，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是早期血行轉(zhuǎn)移。同時(shí)，黑色素瘤對(duì)放療、化療及免疫治療不敏感，導(dǎo)致黑色素瘤的預(yù)后差，生存率低。因此，人們關(guān)注從天然植物中尋找預(yù)防和治療黑色素瘤的新途徑。蛾參nthriscys sylvestris (L.)Hoffm.,傘形科蛾參屬植物，為川產(chǎn)道地藥材，中醫(yī)認(rèn)為蛾參有補(bǔ)中益氣，祛瘀消腫，補(bǔ)肺平喘的作用。藥理作用研究提示蛾參具有增強(qiáng)機(jī)體免疫、抗癌、抗病毒、抗炎、抗過(guò)敏以及健脾益氣、活血化瘀等作用。本課題組在前期文獻(xiàn)考察以及從蛾參提取部位活性篩選的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蛾參內(nèi)酯(去氧鬼白毒素)具有抑制多種癌細(xì)胞增殖的作用，但是毒性較大，開(kāi)發(fā)有一定的局限性。本發(fā)明主要通過(guò)化學(xué)合成途徑得到蛾參內(nèi)酯衍生物4’ -去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒，研究其抗癌活性，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抗癌用蛾參內(nèi)酯衍生物，即4’ -去甲蛾參內(nèi)酯及其制備方法，研究發(fā)現(xiàn)所述4’ -去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒對(duì)宮頸癌細(xì)胞Hela以及小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16具有明顯的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，其制備方法簡(jiǎn)單、易控、成本低廉、收率高。本發(fā)明技術(shù)方案如下:抗癌用4’ -去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒，其分子式為C26H26O8，化學(xué)名為“51 -5，8，8&，9-四氫-5- (4-環(huán)丁甲酰氧基-3，5-二甲氧苯基)呋喃(3’，4’:6，7)萘并-[2, 3-d]-1, 3-間二 氧雜環(huán)烯-6 (5aH)-酮”,結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒，其分子式為C26H26O8,化學(xué)名為“51 -5，8，8&，9-四氫-5- (4-環(huán)丁甲酰氧基-3，5-二甲氧苯基)呋喃(3’，4’:6，7)萘并-[2, 3-d]-1, 3-間二氧雜環(huán)烯-6 (5aH)-酮”,結(jié)構(gòu)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:以鬼白毒素為原料，首先在高壓釜中將鬼白毒素原料溶于乙酸，加入鈀碳催化劑，在1.1 2個(gè)大氣壓的氫氣壓力和90 100°C的溫度條件下使鬼曰毒素與氫氣反應(yīng)制得蛾參內(nèi)酯；然后利用蛾參內(nèi)酯與溴化氫在乙酸溶液中反應(yīng)脫去甲基得到4’-去甲蛾參內(nèi)酯；最后利用4’ -去甲蛾參內(nèi)酯與環(huán)丁甲酸縮合得到4’ -去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:在蛾參內(nèi)酯的制備過(guò)程中，所述鈀碳催化劑質(zhì)量用量為鬼白毒素原料質(zhì)量的5% 10%之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗癌用4’-去甲 基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:鬼臼毒素與氫氣反應(yīng)的時(shí)間大于5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:蛾參內(nèi)酯在去甲基處理前的蛾參內(nèi)酯粗品，可采用乙酸乙酯:石油醚=1:3的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶提純，重結(jié)晶提純后可得到液相純度大于98%的白色粉末蛾參內(nèi)酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:在蛾參內(nèi)酯去甲基制備4’-去甲蛾參內(nèi)酯過(guò)程中，蛾參內(nèi)酯與溴化氫的摩爾比為1:3 1:5 ;乙酸溶劑質(zhì)量為蛾參內(nèi)酯質(zhì)量的5 10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’ -氧-環(huán)丁甲酰基-去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:去甲基后的4’ -去甲蛾參內(nèi)酯粗品，可采用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶提純，重結(jié)晶提純后可得到液相純度大于98%的4’ -去甲蛾參內(nèi)酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗癌用4’-去甲基-4’-氧-環(huán)丁甲?；?去氧鬼臼毒的制備方法，其特征在于:在利用4’-去甲蛾參內(nèi)酯與環(huán)丁甲酸縮合得到4’-去甲基-4’-氧-環(huán)丁甲酰基-去氧鬼臼毒素過(guò)程中，溶劑采用二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；縮合劑采用二異丙基碳二亞胺、N, N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
全文摘要
抗癌用4’-去甲基-4’-氧-環(huán)丁甲酰基-去氧鬼臼毒素及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明以鬼臼毒素為原料，首先在高壓釜中將鬼臼毒素原料溶于乙酸，加入鈀碳催化劑，在1.1～2個(gè)大氣壓的氫氣壓力和90～100℃的溫度條件下使鬼臼毒素與氫氣反應(yīng)制得峨?yún)?nèi)酯；然后利用峨?yún)?nèi)酯與溴化氫在乙酸溶液中反應(yīng)脫去甲基得到4’-去甲峨?yún)?nèi)酯；最后利用4’-去甲峨?yún)?nèi)酯與環(huán)丁甲酸縮合得到4’-去甲基-4’-氧-環(huán)丁甲酰基-去氧鬼臼毒素。研究發(fā)現(xiàn)所述4’-去甲基-4’-氧-環(huán)丁甲酰基-去氧鬼臼毒素對(duì)宮頸癌細(xì)胞Hela以及小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16具有明顯的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，其制備方法簡(jiǎn)單、易控、成本低廉、收率高。
文檔編號(hào)C07D493/04GK103214495SQ20131010682
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者李澤宏, 馬向華, 耿耘, 王毅, 蔣合眾, 吳曉青 申請(qǐng)人:西南交通大學(xué)