鹽酸貝凡洛爾制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸貝凡洛爾制備方法，在10%氫氧化鈉水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在條件下，溫度20～40℃，由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)，并通過高真空蒸餾得到1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇；再在65～70℃條件下，3,4-二甲氧基苯乙胺與1,2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成貝凡洛爾，反應(yīng)體系不經(jīng)分離，用異丙醇稀釋后，直接與鹽酸異丙醇溶液作用析出鹽酸貝凡洛爾固體，后處理得鹽酸貝凡洛爾粗品；然后，將鹽酸貝凡洛爾粗品在純化水中重結(jié)晶兩次，得鹽酸貝凡洛爾精品。本發(fā)明方法原料易得，制備方法簡單，條件溫和易操作，且工藝過程的監(jiān)控點合理，有效地進(jìn)行了雜質(zhì)的消除和控制，所得產(chǎn)品達(dá)到原料藥的質(zhì)量要求，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】鹽酸貝凡洛爾制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及β -受體阻滯劑鹽酸貝凡洛爾制備方法。
【背景技術(shù)】:
[0002]鹽酸貝凡洛爾
[0003]【英文名稱】BevantololHydrochloride。
[0004]【中文化學(xué)名稱】1_(3，4-二甲氧苯乙基)氨基-3-(間-甲苯氧基)-2_丙醇鹽酸鹽
[0005]【英文化學(xué)名稱】1-(3，4-dimethoxyphenethyl)amino-3-(m-tolyloxy)-2-propanolhydrochloride
[0006]【結(jié)構(gòu)式】
[0007]
【權(quán)利要求】
1.鹽酸貝凡洛爾的制備方法，其特征在于， 反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鹽酸貝凡洛爾的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)氫氧化鈉與間甲酚的摩爾比為1~1.2:1，四丁基溴化銨為間甲酚摩爾數(shù)的3%~5% ;環(huán)氧氯丙烷與間甲酚的摩爾比為2:1 ;反應(yīng)20h，TLC監(jiān)測至間甲酚基本消失，即為終點；將體系用二氯甲烷萃取兩次，二氯甲烷每次用量為1.75~2.25L/kg間甲酚，有機相合并后，用10%Na0H溶液洗滌3次，10%Na0H溶液每次用量為4~4.5L/kg間甲酚，再用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，飽和氯化鈉溶液每次用量4~4.5L/kg間甲酚，再將有機層用無水硫酸鈉干燥2~3小時，無水硫酸鈉用量為0.5~0.6kg/kg間甲酚；抽濾后得有機相，有機相經(jīng)高真空蒸餾得到1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述一種鹽酸貝凡洛爾的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)有機相經(jīng)高真空蒸餾方法:將有機相投入精餾雙層玻璃反應(yīng)釜中，控制溫度37~43°C、真空度-0.06~-0.1MPa條件下減壓蒸餾除去二氯甲烷得淺黃色油狀物，將淺黃色油狀物高真空蒸餾，然后升溫至下表所列溫度收集餾分，在相應(yīng)的溫度及真空度下，蒸餾到餾分溫度下降時停止收集餾分，得到1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鹽酸貝凡洛爾的制備方法，其特征在于控制溫度為所述步驟(2)20~30°C條件下，向3，4- 二甲氧基苯乙胺中緩慢滴加1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇，3~5小時滴完，3，4-二甲氧基苯乙胺與1，2_環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇的摩爾比為0.95~1.05:1 ;滴畢，控制溫度20~30°C繼續(xù)攪拌8h，再加熱至65~70°C，反應(yīng)14h后，TLC監(jiān)測至1，2_環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇無明顯變化時為終點；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至20~30°C，向體系中加入異丙醇，異丙醇用量為6.05L/kg化合物3，加完后冷卻至-5~5°C，快速加入含量約26%鹽酸異丙醇溶液，26%鹽酸異丙醇溶液的用量為1.35kg/kg化合物3，加畢再升溫至20~30°C，攪拌2h后，升溫至65~75°C，攪拌至體系內(nèi)固體完全溶解，自然冷卻至20~30°C，再降溫至O~10°C保溫析晶8h甩濾至干。濾餅用乙酸乙酯攪拌混勻，打漿洗滌約3次，直至甩濾出的母液無色，每次打漿洗滌時加入的乙酸乙酯用量為IOL/kg化合物3，再將濾餅真空干燥，溫度55~65°C，真空度-0.08~-0.1MPa,干燥至干燥失重< 2.0%，得鹽酸貝凡洛爾粗品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鹽酸貝凡洛爾的制備方法，其特征在于，步驟(3)在鹽酸貝凡洛爾的精制過程中，將鹽酸貝凡洛爾粗品加入至純化水中并升溫至70~80°C攪拌溶解，純化水用量3L/kg鹽酸貝凡洛爾粗品，固體全溶后加入藥用炭并在70~80°C攪拌脫色30min,藥用炭用量為0.02kg/kg鹽酸貝凡洛爾粗品，熱濾，濾液自然冷卻至20~30°C，再冷卻至O~10°C析晶IOh以上，每Ih緩慢攪拌一次，抽濾，收集濾餅。再將濾餅加入純化水中并加熱至70~80°C攪拌溶解，純化水用量為2.5L/kg鹽酸貝凡洛爾粗品，固體全溶后攪拌30min,趁熱過濾。母液自然冷卻，于18~26°C析晶4小時,每30min緩慢攪拌一次,抽濾，濾餅用0.3L/kg鹽酸貝凡洛爾粗品的純化水洗滌。將濾餅真空干燥，溫度55~65°C，真空度-0.080~-0.1MPa，干燥至干燥失重≤0.8%，得鹽酸貝凡洛爾精品。
【文檔編號】C07C213/08GK103936607SQ201310024349
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月23日
【發(fā)明者】王文豐, 朱志巍, 高葦, 姚書揚, 李京華 申請人:揚子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司