一種5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明以5-氯噻吩-2-羧酸為起始原料，與氯代試劑雙光氣或三光氣在有機(jī)胺催化劑的作用下反應(yīng)，制得5-氯噻吩-2-甲酰氯。該制備方法工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、生產(chǎn)成本低、基本沒(méi)有三廢產(chǎn)生，且產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)少，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制備的5-氯噻吩-2-甲酰氯作為中間體用于制備利伐沙班。
【專利說(shuō)明】一種5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及利伐沙班的一種關(guān)鍵中間體5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班是噁唑烷酮類化合物，化學(xué)名為5-氯-N_( {(5S)-2-氧代-3_[4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其結(jié)構(gòu)為下式(I)。利伐沙班用作凝血因子X(jué)a的直接抑制劑，并且可用作預(yù)防和/或治療血栓栓塞病癥的藥物，特別是用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE);用于非瓣膜性房顫患者，以降低其卒中和全身性栓塞；治療急性冠狀動(dòng)脈事件，特別是不定性狹心癥。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，該方法是以5-氯噻吩-2-羧酸為原料，與氯代試劑在有機(jī)胺的催化作用下反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物III:
2.如權(quán)利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:氯代試劑為三光氣。
3.如權(quán)利要求1或2所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:具體操作步驟是:先將有機(jī)胺催化劑加入到原料5-氯噻吩-2-羧酸(II)的有機(jī)溶劑內(nèi)中，然后加入氯代試劑的有機(jī)溶劑，反應(yīng)完全，得到油狀的5-氯噻吩-2-甲酰氯。
4.如權(quán)利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于--反應(yīng)溫為O~50。。。
5.如權(quán)利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溫為室溫。
6.如權(quán)利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:有機(jī)胺為二乙胺、三乙胺、吡唆、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶。
7.如權(quán)利要求6所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:有機(jī)胺為三乙胺或吡啶。
8.如權(quán)利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:反應(yīng)物料投料摩爾比為原料(II):三光氣:有機(jī)胺為1: (0.4~3): (0.5~I)。
9.如權(quán)利要求8所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:反應(yīng)物料投料摩爾比為原料(II):三光氣:有機(jī)胺為1: (0.6~L 2): (0.8~I)。
10.如權(quán)利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制備方法，其特征在于:反應(yīng)使用的溶劑為二氯甲烷。
【文檔編號(hào)】C07D333/38GK103833724SQ201310004387
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2013年1月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月20日
【發(fā)明者】王磊, 鐘靜芬, 韓強(qiáng), 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院